本發(fā)明涉及一種治療非感染性炎癥的眼科藥物制劑，尤其涉及一種前體型非甾體抗炎滴眼液及其制備方法。
背景技術(shù)：
：炎癥是宿主組織對損傷的血管和細(xì)胞反應(yīng)的表現(xiàn)形式。物理或化學(xué)的原因可能會造成組織損傷，譬如病原體入侵、缺血、過敏或不恰當(dāng)(自身免疫)運作的免疫機制。此時花生四烯酸從細(xì)胞膜磷脂中釋放出來，在環(huán)氧化酶的催化下形成環(huán)內(nèi)過氧化物(PGG2和PGH2)，再通過異構(gòu)酶的作用轉(zhuǎn)化成前列腺素(PGE2、PGF2、PGD2)，而前列腺素是目前所知天然物質(zhì)中最強有力的眼部致炎物質(zhì)，在眼部可導(dǎo)致血-房水屏障受損，從而使蛋白質(zhì)及多種細(xì)胞、毒素、免疫復(fù)合體等成分滲透到房水中，導(dǎo)致眼組織發(fā)生炎性反應(yīng)，充血、水腫、瘙癢和疼痛。非甾體抗炎藥(NSAIDS)具有抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛作用，并且無糖皮質(zhì)激素類藥物易導(dǎo)致較多嚴(yán)重不良反應(yīng)的缺點，目前已成為眼科臨床中一類重要抗炎藥。其滴眼液用于眼外傷，激光手術(shù)和白內(nèi)障手術(shù)后的消炎及術(shù)中抑制縮瞳作用，取得良好效果。技術(shù)實現(xiàn)要素：綜上所述，本發(fā)明有必要提供一種前體型非甾體抗炎滴眼液，適用于眼部用藥。有必要提供一種上述前體型非甾體抗炎滴眼液的制備方法。一種前體型非甾體抗炎滴眼液，按其重量份包括以下組分：洛索洛芬鈉1份；玻璃酸鈉0.17～1份；依地酸二鈉0.02～0.2份；氯化鈉2.125～18份；所述洛索洛芬鈉占滴眼液濃度為0.5～5mg/ml。優(yōu)選地，一種前體型非甾體抗炎滴眼液，按其重量份包括以下組分：洛索洛芬鈉1份；玻璃酸鈉0.2～0.5份；依地酸二鈉0.05～0.1份；氯化鈉4.5～8.5份。進一步地，所述滴眼液還包括滲透壓調(diào)節(jié)劑和pH調(diào)節(jié)劑。進一步地，所述滴眼液還包括抑菌劑，且所述抑菌劑與洛索洛芬鈉的質(zhì)量分?jǐn)?shù)比為洛索洛芬鈉：抑菌劑＝1∶(0.02～1)。進一步地，所述滴眼液還包括增稠劑，增稠劑與洛索洛芬鈉的質(zhì)量分?jǐn)?shù)比為洛索洛芬鈉：增稠劑＝1∶(0.25～2)。進一步地，所述抑菌劑為硫柳汞、季銨鹽類、杜米芬、冼必泰、三氯叔丁醇、尼泊金類、山梨酸中的一種或多種。進一步地，所述增稠劑為甲基纖維素、玻璃酸鈉、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮中的一種或多種。進一步地，所述滲透壓調(diào)節(jié)劑為氯化鈉和/或甘露醇。進一步地，所述pH調(diào)節(jié)劑為氫氧化鈉、鹽酸、枸櫞酸鈉、枸掾酸、硼酸、硼砂中的一種或多種。一種上述前體型非甾體抗炎滴眼液的制備方法：步驟1)、用玻璃酸鈉、依地酸二鈉和氯化鈉溶解洛索洛芬鈉，備用；步驟2)、將增稠劑用注射用水分散放冷，再加入抑菌劑，攪勻過濾，加入至步驟1)所得的洛索洛芬鈉溶液；步驟3)、用注射用水溶解pH調(diào)節(jié)劑，緩慢添加步驟2)所得的洛索洛芬鈉溶液中，調(diào)節(jié)pH值為5.5～7.5即停止；步驟4)、用注射用水溶解滲透壓調(diào)節(jié)劑，緩慢添加步驟3)所得溶液中，調(diào)節(jié)滲透壓摩爾濃度至250～350mOsmol/kg即停止添加；步驟5)、加注射用水定容，使得滴眼液中洛索洛芬鈉的濃度為0.5～5mg/ml，過濾，分裝，即得。目前，眼科常用的NSAIDS包括0.1％的普拉洛芬滴眼液、0.1％的雙氯芬酸鈉滴眼液、0.5％及0.4％的酮咯酸氨丁三醇滴眼液、0.03％的氟比洛芬鈉滴眼液、1.0％的蘇洛芬鈉滴眼液、奈帕芬胺、溴芬酸鈉、吲哚美辛等滴眼液等。NSAIDS滴眼液常見的不良反應(yīng)有灼痛、刺痛、流淚、結(jié)膜水腫和充血等，其他不良反應(yīng)還有角膜感覺異常、角膜上皮損傷、點狀角膜炎和角膜基質(zhì)浸潤等。同時，角膜毒性以及眼部副作用可能與局部使用的防腐劑密切相關(guān)。另外，NSAIDS滴眼液慎用于如糖尿病、自身免疫性疾病、眼表疾病或眼部手術(shù)后早期角膜病變等。因此，臨床上非常需要安全、療效好、眼內(nèi)穿透力強、性質(zhì)穩(wěn)定的新品種眼科外用非甾體抗炎藥。洛索洛芬鈉是丙酸類前體型非甾體抗炎藥(NSAIDs)，口服后在體內(nèi)代謝成trans-OH型藥物，與環(huán)氧化酶結(jié)合掩蓋了環(huán)氧化酶的活性中心，從而阻斷了該酶催化的花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素的代謝過程，而發(fā)揮鎮(zhèn)痛、消炎作用。其鎮(zhèn)痛效果比酮洛芬、吲哚美辛、萘普生強10～20倍，起效迅速且具強效、均衡的鎮(zhèn)痛、抗炎、解熱作用；使用更安全，前體藥物消化道不良反應(yīng)發(fā)生率低，可長期服用，副作用小。目前國內(nèi)外洛索洛芬鈉上市劑型有普通片劑、緩釋膠囊、透皮貼劑、凝膠劑、巴布劑，在臨床上主要用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨性關(guān)節(jié)炎、腰痛、肩周炎、頸肩腕綜合征以及手術(shù)、拔牙后的疼痛，急性上呼吸道炎癥等病癥。由于血-眼屏障的原因，洛索洛芬鈉的全身性用藥對于眼的局部炎癥沒有什么效果，而且，洛索洛芬鈉的全身應(yīng)用還會產(chǎn)生一系列副作用。迄今為止，還沒有將洛索洛芬鈉制備成眼用制劑的報道。目前在用的洛索洛芬鈉的口服片劑、膠囊劑和經(jīng)皮給藥制劑都不能直接或經(jīng)簡單加工后作眼部外用。相較現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明制得的前體型非甾體抗炎滴眼液需要達到一系列特定要求，如：①抑菌，大多數(shù)眼用制劑因為是多劑量包裝，需重復(fù)使用，使用過程中容易受污染，所以要添加抑菌劑，抑菌劑能將病原菌殺死或抑制它的生長、繁殖；②合適的酸堿度，pH7.4的滴眼液對眼睛的刺激性最小，pH6～8時無不舒適感覺，正常眼可耐受pH5～9，而如pH＜5或pH＞11.4則有明顯的刺激性。需要在維持洛索洛芬鈉的前提下，調(diào)整藥液適宜的pH值；③合適的滲透壓，滴眼液的滲透壓應(yīng)與淚液相接近，相當(dāng)于0.9％氯化鈉溶液。眼睛在沒有創(chuàng)傷的情況下，能適應(yīng)的滲透壓范圍相當(dāng)于0.6～2.0％氯化鈉溶液。高滲使眼部脫水，低滲使眼部水腫。高滲或低滲還會刺激淚液分泌，將滴眼液稀釋并沖冼掉；④合適的粘度，眼用制劑的粘度關(guān)系到藥物在結(jié)膜囊內(nèi)的滯留時間、藥物生物利用度和對眼部的刺激性，為調(diào)整制劑粘度所選用的粘稠劑要有合適的透光度、折光率；⑤配方和工藝還要達到：所用抑菌劑及其他輔料不與洛索洛芬鈉發(fā)生理化反應(yīng)，影響療效；所用輔料有利于洛索洛芬鈉的穩(wěn)定，使制劑能長期保存；處方和制備工藝要保證制劑中無可見異物；對眼部低刺激性，避免淚液大量分泌。本發(fā)明的有益效果在于：具有良好的眼內(nèi)穿透性，眼內(nèi)生物利用度較高，滲透力強、靶向作用強、毒副作用小優(yōu)點；適用于治療及預(yù)防非感染性炎癥引起的外眼及眼前節(jié)疾病以及術(shù)后炎癥；原料易得，成本低，可以實現(xiàn)工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)，具有顯著的經(jīng)濟效益。具體實施方式下面結(jié)合一些具體實施方式對本發(fā)明所述的一種前體型非甾體抗炎滴眼液及其制備方法。具體實施例為進一步詳細(xì)說明本發(fā)明，非限定本發(fā)明的保護范圍。本發(fā)明所用的特征均來自市售。對比例所用普拉洛芬滴眼液：藥品準(zhǔn)字號：H20030026實施例1首先將按表格1所示配方備料；步驟1)、用玻璃酸鈉、依地酸二鈉和氯化鈉溶解洛索洛芬鈉，備用；步驟2)、將增稠劑用注射用水分散放冷，再加入抑菌劑，攪勻過濾，加入至步驟1)所得的洛索洛芬鈉溶液；步驟3)、用注射用水溶解pH調(diào)節(jié)劑，緩慢添加步驟2)所得的洛索洛芬鈉溶液中，調(diào)節(jié)pH值為5.5即停止；步驟4)、用注射用水溶解滲透壓調(diào)節(jié)劑，緩慢添加步驟3)所得溶液中，調(diào)節(jié)滲透壓摩爾濃度至250mOsmol/kg即停止添加；步驟5)、加注射用水至100ml，過濾，分裝，即得；抑菌劑用硫柳汞，增稠劑用聚乙烯醇，pH調(diào)節(jié)劑為氫氧化鈉溶液和/或鹽酸溶液；滲透壓調(diào)節(jié)劑為氯化鈉和/或甘露醇，用以調(diào)節(jié)溶液滲透壓摩爾濃度；實施例2首先將按表格1所示配方備料；步驟1)、用玻璃酸鈉、依地酸二鈉和氯化鈉溶解洛索洛芬鈉，備用；步驟2)、將增稠劑用注射用水分散放冷，再加入抑菌劑，攪勻過濾，加入至步驟1)所得的洛索洛芬鈉溶液；步驟3)、用注射用水溶解pH調(diào)節(jié)劑，緩慢添加步驟2)所得的洛索洛芬鈉溶液中，調(diào)節(jié)pH值為7.5即停止；步驟4)、用注射用水溶解滲透壓調(diào)節(jié)劑，緩慢添加步驟3)所得溶液中，調(diào)節(jié)滲透壓摩爾濃度至350mOsmol/kg即停止添加；步驟5)、加注射用水至100ml，過濾，分裝，即得；抑菌劑用苯扎氯銨，增稠劑用甲基纖維素，pH調(diào)節(jié)劑為枸櫞酸鈉和枸掾酸；滲透壓調(diào)節(jié)劑為甘露醇，用以調(diào)節(jié)溶液滲透壓摩爾濃度；實施例3首先將按表格1所示配方備料；步驟1)、用玻璃酸鈉、依地酸二鈉和氯化鈉溶解洛索洛芬鈉，備用；步驟2)、將增稠劑用注射用水分散放冷，再加入抑菌劑，攪勻過濾，加入至步驟1)所得的洛索洛芬鈉溶液；步驟3)、用注射用水溶解pH調(diào)節(jié)劑，緩慢添加步驟2)所得的洛索洛芬鈉溶液中，調(diào)節(jié)pH值為6即停止；步驟4)、用注射用水溶解滲透壓調(diào)節(jié)劑，緩慢添加步驟3)所得溶液中，調(diào)節(jié)滲透壓摩爾濃度至300mOsmol/kg即停止添加；步驟5)、加注射用水至100ml，過濾，分裝，即得；抑菌劑用杜米芬，增稠劑用甲基纖維素，pH調(diào)節(jié)劑為硼酸和硼砂；滲透壓調(diào)節(jié)劑為氯化鈉和/或甘露醇，用以調(diào)節(jié)溶液滲透壓摩爾濃度；實施例4-10首先將按表格1所示配方備料；步驟1)、用玻璃酸鈉、依地酸二鈉和氯化鈉溶解洛索洛芬鈉，備用；步驟2)、將增稠劑用注射用水分散放冷，再加入抑菌劑，攪勻過濾，加入至步驟1)所得的洛索洛芬鈉溶液；步驟3)、用注射用水溶解pH調(diào)節(jié)劑，緩慢添加步驟2)所得的洛索洛芬鈉溶液中，調(diào)節(jié)pH值為6即停止；步驟4)、用注射用水溶解滲透壓調(diào)節(jié)劑，緩慢添加步驟3)所得溶液中，調(diào)節(jié)滲透壓摩爾濃度至300mOsmol/kg即停止添加；步驟5)、加注射用水至100ml，過濾，分裝，即得；抑菌劑用苯扎氯銨，增稠劑用甲基纖維素，pH調(diào)節(jié)劑為枸櫞酸鈉和枸掾酸；滲透壓調(diào)節(jié)劑為甘露醇，用以調(diào)節(jié)溶液滲透壓摩爾濃度。表1滴眼液的原料及配比情況將實施例1-10所制得的滴眼液進行藥學(xué)實驗。實驗例1實施例4滴眼液的藥代動力學(xué)新西蘭兔左右眼同時給藥，給藥劑量為50μL。分別于給藥后20、40、60、80、100、120、150、210、270、360、480min抽取房水30μl檢測；房水樣品經(jīng)LC-MS測定，結(jié)果見表4：表4：新西蘭兔眼部單劑量給予實施4滴眼液和普拉洛芬滴眼液的主要藥代動力學(xué)參數(shù)組織樣本的制備：單劑量給藥后用氣體栓塞方法處死動物，然后用刀片刮除角膜上皮，生理鹽水沖洗結(jié)膜囊，抽取房水，用棉簽吸干結(jié)膜囊的水分，用顯微剪取部分球結(jié)膜、角膜、虹膜、視網(wǎng)膜、玻璃體和鞏膜，然后用生理鹽水沖洗，濾紙吸干水分后放在1.5ml試管中，蓋上蓋子，盡快放在電子天平稱重，然后轉(zhuǎn)移到8ml玻璃試管中，加二氯甲烷5ml，用顯微剪充分粉碎組織。用離心機離心10分鐘后，取底層二氯甲烷4.5ml于另一試管中，用氮氣吹干。封閉試管口，于4℃保存。實驗表明，洛索洛芬鈉廣泛分布于眼內(nèi)各主要組織，以結(jié)膜、角膜及虹膜中濃度最高。給藥后眼部主要組織的洛索洛芬鈉分布濃度見表5-6。表5：新西蘭兔給予實施例4后眼組織中洛索洛芬鈉的濃度表6：新西蘭兔給予普拉洛芬滴眼液后眼組織中洛索洛芬鈉的濃度結(jié)果表明，本發(fā)明的洛索洛芬鈉滴眼液，眼內(nèi)各主要組織內(nèi)的洛索洛芬鈉濃度都比較高，尤其以結(jié)膜、角膜及虹膜中濃度最高，說明本發(fā)明的洛索洛芬鈉滴眼液眼內(nèi)穿透性更好，濃度高，用于治療眼內(nèi)非感染性疾病完全可以達到有效的治療濃度。發(fā)明人還將實施例1-3、5-10的滴眼液重復(fù)了實驗例1的動物實驗，發(fā)明實施例1-3、5-10的滴眼液的功效與實施例4近似，也可用于治療眼內(nèi)非感染性疾病完全可以達到有效的治療濃度。實驗例2實施例4對葡萄膜炎的抗炎作用實驗取健康成年雌性大白兔30只，隨機分為4組：實施例4滴眼液組，正常對照組，模型對照組，雙氯芬酸鈉滴眼液組。每組兔全部自右耳緣靜脈抽取血清于-20℃保存。隨即行右眼前房穿刺：10g/L丁卡因表面麻醉兔眼后，于3點方位角膜緣以1ml注射器穿刺入前房，抽取房水0.2ml于-20℃保存。用牛血清白蛋白(bovineserumalbumin,BSA)(Sigma)作異體抗原，玻璃體、耳緣靜脈2次注射法誘導(dǎo)實驗性葡萄膜炎動物模型。方法：精確稱量4～8℃保存的BSA粉劑4g，用無菌注射用水100ml充分溶解為40g/LBSA溶液。10g/L丁卡因表面麻醉兔左眼后，于左眼角膜緣外5mm、3點方位處進針，垂直眼球壁刺入眼球中央5mm，注入40g/LBSA10g/L溶液0.25ml。1周后再精確稱量4～8℃保存的BSA粉劑2g，用注射用水100ml充分溶解為20g/LBSA10g/L溶液，各兔自左耳緣靜脈注入20g/LBSA2.5ml。1周后造模完成。此時用聚光電筒和裂隙燈觀察：所有兔雙眼均逐漸出現(xiàn)不同程度的眼前段炎癥表現(xiàn)：前房閃輝，前房積膿，前房纖維素性滲出，瞳孔縮小，虹膜充血，為造模成功。造模成功后，分別滴/涂實施例4滴眼液、雙氯芬酸鈉滴眼液，正常對照組和模型對照組予以等量生理鹽水。分別于制模前、制模后5d、給藥后5d、10d，停藥后5d用聚光電筒和裂隙燈觀察兔眼前段的變化。每組兔對眼前段炎癥記分，虹膜充血為0～2分，瞳孔縮小為0～2分，纖維素滲出為0～2分，前房積膿為0～2分，共計8分。制膜前各組兔眼均無眼前段炎癥，制模后5d均出現(xiàn)明顯的眼前段炎癥，給實施例4滴眼液后5d，眼前段炎癥開始緩解，部分痊愈，給藥后10d眼前段炎癥完全消失；模型對照組的眼前段炎癥無明顯改變，雙氯芬酸鈉滴眼液組眼前段炎癥評分高于實施例4滴眼液組，實施例4滴眼液的療效明顯優(yōu)于雙氯芬酸鈉滴眼液，而且沒有刺激性、滴眼較舒適、順應(yīng)性較好，雙氯芬酸鈉滴眼液有強烈刺激性，可以引起結(jié)膜充血、流淚等不良反應(yīng)。實驗表明，本發(fā)明所述的滴眼液對注射牛血清蛋白而引起的家兔實驗性葡萄膜炎具有抗炎作用。實驗例3實施例4滴眼液對急性結(jié)膜水腫的抗炎作用實驗取健康SD大鼠40只，隨機分為4組：實施例4滴眼液組，雙氯芬酸鈉滴眼液組。各組均用花生四烯酸制成大鼠實驗性急性結(jié)膜水腫模型。制膜前各組兔眼均無眼前段炎癥，制膜前60，45，30，15min及制膜后15，30min各組1只眼給藥，對側(cè)眼為生理鹽水。用聚光電筒和裂隙燈觀察兔眼前段炎癥的變化。結(jié)果表明，實施例4組可以抑制花生四烯酸而引起的大鼠實驗性急性結(jié)膜水腫，但實施例4滴液眼的療效明顯優(yōu)于雙氯芬酸鈉滴眼液，而且副作用較少。實驗表明，本發(fā)明所述的滴眼液對花生四烯酸而引起的大鼠實驗性急性結(jié)膜水腫具有明顯的抗炎作用。實驗例4實施例4滴眼液對過敏性結(jié)膜炎的抗炎作用實驗取雄性Wistar大鼠40只，隨機分為4組：實施例4滴眼液組，雙氯芬酸鈉滴眼液組。各組預(yù)先腹腔注射卵清蛋白致敏液(100μg卵清蛋白及20mg硫酸鋁鉀溶于1ml磷酸鹽緩沖液，pH7.4)，兩周后以10％卵清蛋白液(溶于磷酸鹽緩沖液)10μl滴眼攻擊，引起結(jié)膜速發(fā)型過敏反應(yīng)。攻擊前15min以1mol·l-1DL-二巰蘇糖醇20μl作眼部預(yù)處理，臨攻擊時靜脈注射Evans藍(EB)溶液(約2mg/100g)；攻擊前60，45，30，15min及攻擊后15，30min各組1只眼給藥，對側(cè)眼為生理鹽水。攻擊后1h處死所有動物，測定各眼EB滲出量，進行比較，計算藥物抑制率。結(jié)果表明，各組藥物治療眼EB外滲量均低于生理鹽水治療眼，實施例4滴眼液組和雙氯芬酸鈉組顯示統(tǒng)計學(xué)有顯著意義，實施例4滴眼液抑制率為57.65％±12.47％，顯著高于雙氯芬酸鈉滴眼液(30.21％±23.16％，P＝0.028)。顯示本發(fā)明所述的滴眼液具有良好的抗過敏作用。實驗表明，本發(fā)明所述的滴眼液對于抗體抗血清引起的實驗性過敏性結(jié)膜炎也具有明顯的抗炎作用。發(fā)明人還對實施例4和雙氯芬酸鈉滴眼液進行了藥效學(xué)驗證，其對葡萄膜炎、急性結(jié)膜水腫、過敏性結(jié)膜炎等非感染性炎癥的治療效果與對比例相比，沒有明顯差異，甚至效果更優(yōu)。本發(fā)明所述的滴眼液不含防腐劑，用于治療及預(yù)防非感染性炎癥效果更好，安全性更高。發(fā)明人還將實施例1-3、5-10的滴眼液重復(fù)了實驗例2、3和4的動物實驗，發(fā)明實施例1-3、5-10的滴眼液的功效與實施例4近似，它們用于治療眼內(nèi)非感染性疾病完全可以達到有效的治療，且安全性更高。實驗例5穩(wěn)定性測試將實施例1-10制得的滴眼液按2000年藥典Ⅱ附錄XIJ微生物限量檢查法檢查細(xì)菌、霉菌、酵母菌，結(jié)果未檢出。實驗例6眼部刺激性測試眼刺激性試驗取健康家兔12只，隨機分為兩組空白組，受試組，實驗前24h檢查動物雙眼，選取眼部正常，無炎癥、無缺陷、無陳舊性的角膜損傷家兔。兩組家兔右眼分別給予生理鹽水、實施例滴眼液0.1ml，左眼不作處理，作為對照。每天3次，給藥3d，于末次給藥后1，24，48，72h分別于裂隙燈下觀察，按皮膚反應(yīng)分值標(biāo)準(zhǔn)表評分并記錄評分結(jié)果，見表7。按下列公式計算每天每只動物平均積分(刺激指數(shù))。每天每只動物平均積分＝∑(每只動物14d的紅斑和水腫總積分)/(受試動物數(shù)×14)。表7家兔皮膚刺激性評分組別刺激指數(shù)組別刺激指數(shù)實施例10實施例60實施例20實施例70實施例30實施例80實施例40實施例90實施例50實施例100以上所述僅為本發(fā)明的實施例，并非因此限制本發(fā)明的專利范圍，凡是利用本發(fā)明說明書內(nèi)容所作的等效結(jié)構(gòu)或等效流程變換，或直接或間接運用在其他相關(guān)的
技術(shù)領(lǐng)域：
，均同理包括在本發(fā)明的專利保護范圍內(nèi)。當(dāng)前第1頁1 2 3