本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，涉及地佐辛注射劑的制備，更具體地說是一種穩(wěn)定的地佐辛注射劑的制備方法。

背景技術(shù)：

地佐辛屬于阿片類強(qiáng)力鎮(zhèn)痛藥，是κ受體激動劑，也是μ受體拮抗劑。有鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)、成癮性小、皮下和肌內(nèi)注射吸收迅速等特點(diǎn)?，F(xiàn)廣泛用于術(shù)后痛、內(nèi)臟及癌性疼痛的治療。

該藥最初由WyethLaboratoriesINc.研制開發(fā)，并于1985年申請了該品種的制劑專利（英國專利GB2165149）；2008年在國內(nèi)上市，研發(fā)單位為天津藥物研究院，生產(chǎn)單位為揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司。

國內(nèi)上市的地佐辛注射劑規(guī)格為：1ml:5mg，可用于肌肉和靜脈注射，單次使用劑量為5-20mg，最大日劑量為120mg。國外最初設(shè)計還有：1ml：10mg；1ml：15mg另外兩種規(guī)格。PHYSICIAN DESK REFERENCE 1997 P529-531公布的5mg/1ml規(guī)格中：5mg地佐辛，0.15g焦亞硫酸鈉，7.236mg乳酸，0.3ml丙二醇和注射用水;國內(nèi)處方中增加氯化鈉作為等滲調(diào)節(jié)劑。

地佐辛不溶于水，易溶于酸性溶液，其分子結(jié)構(gòu)中含有酚羥基，在溶液狀態(tài)下，有可能被氧化。因此，從說明書中可以看到：處方中加入了乳酸作為增溶劑，焦亞硫酸鈉作為抗氧化劑，同時丙二醇為穩(wěn)定劑，水為溶媒。

焦亞硫酸鈉作為抗氧化劑加入后，在高溫滅菌過程中發(fā)現(xiàn)有關(guān)物質(zhì)A增加明顯，可能發(fā)生了次生反應(yīng)。因此，一方面，加入后反而是增加了不穩(wěn)定因素；另一方面，焦亞硫酸鈉的加入，導(dǎo)致注射劑中存在硫酸鹽，可能帶來的過敏反應(yīng)及哮喘的副作用。因此，揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司2014年申請專利CN104523584A中有描述，其中詳細(xì)介紹了關(guān)于不加入焦亞硫酸鈉的注射劑制備方法，且強(qiáng)調(diào)氯化鈉在制劑中的穩(wěn)定性作用。但是，丙二醇作為穩(wěn)定劑，在高溫滅菌過程中，我們發(fā)現(xiàn)在主峰的后面也有一個新的雜質(zhì)B生成，不同的廠家丙二醇產(chǎn)生的雜質(zhì)B生成量存在差別。氯化鈉作為等滲調(diào)節(jié)劑，對于僅有的地佐辛1ml/支的小規(guī)格注射劑，其加入與否的意義并不大。如何采取現(xiàn)有的技術(shù)條件，尋找一個可行的處方及工藝是難點(diǎn)，因為它既可以承受121℃的高溫終端滅菌，又能保證注射劑的質(zhì)量穩(wěn)定，有關(guān)物質(zhì)不變化。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)與不足，提供了一種新的地佐辛注射劑的制備方法。采用本發(fā)明的方法制備的地佐辛注射劑穩(wěn)定性好，可以滿足終端過度（滅菌121℃，15min）過程中的有關(guān)物質(zhì)無變化；減少了輔料的加入種類，簡化了生產(chǎn)工序，降低了生產(chǎn)成本，尤其重要的是降低臨床應(yīng)用的副作用發(fā)生的風(fēng)險。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供如下的技術(shù)方案：

一種穩(wěn)定的地佐辛注射劑的制備方法，其特征在于按如下的步驟進(jìn)行：

（a）將乳酸加入注射用水中，攪拌溶清，加熱至35-50℃；水的加入量為藥物重量的50-500倍；優(yōu)選100-200倍，乳酸加入量為地佐辛藥物重量的0.5-5倍；優(yōu)選1-3倍。

（b）然后加入0.05-2重量份數(shù)的地佐辛藥物，攪拌至溶液澄清。

（c）用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至3.8-5；氫氧化鈉溶液的濃度為1-5mol/L；優(yōu)選pH值范圍3.8-4.2。

在經(jīng)過過碳除熱原，灌封，滅菌工序，制備地佐辛注射劑，注射劑的制備過程維持氮?dú)獗Ｗo(hù) ，注射用水為注射劑的唯一溶媒。

本發(fā)明更加詳細(xì)的描述如下：

(a).備料：將原輔料按照處方量稱量好備用，配制氫氧化鈉溶液（1-5mol/L）；

(b)配液：將處方量注射用水（溫度35~50℃）加入配液罐中，加入乳酸，通氮?dú)怙柡停瑪嚢杈鶆?。將地佐辛加入攪拌至原輔料溶解。用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至3.8-5，取樣，測含量。

(c).過炭：加處方量0.05%-0.5%的藥用炭，充氮?dú)猓瑪嚢?，過濾，取樣測含量，計算炭吸附量，計算含量。

(d).灌封：取樣，測定含量，調(diào)節(jié)裝量，灌封過程充氮?dú)獗Ｗo(hù)。

(e) 滅菌：灌封結(jié)束后立即進(jìn)行滅菌,滅菌條件為：121℃ ，15min。

本發(fā)明優(yōu)選的地佐辛注射劑，其組成如下：

地佐辛 1份

乳酸 0.5-5份

注射用水 50-200份

氫氧化鈉 適量。

本發(fā)明選擇溶媒為注射用水，加入乳酸(助溶劑)；加熱至約35℃-50℃,保持溫度，再加入地佐辛，攪拌均勻,溶解至清；再經(jīng)調(diào)節(jié)pH，過碳，灌封，滅菌等步驟得到注射劑成品，整個過程中充氮?dú)饧右员Ｗo(hù)。

本發(fā)明重點(diǎn)考察了如下的三個方面關(guān)鍵問題：

（1）溶媒的選擇：地佐辛幾乎不溶于水。加入適量的乳酸作為助溶劑后，是滿足藥物完全溶解的要求。

（2）輔料的選擇：焦亞硫酸鈉作為抗氧劑，丙二醇作為穩(wěn)定劑，氯化鈉作為等滲調(diào)節(jié)劑，我們設(shè)計處方如下（各1000支）：

處方各制備的樣品經(jīng)過高溫121℃15min滅菌，測定有關(guān)物質(zhì)結(jié)果如下表：

結(jié)果表明：焦亞硫酸鈉的加入導(dǎo)致雜質(zhì)A的產(chǎn)生，丙二醇的加入導(dǎo)致雜質(zhì)B的產(chǎn)生。

鑒于英國專利GB2165149中描述的樣品中丙二醇存在是因為它作為穩(wěn)定劑的作用，我們考察了4處方的加速6個月（40℃，RH60%）試驗，以有關(guān)物質(zhì)為評價指標(biāo)，結(jié)果如下：

討論：丙二醇的加入穩(wěn)定性增強(qiáng)可能是基于焦亞硫酸鈉的同時存在，可能是抑制其次生反應(yīng)的發(fā)生，對于地佐辛的注射劑本身沒有明顯的作用。

（3）工藝的選擇特點(diǎn)：

由于地佐辛本身的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，含有酚羥基；在溶液中可能易氧化特點(diǎn)，因此在注射劑的制備過程中，應(yīng)注意氮?dú)獗Ｗo(hù)充分。

具體實(shí)施方式：

為了簡單和清楚的目的，下文恰當(dāng)?shù)氖÷粤斯夹g(shù)的描述，以免那些不必要的細(xì)節(jié)影響對本技術(shù)方案的描述。以下結(jié)合實(shí)例對本發(fā)明做進(jìn)一步的說明，本發(fā)明所用到的原料地佐辛有市售，其它所用到的試劑均由市售。

實(shí)施例1

處方（1000支）

地佐辛 5g

乳酸 7.3g

注射用水 加至1000ml

pH 4.0

制備方法： 在處方量70%的注射用水（溫度50℃）中，加入乳酸，通氮?dú)怙柡?，攪拌均勻。加入原料藥，攪拌至完全溶解。?mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至4.0，加入注射用水至1000ml；加0.05%的藥用炭，補(bǔ)充氮?dú)?，攪?5分鐘，保持溫度50℃約30分鐘后，通過粗濾，除菌過濾，所得藥液進(jìn)行灌封（通氮?dú)猓?ml/支），熔封，后得成品,灌封結(jié)束后將樣品放入滅菌柜，滅菌條件為：121℃ 15min。燈檢，貼簽包裝即得成品。

實(shí)施例2

處方（1000支）

地佐辛 5g

乳酸 2.5g

注射用水 加至1000ml

pH 4.0

制備方法： 在處方量70%的注射用水（溫度40℃）中，加入乳酸，通氮?dú)怙柡?，攪拌均勻。加入原料藥，攪拌至完全溶解。?mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至4.0，加入注射用水至1000ml；加0.2%的藥用炭，補(bǔ)充氮?dú)猓瑪嚢?5分鐘，保持溫度35~50℃約30分鐘后，通過粗濾，除菌過濾，所得藥液進(jìn)行灌封（通氮?dú)猓?ml/支），熔封，后得成品,灌封結(jié)束后將樣品放入滅菌柜，滅菌條件為：121℃ 15min。燈檢，貼簽包裝即得成品。

實(shí)施例3

處方（1000支）

地佐辛 5g

乳酸 25g

注射用水 加至1000ml

pH 4.0

制備方法：在處方量70%的注射用水（溫度45℃）中，加入乳酸，通氮?dú)怙柡?，攪拌均勻。加入原料藥，攪拌至完全溶解。?mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至4.0，加入注射用水至1000ml；加0.05%的藥用炭，補(bǔ)充氮?dú)?，攪?5分鐘，保持溫度45℃約30分鐘后，通過粗濾，除菌過濾，所得藥液進(jìn)行灌封（通氮?dú)猓?ml/支），熔封，后得成品,灌封結(jié)束后將樣品放入滅菌柜，滅菌條件為：121℃ 15min。燈檢，貼簽包裝即得成品。

實(shí)施例4

處方（1000支）

地佐辛 15g

乳酸 35g

注射用水 加至1000ml

pH 4.0

制備方法：在處方量70%的注射用水（溫度50℃）中，加入乳酸，通氮?dú)怙柡?，攪拌均勻。加入原料藥，攪拌至完全溶解。?mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至4.0，加入注射用水至1000ml；加0.1%的藥用炭，補(bǔ)充氮?dú)猓瑪嚢?5分鐘，保持溫度40℃約30分鐘后，通過粗濾，除菌過濾，所得藥液進(jìn)行灌封（通氮?dú)猓?ml/支），熔封，后得成品,灌封結(jié)束后將樣品放入滅菌柜，滅菌條件為：121℃ 15min。燈檢，貼簽包裝即得成品。

實(shí)施例5

處方（1000支）

地佐辛 5g

乳酸 7.3g

注射用水 加至1000ml

pH 5.0

制備方法：在處方量70%的注射用水（溫度50℃）中，加入乳酸，通氮?dú)怙柡?，攪拌均勻。加入原料藥，攪拌至完全溶解。?mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至5.0，加入注射用水至1000ml；加入0.1%的藥用炭，補(bǔ)充氮?dú)猓瑪嚢?5分鐘，保持溫度50℃，約30分鐘后，通過粗濾，除菌過濾，所得藥液進(jìn)行灌封（通氮?dú)猓?ml/支），熔封，后得成品,灌封結(jié)束后將樣品放入滅菌柜，滅菌條件為：121℃ 15min。燈檢，貼簽包裝即得成品。

實(shí)施例6

處方（1000支）

地佐辛 5g

乳酸 7.3g

注射用水 加至1000ml

pH 3.8

制備方法：在處方量70%的注射用水（溫度50℃）中，加入乳酸，通氮?dú)怙柡停瑪嚢杈鶆?。加入原料藥，攪拌至完全溶解。?mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至3.8，加入注射用水至1000ml；加處0.05%的藥用炭，補(bǔ)充氮?dú)?，攪?5分鐘，保持溫度35℃約30分鐘后，通過粗濾，除菌過濾，所得藥液進(jìn)行灌封（通氮?dú)猓?ml/支），熔封，后得成品,灌封結(jié)束后將樣品放入滅菌柜，滅菌條件為：121℃ 15min，燈檢，貼簽包裝即得成品。

實(shí)施例7（對比實(shí)施例同專利CN104523584實(shí)施例2）

處方（1000支）

地佐辛 15g

乳酸 9.8g

丙二醇 350ml

氯化鈉 8g

注射用水 加至1000ml

pH 4.0

工藝： 在處方量50%的注射用水（溫度50℃）中，加入乳酸，通氮?dú)怙柡?，攪拌均勻。加入丙二醇、氯化鈉、原料藥，攪拌至完全溶解。用2mol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至4.0，加注射用水至1000ml；加0.1%的藥用炭，補(bǔ)充氮?dú)?，攪?5分鐘，保持溫度50℃約30分鐘后，通過粗濾，除菌過濾，所得藥液進(jìn)行灌封（通氮?dú)猓?ml/支），熔封，后得成品,灌封結(jié)束后將樣品放入滅菌柜，滅菌條件為：121℃ 15min。燈檢，貼簽包裝即得成品。

部分實(shí)施例的6個月（40℃，RH60%條件下）加速試驗穩(wěn)定性數(shù)據(jù)如下：

穩(wěn)定性數(shù)據(jù)表明：相比較其他的工藝處方，我們發(fā)明的處方工藝所得到的樣品具有更優(yōu)良的穩(wěn)定性，而且相對應(yīng)減少了焦亞硫酸鈉、丙二醇、氯化鈉三種輔料，降低了成本，同時簡化了復(fù)雜的生產(chǎn)工序，臨床應(yīng)用上也降低了發(fā)生副作用的風(fēng)險。具有良好的應(yīng)用前景和價值。