本發(fā)明屬于藥物領(lǐng)域，具體涉及一種托匹司他分散片及其制備方法。
背景技術(shù)：
隨著社會的發(fā)展，飲食結(jié)構(gòu)的改變，痛風(fēng)的發(fā)病率呈現(xiàn)出不斷增加的趨勢。中國對痛風(fēng)的研究源于20世紀50年代，1948年，陳悅書首次報告2例痛風(fēng)。1958年以前的文獻中僅有25例報告。2004年山東沿海地區(qū)患病率為1.14％(近10年內(nèi)增加了3倍)。臺灣省是痛風(fēng)高發(fā)省份，18周歲以上的土著居民痛風(fēng)的患病率為11.70％。痛風(fēng)在其他發(fā)展中國家也備受關(guān)注。一項有關(guān)非洲風(fēng)濕性疾病的調(diào)查顯示，整個非洲痛風(fēng)的患病率在增加。相對于發(fā)展中國家，痛風(fēng)在發(fā)達國家的患病率也在日益增加，歐美地區(qū)痛風(fēng)的發(fā)患者數(shù)占總?cè)丝诘?.13％～0.37％,年發(fā)病率為0.20％0～0.35％。
托匹司他(Topiroxostat)，化學(xué)名為4-[5-(吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-甲腈。其分子式為C13H8N6，分子量為248.24，其化合物結(jié)構(gòu)式如下：
其商品名為“TOPILORIC”。由日本富士藥品株式會社研發(fā)的用于治療痛風(fēng)、高尿酸血癥的藥物，于2013年6月在日本獲得批準上市。
托匹司他對氧化型和還原型的XOR均有顯著的抑制作用，因而其降低尿酸的作用更強大、持久，因此本品可用于治療痛風(fēng)的慢性高尿酸血癥。與別嘌呤醇相比有兩個優(yōu)勢。1：別嘌呤醇只對還原型的XOR有抑制作用，而托匹司他對氧化型和還原型的XOR均有顯著的抑制作用，因而其降低尿酸的作用更強大、持久；2：由于別嘌呤醇為嘌呤類似物，不可避免的造成涉及嘌呤及吡啶代謝其他酶活性的影響。因此別嘌呤醇治療中，需要重復(fù)大劑量給藥來維持較高的藥物水平。由此也帶來由于藥物蓄積所致的嚴重甚至致命的不良反應(yīng)。而托匹司他為非嘌呤類XOR抑制劑，因此具有更好的安全性。
托匹司他存在的最主要的問題是由于其本身幾乎不溶于水，制成片劑后，溶出速率低。 普通片劑存在著崩解速度慢的缺點，影響藥物的吸收；此外，普通片劑的體積較大，或一次常需用多片(粒)，需用水沖服，服用不方便，特別對給老、幼和有吞咽功能障礙的病人治療有一定困難。本發(fā)明將托匹司他制成分散片，加快崩解速度，服用方便。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的缺點，提供一種托匹司他分散片，該分散片能快速完全崩解，縮短達峰時間，提高了藥物的吸收度，具有成分簡單，服用方便，藥效釋放快，利用率高的特點。
本發(fā)明制備的托匹司他分散片是由活性成分托匹司他以及填充劑、崩解劑以及潤滑劑藥用輔料組成。
上述的托匹司他分散片通過原輔料處理、制軟材、制粒、干燥、整粒、總混以及壓片等工序值得。
上述的托匹司他分散片按重量百分比由以下成分組成：活性成分10％-50％、填充劑30％-80％、崩解劑1％-10％、潤滑劑0.5％-5％。
上述填充劑為微晶纖維素、乳糖、預(yù)膠化淀粉、糊精、甘露醇、淀粉中的一種或它們的組合，特別優(yōu)選微晶纖維素、乳糖、甘露醇中的一種或多種。
上述崩解劑為交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素中的一種或它們的組合。
上述潤滑劑為二氧化硅、滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂富馬酸鈉中的一種或它們的組合，特別優(yōu)選二氧化硅、硬脂酸鎂中的一種或多種。
制備上述的托匹司他分散片包含以下步驟：
(1)原輔料處理：活性成分托匹司他與部分填充劑共微粉，其余輔料過60-200目篩備用；
(2)制軟材：稱取處方量活性成分及填充劑、崩解劑混合均勻后，以水制成軟材；
(3)制粒：取上述軟材制粒；
(4)干燥：將濕顆粒干燥；
(5)整粒：將干燥后顆粒整粒；
(6)總混：計算收率后稱量并加入折算后的潤滑劑及適量崩解劑混合均勻，取樣進行中間體檢測；
(7)中間體檢測合格后，折算片重進行壓片；
(8)待包裝樣品檢驗合格后包裝即得。
上述的托匹司他分散片制備過程中活性成分托匹司他與部分填充劑共微粉控制粒徑DV90為1-50μm，優(yōu)選1-30μm，其比例為1:0.5-1:10(w/w)，優(yōu)選1:1-1:5(w/w)；制粒和整粒所用篩網(wǎng)的孔徑為16-40目，優(yōu)選18-30目；物料烘干溫度控制在40-70℃，優(yōu)選45-55℃；顆粒水分控制在1-4％，優(yōu)選2-3％；總混時間為10-30min，優(yōu)選15min。
本發(fā)明具有以下優(yōu)點：
1、本發(fā)明原輔料經(jīng)過嚴格配比，輔料選用品種少，廉價易得，藥品安全性好；
2、本品溶出度達到90％以上，人體吸收好，起效快，生物利用度高；
3、本品為分散片，崩解速度快，放入水中可分散成均勻的混懸液，服用方便。克服了普通片劑需要用水沖服，服用不方便，特別是對老、幼和有吞咽功能障礙的病人服用不方便的缺陷；
4、本發(fā)明的分散片制備工藝簡單，易于控制，操作方便，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實施方式
下面的實施能更詳細地說明本發(fā)明，但本發(fā)明不受其限制。
實施例1
處方(規(guī)格：20mg)
制備方法：
(1)原輔料處理：活性成分托匹司他與甘露醇共微粉Dv90為22.3μm，其余輔料過80目篩備用；
(2)制軟材：稱取處方量共微粉化物、微晶纖維素、2％的羧甲基淀粉鈉混合均勻后，以水制成軟材；
(3)制粒：取上述軟材用18目篩網(wǎng)制粒；
(4)干燥：將濕顆粒干燥，控制物料溫度50±5℃，使顆粒水分達到2％左右；
(5)整粒：將干燥后顆粒用24目篩網(wǎng)整粒；
(6)總混：將整粒后的顆粒加入折算后的硬脂酸鎂以及1％的羧甲基淀粉鈉混合均勻，混合時間為15min，取樣進行中間體檢測；
(7)中間體檢測合格后，折算片重進行壓片，即得。
實施例2
處方(規(guī)格：40mg)
制備方法：
(1)原輔料處理：活性成分托匹司他與甘露醇共微粉Dv90為19.5μm，其余輔料過80目篩備用；
(2)制軟材：稱取處方量共微粉化物、微晶纖維素、2％的羧甲基淀粉鈉混合均勻后，以水制成軟材；
(3)制粒：取上述軟材用18目篩網(wǎng)制粒；
(4)干燥：將濕顆粒干燥，控制物料溫度50±5℃，使顆粒水分達到2％左右；
(5)整粒：將干燥后顆粒用24目篩網(wǎng)整粒；
(6)總混：將整粒后的顆粒加入折算后的硬脂酸鎂以及1％的羧甲基淀粉鈉混合均勻，混合時間為15min，取樣進行中間體檢測；
(7)中間體檢測合格后，折算片重進行壓片，即得。
實施例3
處方(規(guī)格：60mg)
制備方法：
(1)原輔料處理：活性成分托匹司他與甘露醇共微粉Dv90為10.3μm，其余輔料過80目篩備用；
(2)制軟材：稱取處方量共微粉化物、微晶纖維素、2.13％的羧甲基淀粉鈉混合均勻后，以水制成軟材；
(3)制粒：取上述軟材用18目篩網(wǎng)制粒；
(4)干燥：將濕顆粒干燥，控制物料溫度50±5℃，使顆粒水分達到2％左右；
(5)整粒：將干燥后顆粒用24目篩網(wǎng)整粒；
(6)總混：將整粒后的顆粒加入折算后的硬脂酸鎂以及1.07％的羧甲基淀粉鈉混合均勻，混合時間為15min，取樣進行中間體檢測；
(7)中間體檢測合格后，折算片重進行壓片，即得。
將實施例1、2、3的樣品置于相溫度40℃±2℃、相對濕度75％RH±5％RH恒溫恒濕培養(yǎng)箱中連續(xù)放置6個月，分別于1、2、3、6月時取樣送檢。結(jié)果所有樣品均符合規(guī)定，表明本發(fā)明所得樣品穩(wěn)定性良好，質(zhì)量可靠，樣品含量、溶出度、有關(guān)物質(zhì)結(jié)果詳見下表。