專利名稱:去鐵斯若分散片的制作方法
本發(fā)明涉及包含4-[3，5-雙(2-羥苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]苯甲酸或其可藥用鹽的分散片，例如藥用分散片，上述化合物下文稱作化合物I。
化合物I是口服有效的鐵鏊合劑，標(biāo)明用于治療輸血依賴性貧血、尤其是重型地中海貧血、中間型地中海貧血和鐮刀型紅細(xì)胞貧血病中的鐵超負(fù)荷，以降低鐵關(guān)聯(lián)的發(fā)病率和死亡率?；衔颕也用于治療血色素沉著病。
臨床上地中海貧血(重型和中間型)是遺傳性疾病，其特征為血紅蛋白合成缺陷，由此導(dǎo)致紅細(xì)胞產(chǎn)生減少而破壞增加。
鐮刀型紅細(xì)胞貧血病的發(fā)生是由于血紅蛋白-β基因突變，導(dǎo)致異常血紅蛋白S的產(chǎn)生。正常紅細(xì)胞120天后死亡，而鐮刀型紅細(xì)胞(帶有血紅蛋白S的紅細(xì)胞)被破壞的更快(10-20天)，引起貧血。這是該貧血癥通常被稱為鐮刀型紅細(xì)胞貧血病的原因。
血色素沉著病是鐵超負(fù)荷疾病最常見的形式，它是導(dǎo)致機(jī)體吸收和貯存過量鐵的遺傳疾病。額外的鐵在器官中積累并且損害器官。如果不加以治療，會(huì)導(dǎo)致器官衰竭。
接受相當(dāng)數(shù)量次數(shù)輸血的鐮刀型紅細(xì)胞貧血病和地中海貧血患者與血色素沉著病患者需要治療以去除體內(nèi)的鐵，稱為鏊合療法。
化合物I具有如下結(jié)構(gòu)式
化合物I的游離酸形式、其鹽和它的晶體形式已在國(guó)際專利公布WO97/49395中公開，此處引用作為參考(1997年12月31日公布)。
一般的，化合物I治療地中海貧血的處方日劑量很高，例如，成人和兒童用藥量是5至40mg/kg體重/每天。對(duì)于兒童，優(yōu)選用藥劑量是5至30mg/kg體重/每天。根據(jù)年齡、個(gè)人狀況、給藥方式和正在討論的臨床現(xiàn)象，70kg體重患者的有效日劑量為350至2800mg的化合物I。由于日劑量較高，患者每天可能不得不服用6片藥或者更多。因此有必要研制口服劑型以允許患者減少服用片劑的數(shù)量，口服劑型對(duì)成人和兒童來講給藥方便、安全，并能夠提供化合物I的藥理學(xué)有效日劑量。
本發(fā)明者目前令人驚訝地發(fā)現(xiàn)化合物I能夠按配方制造成載藥量為1000mg化合物I的分散片，該分散片給藥方便(例如對(duì)兒童和老人給藥方便)且穩(wěn)定。
“分散片”意思是指給藥前可以分散于水相如水中的片劑。
因此，本發(fā)明提供了一種具有高藥載量的包含化合物I作為有效成分的分散片，有效成分存在的量以重量計(jì)約為分散片總重量的42％至65％，例如最少約為45、47、50、52或55％，優(yōu)選地大于45％。具體而言，化合物I的含量以重量計(jì)可在分散片總重量的42％至65％范圍內(nèi)變動(dòng)，例如45％至60％，例如45％至60％，例如45％至55％，例如47％至53％，例如50％。
本發(fā)明涉及包含螯合鐵藥理學(xué)有效量化合物I或者其可藥用鹽的分散片，其存在的量以重量計(jì)為片劑總重量的42％至65％。
本發(fā)明一方面提供了包含化合物I或其可藥用鹽的分散片，其存在的量以重量計(jì)為片劑總重量的42％至65％。
化合物1可以是游離酸形式，也可以是其可藥用鹽，優(yōu)選地是游離酸形式?；钚圆糠謱?duì)應(yīng)游離酸形式化合物I。在該公開文件的上下文中，如果沒有特別標(biāo)明其他形式和在適當(dāng)及有利的情況下，提到化合物I可以理解為包括游離酸形式的化合物I或者其可藥用鹽或者包含水合物或溶劑合物的任何晶體形式。
本發(fā)明還提供了一種分散片，其包含a)化合物I或者其可藥用鹽，和b)至少一種適用于制備分散片的可藥用賦形劑，其中化合物I或其可藥用鹽的量以有效成分占分散片總重量的重量百分比計(jì)約為42％至65％，例如至少約45％、47％、50％或52％，優(yōu)選以重量計(jì)大于分散片總重量47％。具體而言，作為有效成分的化合物I的量以重量計(jì)為分散片總重量的42％至65％，例如45％至55％、47％至53％。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種分散片，其中化合物I是游離酸形式(游離酸形式化合物I)。
在本發(fā)明的一個(gè)最優(yōu)選的方面，游離酸形式的化合物I是晶體形式。
一種或多種藥用賦形劑可以出現(xiàn)在分散片中，例如常規(guī)使用的那些，例如(1.1)至少一種充填劑，例如乳糖、ProsolvTMSMCC90、乙基纖維素、微晶纖維素，(1.2)至少一種崩解劑，例如交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，如Crospovidone，(1.3)至少一種粘合劑，例如聚乙烯吡啶酮、羥丙基甲基纖維素，(1.4)至少一種表面活性劑，例如十二烷基硫酸鈉，(1.5)至少一種助流劑，例如膠體二氧化硅，(1.6)至少一種潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂。
對(duì)于此處所提到的這些可藥用賦形劑以及其他可藥用賦形劑和方法參考了該方面的大量文獻(xiàn)，詳見Handbook of Pharmaceutical Excipients，第三版，Arthur H.Kibbe編，American Pharmaceutical Association，Washington，USA和Pharmaceutical Press，London；和Lexikon derHilfsstoffe für Pharmazie，Kosmetik and angrenzende Gebiete，H.P.Fiedler編，第四版，Edito Cantor，Aulendorf和更早的版本，其此處引用作為參考。
根據(jù)本發(fā)明的充填劑(1.1)是乳糖，尤其是乳糖一水合物，優(yōu)選乳糖一水合物(200目)和乳糖噴霧干粉，微晶纖維素尤其是PH102、PH101或ProsolvTMSMCC90。
根據(jù)本發(fā)明的適宜崩解劑(1.2)包括但不限于玉米淀粉、CMC-Ca、CMC-Na、微晶纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，例如已知并商業(yè)可得到的ISP公司的商品名為Crospovidone、Polyplasdone的產(chǎn)品、或者KollidonXL、海藻酸、海藻酸鈉和瓜爾膠。優(yōu)選地，使用交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，例如Crospovidone。
粘合劑(1.3)包括但不限于淀粉，例如馬鈴薯、小麥或玉米淀粉，微晶纖維素，例如，諸如Avicel產(chǎn)品，羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素，例如2910USP型羥丙基甲基纖維素，羥丙甲纖維素和聚乙烯吡咯烷酮，例如BASF的PovidoneK30。優(yōu)選使用聚乙烯吡咯烷酮，最優(yōu)選地，使用PVP K.30。
根據(jù)本發(fā)明的合適表面活性劑(1.4)可以使用十二烷基硫酸鈉、季銨鹽，聚山梨酯、山梨聚糖酯和泊洛沙姆。優(yōu)選表面活性劑為十二烷基硫酸鈉。
關(guān)于助流劑(1.5)可以使用下列一種或多種二氧化硅；膠體二氧化硅，例如無水二氧化硅膠體，例如Aerosil200，三硅酸鎂，粉狀纖維素，淀粉和滑石粉。優(yōu)選使用膠體二氧化硅。
關(guān)于潤(rùn)滑劑(1.6)可以使用下列一種或多種硬酯酸鎂、硬酯酸鋁或硬酯酸鈣、聚乙二醇4000-8000、滑石粉、苯甲酸鈉、單脂肪酸甘油酯，例如分子量200至800 Da的單脂肪酸甘油酯，如單硬酯酸甘油酯(例如Danisco，UK)、二山崳酸甘油酯(例如CompritolATO888TM，GattefosséFrance)、棕櫚硬酯酸甘油酯(例如PrecirolTM，GattefosséFrance)，聚乙二醇(PEG，BASF)、氫化棉籽油(Lubitrab，Edward Mendell Co Inc)、蓖麻籽油(Cutina HR，Henkel)。優(yōu)選使用硬脂酸鎂。
視分散片所需要的具體性質(zhì)而定，可以通過常規(guī)試驗(yàn)選擇并使用這些藥用賦形劑中的一種或多種。
根據(jù)本發(fā)明，充填劑(1.1)含量以重量計(jì)為分散片總重量的約30％至50％，具體而言為35％至45％。
崩解劑(1.2)的含量以重量計(jì)為分散片總重量的2％至25％，例如2％至15％。
粘合劑(1.3)的量以重量計(jì)為分散片總重量的1％至10％，優(yōu)選1.5％至5％。
表面活性劑(1.4)的含量為0.1％至3％，優(yōu)選0.2％至1.5％。
助流劑(1.5)的含量以重量計(jì)為分散片總重量的0％至5％，具體而言為0.1％至2.5％，例如0.1％至0.5％。
潤(rùn)滑劑(1.6)的含量以重量計(jì)低于分散片總重量的1％，優(yōu)選低于0.5％，最優(yōu)選低于0.4％，并且最優(yōu)選的潤(rùn)滑劑含量范圍是0.01％至0.4％之間。非常優(yōu)選地，潤(rùn)滑劑含量以重量計(jì)高于分散片總重量的0.02％并低于分散片總重量的0.4％。
應(yīng)當(dāng)意識(shí)到，任何特定賦形劑可以發(fā)揮多種功能，例如，作為充填劑、崩解劑、粘合劑、助流劑和/或潤(rùn)滑劑。
潤(rùn)滑劑可以存在的比例以重量計(jì)小于分散片總重量的1％，優(yōu)選低于0.4％。
本發(fā)明還涉及分散片，其中潤(rùn)滑劑是硬脂酸鎂。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選方面，分散片含有以下可藥用賦形劑總量以重量計(jì)約為分散片總重量40％至50％的一種或多種充填劑，總量以重量計(jì)約為分散片總重量1.5％至5％的一種或多種粘合劑，總量以重量計(jì)約為分散片總重量2％至35％的一種或多種崩解劑，總量以重量計(jì)大約為分散片總重量0.1％至0.5％的一種或多種助流劑，和/或總量以重量計(jì)大約為分散片總重量0.01％至0.4％的一種或多種潤(rùn)滑劑。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選方面，分散片含有以下藥用賦形劑總量以重量計(jì)約為分散片總重量40％至50％的一種或多種充填劑，總量以重量計(jì)約為分散片總重量1.5％至5％的一種或多種粘合劑，總量以重量計(jì)約為分散片總重量10％至35％的一種或多種崩解劑，總量以重量計(jì)約為分散片總重量0.2％至1％的一種或多種表面活性劑，總量以重量計(jì)約為分散片總重量0.1％至0.5％的一種或多種助流劑，和/或總量以重量計(jì)約為分散片總重量0.01％至0.4％的一種或多種潤(rùn)滑劑。
每一種可藥用賦形劑的絕對(duì)量及其與其他可藥用賦形劑的相對(duì)量同樣取決于所需要的分散片性質(zhì)，并且也可以通過常規(guī)試驗(yàn)選擇。
本發(fā)明人在生產(chǎn)含有化合物I的分散片過程中遇到了多種困難，它們是由于活性成分的低密度、導(dǎo)致其流動(dòng)性差及粘附傾向的靜電學(xué)特征造成的。
根據(jù)本發(fā)明，已經(jīng)意外的發(fā)現(xiàn)，可以通過壓制法制備片劑得到方便患者用藥并且在5分鐘或更短時(shí)間、優(yōu)選3分鐘或更短時(shí)間內(nèi)分散的可藥用口服固體劑型分散片。更具體而言，本發(fā)明的分散片可以通過制粒、優(yōu)選濕法制粒，隨后壓制、優(yōu)選在噴霧滑潤(rùn)條件下壓制制備。
一般而言，選用濕法制粒法可以改善流動(dòng)性和粘附傾向，然而，當(dāng)將藥物組合物制備成分散片時(shí)，濕法制粒方法不是優(yōu)選的。的確，濕法制粒能夠增加有效成分顆粒的結(jié)合和延長(zhǎng)成品片劑的崩解時(shí)間，這與患者的順應(yīng)性或要求分散片的崩解時(shí)間為3分鐘或更短的歐洲藥典不一致。此外，本發(fā)明人遇到的問題是，當(dāng)使用大量的微晶纖維素時(shí)，溶解很慢且不完全。本發(fā)明人目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，通過減少不溶性賦形劑的量可以改善其溶解。為保持具有較少不溶解性賦形劑的片劑的技術(shù)特征，有必要用硅化微晶纖維素(ProsolvTMSMCC90)替代微晶纖維素，硅化微晶纖維素在某些情況下表現(xiàn)出更好的壓縮性質(zhì)。也可以選用Avicel和膠體二氧化硅。
本發(fā)明的分散片在水性介質(zhì)如水中的崩解時(shí)間是5分鐘或者小于5分鐘。盡管本發(fā)明的分散片載藥量很高，但是在例如水性介質(zhì)如水中可以在低于5分鐘內(nèi)、優(yōu)選低于3分鐘內(nèi)分散，因此便于給藥，例如便于向兒童和老人給藥。
在另外一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了包含高于800mg，例如900mg至1100mg，如1000mg的作為有效成分的化合物I的分散片。根據(jù)本發(fā)明最優(yōu)選的分散片是包含1000mg作為有效成分的化合物I的分散片。
因此，本發(fā)明提供分散片，例如含有相當(dāng)于1000mg化合物I游離酸形式的化合物I的分散片。最優(yōu)選地，用于本發(fā)明分散片的游離酸形式化合物I是晶體形式，尤其是來自WO97/49395(其在此處引用作為參考)的實(shí)施例5所述制備方法的晶體形式。
根據(jù)本發(fā)明，制備分散片的方法包括內(nèi)相的制粒、將其與一種或多種可藥用賦形劑混合(在一起)并且任選地在噴霧滑潤(rùn)條件下將所得到的混合物壓片。
內(nèi)相包含有化合物I。優(yōu)選地，內(nèi)相包含化合物I和一種或多種可藥用賦形劑。優(yōu)選地，內(nèi)相的可藥用賦形劑是一種或多種充填劑，一種或多種崩解劑，一種或多種粘合劑和一種或多種表面活性劑。優(yōu)選地，內(nèi)相中的一種或多種充填劑含量范圍以重量計(jì)約為分散片總重量的5％至35％，更優(yōu)選的為10％至30％并且最優(yōu)選的為15％至25％。乳糖的量在0％至10％或0％至15％范圍內(nèi)。根據(jù)本發(fā)明的充填劑優(yōu)選乳糖一水合物。崩解劑優(yōu)選Crospovidone XL。崩解劑在內(nèi)相中的存在量以重量計(jì)可以在分散片總重量的0％至20％范圍內(nèi)，或優(yōu)選的范圍是5％至30％，更優(yōu)選的范圍是7％至25％?；衔颕和一種或多種充填劑以及一種或多種崩解劑與含有一種或多種表面活性劑、水和一種或多種粘合劑的濕潤(rùn)溶液混合在一起。優(yōu)選的粘合劑是PVP K.30。例如，使用濕法高切力制粒機(jī)制備濕顆粒將混合物制粒處理以形成濕粒。然后使用例如流化床干燥器將濕粒干燥，和采用例如搖擺式制粒機(jī)校正。
外相包含一種或多種可藥用賦形劑，并且采用例如自由降落混合器將外相與內(nèi)相混合。優(yōu)選地加入一種或多種充填劑和/或一種或多種助流劑。最優(yōu)選地，將硅化微晶纖維素(ProsolyTMSMMC90)或纖維素微晶和乳糖作為充填劑加入。甚至更優(yōu)選地，加入以重量計(jì)為分散片總重量5％至20％的微晶纖維素和以重量計(jì)為分散片總重量15％至35％的乳糖。根據(jù)本發(fā)明的外相還包含一種或多種助流劑，最優(yōu)選的是膠體二氧化硅。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，外相中助流劑的含量范圍以重量計(jì)約為片劑總重量的0.1％至5％，優(yōu)選0.1％至2.5％，最優(yōu)選0.1％至0.5％。
根據(jù)本發(fā)明，任選地將一種或多種潤(rùn)滑劑在壓片之前置于壓片機(jī)的沖上而不是直接摻入內(nèi)相和外相的混合物中。根據(jù)本發(fā)明，一種或多種潤(rùn)滑劑可以在壓片前噴射到壓片機(jī)擠壓工具例如沖或者模具的材料接觸面。優(yōu)選地，將一種或多種潤(rùn)滑劑在壓片前噴射到壓片機(jī)擠壓工具如沖或模具的材料接觸面。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，制備分散片的過程包括(a)形成內(nèi)相，包括(i)將化合物I與可藥用賦形劑混合在一起，(ii)將(i)中所得到的混合物濕法制粒；(b)形成外相，包括(iii)向(ii)中所得到的內(nèi)相中加入更多的可藥用賦形劑并混合；(x)任選地通過以下步驟將最終混合物潤(rùn)滑(...)向(iii)中得到的混合物中加入一種或多種潤(rùn)滑劑并混合；(c)通過以下步驟形成分散片(iv)任選地在噴射潤(rùn)滑條件下將在步驟(iii)中所得到的混合物壓片。
本發(fā)明另一方面提供了一種方法，其包括(i)將化合物I和可藥用賦形劑，例如一種或多種充填劑(如乳糖)和一種或多種崩解劑(如Crospovidone XL)在高切力混合器中混合；(ii)加入一種或多種表面活性劑和一種或多種粘合劑的溶液，在例如高切力混合器中將混合物打濕/搓揉，使用如旋轉(zhuǎn)混合器濕法制粒，采用例如流化床干燥器干燥，然后在搖擺式制粒機(jī)中校正，和；(iii)加入可藥用賦形劑，例如經(jīng)過篩的賦形劑，諸如一種或多種充填劑，例如硅化微晶纖維素、微晶纖維素或乳糖，如果有必要還加入一種或多種助流劑，例如膠體二氧化硅，然后在例如自由降落混合器中混合；加入一種或多種潤(rùn)滑劑例如硬脂酸鎂，并在例如自由降落混合器中混合；(iv)通過在例如常規(guī)片劑壓片機(jī)、優(yōu)選旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)中并且任選地將潤(rùn)滑劑噴射到擠壓工具的材料接觸面上進(jìn)行壓片，將步驟(iii)中得到的混合物壓片。
所采用方法是本領(lǐng)域常規(guī)或已知的，或者基于此類方法，例如L。Lachman等，The Theory and Practice of Industrial Pharmacy，第3版，1986，H.Sucker等，Pharmazeutische Technologie，Thieme，1991，HagersHandbuch der pharmazeutischen Praxis，第4版(Springer Verlag，1971)和Remington′s Pharmaceutical Sciences，第13版，(Mack Publ.，Co.，1970)或后來的版本中所述的那些方法。
“內(nèi)相”意思是指包括有效成分化合物I和一種或多種可藥用賦形劑的顆粒相(步驟(i)和(ii))。
“外相”意思是指加入到內(nèi)相(顆粒)的一種或多種可藥用賦形劑(步驟(iii))。
“分散片總重量”意思是指片劑內(nèi)相和外相的重量。
物理和化學(xué)穩(wěn)定性可按照常規(guī)方法測(cè)定，例如可以在例如室溫即25℃保存和/或40℃保存后測(cè)量分散片的溶解度、脆性、崩解時(shí)間，分析化合物I降解產(chǎn)物、外觀和/或顯微鏡檢查。
分散片形狀可以改變，可以是例如圓形、橢圓形、長(zhǎng)方形、圓柱狀或任何其他合適的形狀。一方面，根據(jù)本發(fā)明的分散片含有少量硬脂酸鎂，例如以重量計(jì)約為分散片總重量的0.01％至0.4％，視其包含的化合物I而定，這樣允許崩解時(shí)間符合歐洲藥典規(guī)范。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，通過上述壓片方法得到的分散片是細(xì)長(zhǎng)狀的。分散片的邊緣可以是斜面的或圓形的。最優(yōu)選地，分散片是具有斜邊的細(xì)長(zhǎng)狀。根據(jù)本發(fā)明的分散片可以是被刻痕的、浮刻的或雕刻的。
根據(jù)本發(fā)明的分散片優(yōu)選的是細(xì)長(zhǎng)形狀、任選具有斜切邊的扁平狀。1000mg分散片的直徑范圍在10至20mm之間，最優(yōu)選的是在10至15mm之間。建議尺寸是24×12mm。長(zhǎng)度范圍是20至26，寬度范圍是10至18。厚度范圍是5.5至8.5mm，這取決于形狀和硬度。
125mg分散片的優(yōu)選直徑是12mm。其厚度范圍從2.5至4.5mm，優(yōu)選范圍是3.2和3.9mm之間。
本發(fā)明的分散片包含約1000mg作為有效成分的化合物I，其硬度約為120至200N，優(yōu)選為140至180N。
優(yōu)選的崩解時(shí)間不高于5分鐘，最優(yōu)選地，如應(yīng)用崩解時(shí)限儀所測(cè)得的崩解時(shí)間低于3分鐘。
“崩解時(shí)間”的意思是指分散片在崩解時(shí)限儀中于室溫下在水中崩解所需要的時(shí)間。
本發(fā)明的分散片可以分散于水相中，優(yōu)選水中。
本發(fā)明的分散片可以是彩色的和/或有標(biāo)記的，以便給予獨(dú)特外觀并且能夠立即識(shí)別它們。染料的應(yīng)用可以增強(qiáng)外觀和鑒別分散片。適合藥用的染料一般包括類胡蘿卜素、各種氧化鐵或葉綠素。本發(fā)明的分散片可以使用打印碼標(biāo)記。
本發(fā)明的分散片可以用于治療輸血依賴性貧血、尤其是重型地中海貧血、中間型地中海貧血和鐮刀型紅細(xì)胞貧血病中的鐵超負(fù)荷以及治療血色素沉著病。
本發(fā)明分散片的活性和特征可以在標(biāo)準(zhǔn)臨床實(shí)驗(yàn)和/或動(dòng)物試驗(yàn)中得到闡明。
本發(fā)明的分散片預(yù)期在保存期間穩(wěn)定，例如在常規(guī)的包裝如泡罩包裝或HDPE瓶中至少2年或3年。如通過常規(guī)檢驗(yàn)所測(cè)定，在作為活性成分的化合物I中低于5％，例如2％或3％或更少在該時(shí)間期間降解。
本發(fā)明還涉及向需要此種治療的哺乳動(dòng)物、優(yōu)選人類受試者施用分散片形式化合物I的方法。本發(fā)明尤其涉及這樣的方法，其中向患者施用日劑量為5至40mg/kg體重的作為有效成分的化合物I。應(yīng)當(dāng)理解，對(duì)于任何具體的患者的特定劑量水平取決于多種因素，包括年齡、體重、健康狀況、藥物與一種或多種有效藥物聯(lián)用、疾病類型和嚴(yán)重程度。
此外本發(fā)明還提供了包含根據(jù)本發(fā)明的分散片的藥物包裝和指導(dǎo)口服施用一片或多片化合物I分散片的印刷說明書。
下列非限制性實(shí)施例用于闡明本發(fā)明。
實(shí)施例1化合物I1000mg，聚乙烯吡咯烷酮K30 60mg，十二烷基硫酸鈉20mg，Prosoly SMCC90 200mg，crospovidone 100mg，噴霧干燥乳糖600mg，硬脂酸鎂20mg。
實(shí)施例2化合物I1000mg，聚乙烯吡咯烷酮K30 60mg，十二烷基硫酸鈉20mg，Avicel PH102 300mg，crospovidone200mg，噴霧干燥乳糖400mg，硬脂酸鎂20mg。
權(quán)利要求
1.一種包含下式的化合物I或其可藥用鹽的分散片， 其中所述的化合物I或其可藥用鹽存在的量以重量計(jì)為片劑總重量的42％至65％。
2.一種包含(a)化合物I或其可藥用鹽，和(b)至少一種適用于制備片劑的可藥用賦形劑的分散片，其中所述化合物I或其可藥用鹽存在的量以重量計(jì)為片劑總重量的42％至65％。
3.一種包含鐵螯合藥理有效量化合物I或其可藥用鹽的分散片，其中所述化合物I或其可藥用鹽存在的量以重量計(jì)為片劑總重量的42％至65％。
4.根據(jù)權(quán)利要求
1、2或3所述的分散片，其中化合物I為游離酸形式。
5.根據(jù)權(quán)利要求
1至4中任意一項(xiàng)所述的分散片，其中化合物I為晶體形式。
6.根據(jù)權(quán)利要求
1至5中任意一項(xiàng)所述的分散片，其中潤(rùn)滑劑存在的量以重量計(jì)為小于片劑總重量的1％。
7.根據(jù)權(quán)利要求
6所述的分散片，其中潤(rùn)滑劑存在的量以重量計(jì)為小于片劑總重量的0.4％。
8.根據(jù)權(quán)利要求
1至7中任意一項(xiàng)所述的分散片，其中片劑的崩解時(shí)間是5分鐘或更短。
9.根據(jù)權(quán)利要求
1至8中任意一項(xiàng)所述的分散片，其中片劑的崩解時(shí)間是3分鐘或更短。
10.根據(jù)權(quán)利要求
2至9中任意一項(xiàng)所述的分散片，其中可藥用賦形劑包括(i)至少一種充填劑，總量以重量計(jì)約為片劑總重量的35％至55％，(ii)至少一種崩解劑，總量以重量計(jì)約為片劑總重量的10％至35％，(iii)至少一種粘合劑，總量以重量計(jì)約為片劑總重量的1.5％至5％，(iv)至少一種表面活性劑，總量以重量計(jì)約為片劑總重量的0.2％至1％，(v)至少一種助流劑，總量以重量計(jì)約為片劑總重量的0.1％至0.5％，和/或(vi)至少一種潤(rùn)滑劑，總量以重量計(jì)小于片劑總重量的約0.4％。
11.根據(jù)權(quán)利要求
6至10中任意一項(xiàng)所述的分散片，其中潤(rùn)滑劑是硬脂酸鎂。
12.根據(jù)權(quán)利要求
1至11中任意一項(xiàng)所述的分散片，其含有約900mg至1100mg游離酸形式的化合物I。
13.根據(jù)上述權(quán)利要求
中任意一項(xiàng)所述分散片的制備方法，其包括(i)將化合物I或其可藥用鹽濕法制粒，(ii)將在(i)中得到的顆粒和至少一種可藥用賦形劑混合形成混合物；和(iii)噴射潤(rùn)滑劑至壓片機(jī)擠壓工具的材料接觸面，并將在步驟(iii)中得到的混合物壓成片劑。
15.根據(jù)權(quán)利要求
14所述的方法，其中潤(rùn)滑劑是硬脂酸鎂。
專利摘要
本發(fā)明涉及包含有效成分去鐵斯若，4－[3，5－雙(2－羥苯基)－[1，2，4]三唑－1－基]苯甲酸或其可藥用鹽的分散片，其中所述化合物或可藥用鹽含量以重量計(jì)為片劑總重量的42％至65％。
文檔編號(hào)A61K9/20GK1997348SQ20058001211
公開日2007年7月11日 申請(qǐng)日期2005年4月7日
發(fā)明者C·博尚, J-P·卡西埃, F·巴通 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan