本發(fā)明屬于富馬酸喹硫平醫(yī)藥制劑領(lǐng)域，具體涉及一種富馬酸喹硫平緩釋藥物組合物及其制備方法。

背景技術(shù)：

緩控釋制劑指有目的地控制藥物釋放以達(dá)到合理治療效果的一類新型制劑，它使人體獲得平穩(wěn)的治療血藥濃度，使治療劑量最佳化。它與普通口服制劑相比減少服藥次數(shù)，可用比常規(guī)劑量更小的劑量達(dá)到常規(guī)劑量的療效，減少用藥的總劑量，提高病人的順應(yīng)性；且具有使血液濃度平穩(wěn)，避免峰谷現(xiàn)象，有利于降低藥物的不良反應(yīng)等特點(diǎn)。

喹硫平，英文名：Quetiapine，是一種非典型抗精神病藥，其結(jié)構(gòu)與氯氮平相似，屬于二苯二氮卓類衍生物，現(xiàn)以SEROQUEL(思瑞康)為商品名上市，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：

現(xiàn)有技術(shù)對于喹硫平的緩控釋制劑研究較多，但大多屬于原輔料的替換，以及粒徑的限定。例如現(xiàn)有技術(shù)CN1219879A公開了喹硫平或其藥學(xué)上可接受的鹽，藥學(xué)上可接受的賦形劑，以及5-50％(重量)的羥丙甲纖維素的緩釋制劑。

再如，CN101347413A公開了含有pH依賴性溶解度的緩釋骨架材料的喹硫平緩釋制劑，所述緩釋骨架材料在pH不小于5時(shí)迅速溶解。

再如，CN101002737A公開了含有喹硫平和緩釋骨架材料及附加劑的緩釋制劑，其中藥物：緩釋骨架材料＝1:0.1～1:10。

還有，CN101912374A公開了一種喹硫平緩釋片，其至少包含有作為活性成分的喹硫平或其藥學(xué)上可接受的鹽，作為緩釋骨架材料的乙基纖維素，以及低粘度的水溶性粘合劑，其中乙基纖維素的平均粒徑不超過80μm。

為了簡化藥物制劑的處方，保證輔料的人體耐受性和依從性，仍是目前需要解決的難題，本發(fā)明基于此而提出。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種含有速釋和緩釋組成的多層藥物組合物，該藥物組合物既可以快速起效，又能確保24小時(shí)內(nèi)持續(xù)有效，同時(shí)還可以在確保有效血藥濃度的基礎(chǔ)上降低最大血藥濃度，從而解決了在不降低療效的前提下提高患者依從性，提高用藥安全性。

本發(fā)明的首要目的在于提供一種富馬酸喹硫平的緩釋藥物組合物，該組合物包括釋藥系統(tǒng)I和釋藥系統(tǒng)II，其中：

釋藥系統(tǒng)I包括富馬酸喹硫平、填充劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑和抗粘劑；

釋藥系統(tǒng)II包括富馬酸喹硫平、緩釋材料、致孔劑、粘合劑、潤滑劑和抗粘劑。

該藥物組合物還包括一隔離層，所述隔離層主要由隔離材料構(gòu)成，隔離材料選自丙烯酸樹脂共聚物、醋酸纖維素中的一種。

優(yōu)選地，所述富馬酸喹硫平以喹硫平計(jì)的質(zhì)量為200mg～300mg，D90小于50μm；其中所述釋藥系統(tǒng)I中富馬酸喹硫平以喹硫平計(jì)的質(zhì)量為40mg～90mg。

優(yōu)選地，所述填充劑選自微晶纖維素、乳糖、甘露醇、預(yù)膠化淀粉、磷酸氫鈣、硫酸鈣中的一種或多種；

所述崩解劑選自羧甲基淀粉鈉、淀粉羥基乙酸鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲纖維素鈉中的一種或多種；

所述粘合劑選自羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素中的一種或多種；

所述潤滑劑選自微粉硅膠、滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、富馬酸硬脂酸鈉中的一種或多種；

所述抗粘劑選自微粉硅膠、滑石粉、淀粉中的一種或多種；

所述緩釋材料選自羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、聚氧乙烯、羥乙基纖維素中的一種或多種；

所述致孔劑選自甘露醇、蔗糖、乳糖中的一種或多種。

優(yōu)選地，在釋藥系統(tǒng)I中，所選填充劑用量在釋藥系統(tǒng)I中的重量含量為15％～50％；所選崩解劑用量在釋藥系統(tǒng)I中的重量含量為1.5％～7％；所選粘合劑用量在釋藥系統(tǒng)I中的重量含量為1％～4％；所選潤滑劑用量在釋藥系統(tǒng)I中的重量含量為0.5％～3％；所選抗粘劑用量在釋藥系統(tǒng)I中的重量含量為0.5％～3％。

優(yōu)選地，在釋藥系統(tǒng)II中，所選緩釋材料用量在釋藥系統(tǒng)II中的重量含量為20％～70％；所選致孔劑用量在釋藥系統(tǒng)II中的重量含量為2％～10％；所選粘合劑用量在釋藥系統(tǒng)II中的重量含量為1.5％～10％；所選潤滑劑用量在釋藥系統(tǒng)II中的重量含量為0.5％～5％；所選抗粘劑用量在釋藥系統(tǒng)II中的重量含量為0.5％～5％。

本發(fā)明的再一目的在于提供了一種所述緩釋藥物組合物的制備方法，包括以下步驟：

將釋藥系統(tǒng)I和II分別采用適量的溶劑制成干燥的顆?；蚍勰?/p>

取釋藥系統(tǒng)I質(zhì)量10％～12％的隔離材料作為隔離層；

再采用多層壓片機(jī)將上述物質(zhì)壓制成多層片劑，并對獲得的多層片劑進(jìn)行包衣。

本發(fā)明相對于現(xiàn)有技術(shù)的有益效果在于：

(1)、本發(fā)明的富馬酸喹硫平緩釋藥物組合物，既可以快速起效，又能確保24小時(shí)內(nèi)持續(xù)有效，同時(shí)還可以在確保有效血藥濃度的基礎(chǔ)上降低最大血藥濃度，從而解決了在不降低療效的前提下提高患者依從性，提高用藥安全性。

(2)、本發(fā)明的富馬酸喹硫平緩釋藥物組合物采用本領(lǐng)域固體制劑常規(guī)方法即可制備得到，制備工藝更為簡單，易于重現(xiàn)，產(chǎn)品的質(zhì)量穩(wěn)定性優(yōu)異。

(3)、本發(fā)明的富馬酸喹硫平緩釋藥物組合物采用丙烯酸樹脂共聚物、醋酸纖維素作為隔離層既有效阻隔了藥物的突釋，又降低了藥物的胃內(nèi)反應(yīng)，及藥物導(dǎo)致的食欲不振，增強(qiáng)患者依從性。

附圖說明

圖1為本發(fā)明多層藥物組合物示意圖；

其中，圖中各層只代表各層的組成情況，不代表各層的實(shí)際大小和用量情況；

圖2為本發(fā)明實(shí)施例1方案的藥物緩釋曲線。

具體實(shí)施方式

以下結(jié)合附圖和具體實(shí)施例，對發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明。

實(shí)施例1：

按照以下處方

表1規(guī)格：200mg

該制備方法包括：將釋藥系統(tǒng)I和II分別采用適量的體積比30/70的乙醇水溶劑制成干燥的顆粒，加入釋藥系統(tǒng)I質(zhì)量10％的丙烯酸樹脂共聚物作為隔離層，再采用多層壓片機(jī)壓制成多層片劑，該片劑采用歐巴代進(jìn)行包衣，包衣后增重3％，片劑結(jié)構(gòu)參照圖1。溶出參照中國藥典2015年版二部附錄XD釋放度測定第一法，采用中國藥典2015年版四部通則目次項(xiàng)下0931溶出度與釋放度測定法第二法的裝置，900mL水為釋放介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為50r/min，溫度為37℃，依法操作，分別于0.5、0.75、1、2、4、6、8、10、12、14、18和24h取樣測定。

參照圖2，從釋放曲線可知，該藥物組合物既可以快速起效，又能確保24小時(shí)內(nèi)持續(xù)有效，同時(shí)還可以在確保有效血藥濃度的基礎(chǔ)上降低最大血藥濃度，從而解決了在不降低療效的前提下提高患者依從性，提高用藥安全性。

實(shí)施例2：

按照以下處方

表2規(guī)格：200mg

該制備方法包括：將釋藥系統(tǒng)I和II分別采用適量的體積比30/70的乙醇水溶劑制成干燥的顆粒，加入釋藥系統(tǒng)I質(zhì)量12％的醋酸纖維素作為隔離層，再采用多層壓片機(jī)壓制成多層片劑，該片劑采用歐巴代進(jìn)行包衣，包衣后增重3％，片劑結(jié)構(gòu)參照圖1所示。釋放曲線基本和實(shí)施例1一致。

實(shí)施例3：

按照以下處方

表3規(guī)格：200mg

該制備方法包括：將釋藥系統(tǒng)I和II分別采用適量的體積比30/70的乙醇水溶劑制成干燥的顆粒，加入釋藥系統(tǒng)I質(zhì)量10％的醋酸纖維素作為隔離層，再采用多層壓片機(jī)壓制成多層片劑，該片劑采用歐巴代進(jìn)行包衣，包衣后增重3％，片劑結(jié)構(gòu)參照圖1所示。釋放曲線基本和實(shí)施例1一致。

測試結(jié)果對比(穩(wěn)定性考察)

取實(shí)施例1-3中的富馬酸喹硫平緩釋片，鋁塑泡罩包裝，在40±2℃、相對濕度75±5％恒溫恒濕條件下放置，分別于0、1、2和3個(gè)月取樣檢測有關(guān)物質(zhì)和含量，檢測結(jié)果見下表4。

表4

從上述結(jié)果可見，本發(fā)明的藥物組合物質(zhì)量穩(wěn)定性優(yōu)異，符合藥物應(yīng)用的要求。

上述實(shí)施例為本發(fā)明較佳的實(shí)施方式，但本發(fā)明的實(shí)施方式并不受上述實(shí)施例的限制，其他的任何未背離本發(fā)明的精神實(shí)質(zhì)與原理下所作的改變、修飾、替代、組合、簡化，均應(yīng)為等效的置換方式，都包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。