本發(fā)明屬于藥品制備領(lǐng)域，具體涉及一種琥珀酸亞鐵片的制備方法。

背景技術(shù)：

琥珀酸亞鐵片是常用的二價(jià)鐵制劑，其含量高、見(jiàn)效快、副作用少，被廣泛應(yīng)用于臨床。然而，由于二價(jià)鐵不穩(wěn)定，極易氧化成三價(jià)鐵，因此，在琥珀酸亞鐵片的實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程中，常常需要加入抗氧化劑。不過(guò)，這樣可能會(huì)引入雜質(zhì)，增加品質(zhì)控制的成本。

另外，在制備琥珀酸亞鐵片時(shí)，還容易產(chǎn)生裂片，而使得生產(chǎn)成本居高不下。目前，現(xiàn)有技術(shù)中鮮有研究如何降低琥珀酸亞鐵片裂片發(fā)生的報(bào)道。

對(duì)于同樣是二價(jià)鐵制劑的硫酸亞鐵片的裂片問(wèn)題，《硫酸亞鐵片崩碎的研究》中指出，對(duì)于輕度的裂片問(wèn)題，需將硬脂酸鎂的加入量提高至2～3％，或者加入粘性物質(zhì)(不過(guò)該文建議以不加為宜)。

不過(guò)，發(fā)明人在前期的研究中發(fā)現(xiàn)，常規(guī)的制備工藝不僅難以在無(wú)需抗氧化劑的基礎(chǔ)上獲得品質(zhì)穩(wěn)定的琥珀酸亞鐵片，更難以在此基礎(chǔ)上獲得較低的裂片率。因此，在常規(guī)的制備工藝中，即使提高硬脂酸鎂的加入比，也無(wú)助于問(wèn)題的解決。此外，在一般的制備工藝中，硬脂酸鎂的加入主要是防止車(chē)速過(guò)快、壓力過(guò)高或者干燥過(guò)度產(chǎn)生的裂片，因此，防止裂片還需對(duì)壓片的工藝參數(shù)進(jìn)行摸索調(diào)整。由此可見(jiàn)，一般的制備的工藝需同時(shí)嚴(yán)格控制硬脂酸鎂加入量和壓片工藝參數(shù)，這無(wú)疑增大了生產(chǎn)難度。

另外，在制備琥珀酸亞鐵片時(shí)，常出現(xiàn)粘沖的問(wèn)題。目前，尚未有報(bào)道能很好的解決這一技術(shù)問(wèn)題。

因此，本領(lǐng)域亟需一種無(wú)需抗氧化劑、裂片率低且無(wú)粘沖問(wèn)題的琥珀酸亞鐵片的制備方法。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)，本發(fā)明的目的在于提供一種無(wú)需抗氧化劑、裂片率低的琥珀酸亞鐵片的制備方法，該方法包括步驟：

(1)按重量份計(jì)，準(zhǔn)備如下原料：琥珀酸亞鐵8～12份、微晶纖維素6～10份、低取代羥丙纖維素1～3份、聚維酮K₃₀0.2～0.5份、玉米淀粉0.6～0.8份；

(2)將微晶纖維素和低取代羥丙纖維素粉碎后，混合；再投入玉米淀粉漿，攪拌制成軟材；制粒后進(jìn)行干燥和整粒；

(3)將琥珀酸亞鐵粉碎，與聚維酮K₃₀乙醇溶液混合，攪拌制成軟材；制粒后進(jìn)行干燥和整粒；

(4)將步驟(2)和步驟(3)所得顆?；旌?，加入步驟(2)和步驟(3)所得顆粒重量之和的0.15～0.30％的硬脂酸鎂，并進(jìn)行混合；

(5)對(duì)步驟(4)所得物進(jìn)行壓片。

作為優(yōu)選方案，所述方法步驟(1)中，按重量份計(jì)，準(zhǔn)備如下原料：琥珀酸亞鐵10份、微晶纖維素8.5份、低取代羥丙纖維素1.5份、聚維酮K₃₀0.3～0.4份、玉米淀粉0.75份。

作為優(yōu)選方案，所述步驟(2)和步驟(3)中，對(duì)微晶纖維素、低取代羥丙纖維素和琥珀酸亞鐵進(jìn)行粉碎后過(guò)80目篩。

作為優(yōu)選方案，所述步驟(2)中，玉米淀粉漿的重量分?jǐn)?shù)為10％。

作為優(yōu)選方案，所述步驟(2)或步驟(3)中，在制粒或者整粒時(shí)，在搖擺式顆粒機(jī)上用16目篩網(wǎng)制粒或整粒。

作為優(yōu)選方案，所述步驟(2)中，干燥時(shí)，將顆粒干燥至水分不大于3.0％。更優(yōu)選的，利用一步制粒機(jī)進(jìn)行干燥，主風(fēng)溫度為70～95℃，輔風(fēng)溫度為55～85℃。

作為優(yōu)選方案，所述步驟(3)中，所述聚維酮K₃₀乙醇溶液的重量分?jǐn)?shù)為20％。

作為優(yōu)選方案，所述步驟(3)中，進(jìn)行干燥時(shí)，將顆粒干燥至水分不大于1.5％；更優(yōu)選的，進(jìn)行干燥時(shí)，將制好的濕顆粒平鋪于不銹鋼板上，厚度不超過(guò)3cm，置于熱風(fēng)循壞烘箱，控制溫度在50～75℃。

作為優(yōu)選方案，步驟(4)中，所述混合時(shí)間為30min；更優(yōu)選的，硬脂酸鎂的添加量為步驟(2)和步驟(3)所得顆粒重量之和的0.2％。

作為優(yōu)選方案，步驟(5)中，壓片時(shí)，采用Φ8.0mm淺弧沖模，壓力為30～50KN，轉(zhuǎn)速為35±15轉(zhuǎn)/分。

所述方法在步驟(5)之后還包括包衣的制備步驟，所述包衣材料為藥學(xué)意義上可用的任一材料或混合物。

本發(fā)明的有益效果：

本發(fā)明通過(guò)對(duì)原料配方和工藝的改進(jìn)，使得在無(wú)需加入抗氧化劑的基礎(chǔ)上，制備出了含量合格率為100％的琥珀酸亞鐵片；本發(fā)明的制備工藝不發(fā)生粘沖問(wèn)題；本發(fā)明制備得到的琥珀酸亞鐵片的無(wú)裂片，且片重差異小，崩解時(shí)限好。

具體實(shí)施方式

下面通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行具體描述，有必要在此指出的是以下實(shí)施例只是用于對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的說(shuō)明，不能理解為對(duì)本發(fā)明保護(hù)范圍的限制，該領(lǐng)域的技術(shù)熟練人員根據(jù)上述發(fā)明內(nèi)容所做出的一些非本質(zhì)的改進(jìn)和調(diào)整，仍屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。

實(shí)施例1

(1)按重量份計(jì)，準(zhǔn)備如下原料：琥珀酸亞鐵8份、微晶纖維素6份、低取代羥丙纖維素1份、聚維酮K₃₀0.2份、玉米淀粉0.6份；

(2)將微晶纖維素和低取代羥丙纖維素粉碎過(guò)80目篩，混合；再投入重量分?jǐn)?shù)為10％玉米淀粉漿，攪拌制成軟材；制粒后進(jìn)行干燥和整粒；在制?；蛘哒r(shí)，在搖擺式顆粒機(jī)上用16目篩網(wǎng)制?；蛘?；干燥時(shí)，利用一步制粒機(jī)進(jìn)行干燥，主風(fēng)溫度為70～95℃，輔風(fēng)溫度為55～85℃。

(3)將琥珀酸亞鐵粉碎過(guò)80目篩，與重量分?jǐn)?shù)為20％的聚維酮K₃₀乙醇溶液混合，攪拌制成軟材；制粒后進(jìn)行干燥和整粒；制粒或者整粒時(shí)，在搖擺式顆粒機(jī)上用16目篩網(wǎng)制?；蛘＃桓稍飼r(shí)，將制好的濕顆粒平鋪于不銹鋼板上，厚度不超過(guò)3cm，置于熱風(fēng)循壞烘箱，控制溫度在50～75℃。

(4)將步驟(2)和步驟(3)所得顆?；旌希尤氩襟E(2)和步驟(3)所得顆粒重量之和的0.15～0.30％的硬脂酸鎂，并進(jìn)行混合30分鐘；

(5)對(duì)步驟(4)所得物進(jìn)行壓片；壓片時(shí)，采用Φ8.0mm淺弧沖模，壓力為30～50KN，轉(zhuǎn)速為35±15轉(zhuǎn)/分。

對(duì)步驟(5)所得物進(jìn)行包衣制備，制備包衣時(shí)，取素片量4.0％的薄膜包衣預(yù)混輔料進(jìn)行包衣制備，制備工藝參數(shù)為：進(jìn)風(fēng)溫度為55～68℃，出風(fēng)溫度為45～60℃，預(yù)熱時(shí)間為2～5分鐘，噴漿包衣轉(zhuǎn)速為4～8轉(zhuǎn)/分。

按照上述工藝，制備1000粒琥珀酸亞鐵片。

實(shí)施例2

(1)按重量份計(jì)，準(zhǔn)備如下原料：琥珀酸亞鐵12份、微晶纖維素10份、低取代羥丙纖維素3份、聚維酮K₃₀0.5份、玉米淀粉0.8份；

(2)將微晶纖維素和低取代羥丙纖維素粉碎過(guò)80目篩，混合；再投入重量分?jǐn)?shù)為10％玉米淀粉漿，攪拌制成軟材；制粒后進(jìn)行干燥和整粒；在制?；蛘哒r(shí)，在搖擺式顆粒機(jī)上用16目篩網(wǎng)制粒或整粒；干燥時(shí)，利用一步制粒機(jī)進(jìn)行干燥，主風(fēng)溫度為70～95℃，輔風(fēng)溫度為55～85℃。

(3)將琥珀酸亞鐵粉碎過(guò)80目篩，與重量分?jǐn)?shù)為20％的聚維酮K₃₀乙醇溶液混合，攪拌制成軟材；制粒后進(jìn)行干燥和整粒；制?；蛘哒r(shí)，在搖擺式顆粒機(jī)上用16目篩網(wǎng)制?；蛘?；干燥時(shí)，將制好的濕顆粒平鋪于不銹鋼板上，厚度不超過(guò)3cm，置于熱風(fēng)循壞烘箱，控制溫度在50～75℃。

(4)將步驟(2)和步驟(3)所得顆?；旌?，加入步驟(2)和步驟(3)所得顆粒重量之和的0.15～0.30％的硬脂酸鎂，并進(jìn)行混合30分鐘；

(5)對(duì)步驟(4)所得物進(jìn)行壓片；壓片時(shí)，采用Φ8.0mm淺弧沖模，壓力為30～50KN，轉(zhuǎn)速為35±15轉(zhuǎn)/分。

對(duì)步驟(5)所得物進(jìn)行包衣制備，制備包衣時(shí)，取素片量4.0％的薄膜包衣預(yù)混輔料進(jìn)行包衣制備，制備工藝參數(shù)為：進(jìn)風(fēng)溫度為55～68℃，出風(fēng)溫度為45～60℃，預(yù)熱時(shí)間為2～5分鐘，噴漿包衣轉(zhuǎn)速為4～8轉(zhuǎn)/分。

按照上述工藝，制備1000粒琥珀酸亞鐵片。

實(shí)施例3

(1)按重量份計(jì)，準(zhǔn)備如下原料：琥珀酸亞鐵10份、微晶纖維素8.5份、低取代羥丙纖維素1.5份、聚維酮K₃₀0.367份、玉米淀粉0.75份；

(2)將微晶纖維素和低取代羥丙纖維素粉碎過(guò)80目篩，混合；再投入重量分?jǐn)?shù)為10％玉米淀粉漿，攪拌制成軟材；制粒后進(jìn)行干燥和整粒；在制?；蛘哒r(shí)，在搖擺式顆粒機(jī)上用16目篩網(wǎng)制粒或整粒；干燥時(shí)，利用一步制粒機(jī)進(jìn)行干燥，主風(fēng)溫度為70～95℃，輔風(fēng)溫度為55～85℃。

(3)將琥珀酸亞鐵粉碎過(guò)80目篩，與重量分?jǐn)?shù)為20％的聚維酮K₃₀乙醇溶液混合，攪拌制成軟材；制粒后進(jìn)行干燥和整粒；制?；蛘哒r(shí)，在搖擺式顆粒機(jī)上用16目篩網(wǎng)制?；蛘＃桓稍飼r(shí)，將制好的濕顆粒平鋪于不銹鋼板上，厚度不超過(guò)3cm，置于熱風(fēng)循壞烘箱，控制溫度在50～75℃。

(4)將步驟(2)和步驟(3)所得顆粒混合，加入步驟(2)和步驟(3)所得顆粒重量之和的0.15～0.30％的硬脂酸鎂，并進(jìn)行混合30分鐘；

(5)對(duì)步驟(4)所得物進(jìn)行壓片；壓片時(shí)，采用Φ8.0mm淺弧沖模，壓力為30～50KN，轉(zhuǎn)速為35±15轉(zhuǎn)/分。

對(duì)步驟(5)所得物進(jìn)行包衣制備，制備包衣時(shí)，取素片量4.0％的薄膜包衣預(yù)混輔料進(jìn)行包衣制備，制備工藝參數(shù)為：進(jìn)風(fēng)溫度為55～68℃，出風(fēng)溫度為45～60℃，預(yù)熱時(shí)間為2～5分鐘，噴漿包衣轉(zhuǎn)速為4～8轉(zhuǎn)/分。

按照上述工藝，制備1000粒琥珀酸亞鐵片。

對(duì)照例1

參照《硫酸亞鐵片崩碎的研究》的工藝，將原料中硫酸亞鐵替換為琥珀酸亞鐵，并設(shè)置硬脂酸鎂的添加量為2％。

對(duì)照例2

除了原料中玉米淀粉的重量份數(shù)為1份之外，其余與實(shí)施例3一致。

對(duì)照例3

將硬脂酸鎂替換為聚山梨酯-80之外，其余與實(shí)施例3一致。

實(shí)驗(yàn)例

對(duì)實(shí)施例1～3和對(duì)照例1～3所得琥珀酸亞鐵片進(jìn)行含量測(cè)定、裂片率、片重差異、硬度和崩解時(shí)限的測(cè)定。含量測(cè)定依據(jù)《中國(guó)藥典》中關(guān)于“琥珀酸亞鐵片”的記載進(jìn)行，具體在本發(fā)明中，以亞鐵計(jì)算，含量為標(biāo)示量的33.0～36.5％，視為含量合格；裂片率以每千片琥珀酸亞鐵片中出現(xiàn)的裂片概率為記。在對(duì)壓片情況進(jìn)行考察時(shí)，考察實(shí)施例1～3和對(duì)照例1～3的制備過(guò)程中是否有粘沖問(wèn)題出現(xiàn)。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表1所示。

表1

表中，在含量合格率一欄，括號(hào)中的數(shù)值代表著符合《中國(guó)藥典》中記載的31.5～37％的標(biāo)準(zhǔn)的比例。

由表1可知，本發(fā)明相對(duì)于常規(guī)技術(shù)而言，所制備得到的琥珀酸亞鐵片的含量合格率高(100％)，無(wú)裂片發(fā)生，所得產(chǎn)品片重差異小(2％之內(nèi))，崩解時(shí)限好。同時(shí)，本發(fā)明制備工藝未發(fā)現(xiàn)粘沖問(wèn)題，而對(duì)照例2～3出現(xiàn)程度不同的粘沖問(wèn)題，其中，對(duì)照例3較為嚴(yán)重。這有可能是物料的選擇的不同導(dǎo)致不同的物料間相互作用的變化，從而造成制粒困難，從而出現(xiàn)了粘沖問(wèn)題。

本發(fā)明通過(guò)合理的選擇原料并進(jìn)行了分別制粒的方法，實(shí)現(xiàn)了上述效果，而不采用本發(fā)明的方案(如對(duì)照例)，則無(wú)論是在含量合格率、裂片和粘沖問(wèn)題的控制上，均出現(xiàn)明顯的劣化。