本發(fā)明涉及藥物組合物，具體涉及一種具有提高貯存穩(wěn)定性的波舒替尼組合物。
背景技術(shù)：
：藥物制劑穩(wěn)定性是指藥物制劑從制備到使用期間保持穩(wěn)定的程度，通常指藥物制劑的體外穩(wěn)定性。藥物制劑的最基本的要求是安全、有效、穩(wěn)定。藥物制劑在生產(chǎn)、貯存、使用過(guò)程中，會(huì)因各種因素的影響發(fā)生分解變質(zhì)，從而導(dǎo)致藥物療效降低或副作用增加，有些藥物甚至產(chǎn)生有毒物質(zhì)，也可能造成較大的經(jīng)濟(jì)損失。藥物制劑不穩(wěn)定的主要后果如下：(1)產(chǎn)生有毒物質(zhì)，如四環(huán)素遇熱產(chǎn)生差向異構(gòu)，生成差向四環(huán)素，毒性大大增加。(2)使藥物制劑的療效降低或副作用增加，如乙酰水楊酸水解生成水楊酸，解熱鎮(zhèn)痛作用下降，但對(duì)胃的刺激性增加。(3)變色或產(chǎn)生不應(yīng)有的沉淀等，如磺胺嘧啶鈉析出沉淀，造成澄明度檢查不合格。波舒替尼是一種強(qiáng)效的蛋白激酶Src/Abl雙重抑制劑。于2012年9月獲得FDA批準(zhǔn)，商品名適用于治療對(duì)先前治療耐藥或不耐受的慢性期、加速期或急變期的費(fèi)城染色體陽(yáng)性(Ph+)慢性髓細(xì)胞性成年白血病患者。波舒替尼由美國(guó)惠氏制藥公司(WyethPharmaceuticalsInc.)研制，惠氏2009年被輝瑞(PfizerInc.)并購(gòu)，現(xiàn)隸屬輝瑞公司。4-(2,4-二氯-5-5甲氧基-苯氨基)-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)丙氧基]-喹啉-3-腈一水合物、也稱作波舒替尼一水合物，本品為白色至微黃褐色結(jié)晶性粉末,在無(wú)水乙醇中溶解，在乙腈中略溶，在甲醇中微溶，在水中幾乎不溶。本品屬于低溶解低滲透的BCS4類，在生理pH范圍內(nèi)溶解性具有pH值依賴性，在pH值低于5時(shí)為高度可溶性化合物。不過(guò)，該化合物在pH值高于5時(shí)溶解度迅速降低，且在高于5的pH下相對(duì)穩(wěn)定?，F(xiàn)有技術(shù)中波舒替尼的固體制劑存在貯存時(shí)有限的穩(wěn)定性的問(wèn)題，而且并沒(méi)有有效的方法解決。故目前亟需對(duì)波舒替尼藥物制劑穩(wěn)定性進(jìn)行研究，通過(guò)科學(xué)地進(jìn)行處方設(shè)計(jì)，提高制劑質(zhì)量，保證用藥的安全、有效，減少由于制劑不穩(wěn)定而導(dǎo)致的經(jīng)濟(jì)損失。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的是提供一種具有提高貯存穩(wěn)定性的波舒替尼組合物。本發(fā)明的發(fā)明人意外發(fā)現(xiàn)，含有十二烷基硫酸鈉的藥物組合物具有優(yōu)異的貯存穩(wěn)定性。本發(fā)明采用的技術(shù)方案是：本發(fā)明的第一個(gè)目的是提供一種藥物組合物，包括：(a)伯舒替尼或它的可藥用鹽；和(b)十二烷基硫酸鈉。本發(fā)明的伯舒替尼的粒徑控制為60～80μm，經(jīng)過(guò)大量實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證與分析，有一個(gè)較大的粒徑范圍，可提高該藥物組合物的貯存穩(wěn)定性。本發(fā)明的藥物組合物可進(jìn)一步含有添加劑，如合適的填充劑、崩解劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑。其中，所述填充劑為乳糖、微晶纖維素、淀粉、甘露醇中的一種或多種。所述崩解劑為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素(HPC-L，羥丙基含量為7wt％～19wt％的低取代物稱為低取代羥丙基纖維素)、羧甲基淀粉鈉中的一種或多種，優(yōu)選羧甲基淀粉鈉。所述粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮(也稱聚維酮，PVP)、高取代羥丙基纖維素(HPC-H，羥丙基含量為50wt％～66wt％的高取代物稱為高取代羥丙基纖維素)、羥丙甲纖維素中的一種或多種，優(yōu)選聚乙烯吡咯烷酮，所述聚乙烯吡咯烷酮有多種型號(hào)，比如K25、K30、K60、K90等，本發(fā)明進(jìn)步優(yōu)選為K25。所述潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂、滑石粉、聚乙二醇6000中的一種或多種，優(yōu)選硬脂酸鎂。若是沒(méi)有特殊說(shuō)明，本發(fā)明中的原料均為醫(yī)藥級(jí)，可通過(guò)商業(yè)途徑購(gòu)買得到。對(duì)于波舒替尼或它的可藥用鹽的添加量，優(yōu)選的是相對(duì)于藥物組合物的總重量而言配制50-80wt％(進(jìn)一步優(yōu)選60～70wt％)。對(duì)于十二烷基硫酸鈉的添加量，優(yōu)選的是相對(duì)于藥物組合物的總重量而言配制1-10wt％(進(jìn)一步優(yōu)選2～4wt％)的十二烷基硫酸鈉，15～20wt％(進(jìn)一步優(yōu)選18.85wt％)的填充劑，8～11wt％(進(jìn)一步優(yōu)選9.67wt％)的崩解劑，0.1～10wt％(進(jìn)一步優(yōu)選1～3wt％)的粘合劑，和0.1～2wt％(進(jìn)一步優(yōu)選0.25～1wt％)的潤(rùn)滑劑。本發(fā)明的藥物組合物優(yōu)選是固體劑型，例如，片劑(其中包括舌下片劑和在嘴中崩解的片劑)，膠囊劑(包括軟膠囊劑和微膠囊劑)，顆粒劑，藥丸，咀嚼劑或錠劑，優(yōu)選顆粒劑，膠囊劑或片劑，和最優(yōu)選片劑。優(yōu)選的，藥物組合物，是由以下重量百分比的組分制成：波舒替尼一水合物：60％～70％，填充劑：15％～30％，崩解劑：8％～11％，粘合劑：1％～3％，十二烷基硫酸鈉：2％～4％，潤(rùn)滑劑：0.25％～1％。進(jìn)一步優(yōu)選的，所述藥物組合物，是由以下重量百分比的組分制成：波舒替尼一水合物：60％～70％，微晶纖維素：15％～30％，羧甲基淀粉鈉：8％～11％，聚乙烯吡咯烷酮：1％～3％，十二烷基硫酸鈉：2％～4％，硬脂酸鎂：0.25％～1％。進(jìn)一步優(yōu)選的，所述藥物組合物，是由以下重量百分比的組分制成：波舒替尼一水合物：66.80％，填充劑：18.90％，崩解劑：9.69％，粘合劑：1.23％，十二烷基硫酸鈉：2.9％，潤(rùn)滑劑：0.48％。進(jìn)一步優(yōu)選的，所述藥物組合物，是由以下重量百分比的組分制成：波舒替尼一水合物：66.80％，微晶纖維素：18.90％，羧甲基淀粉鈉：9.69％，聚乙烯吡咯烷酮：1.23％，十二烷基硫酸鈉：2.9％，硬脂酸鎂：0.48％。本發(fā)明可以采用常規(guī)的制備方法得到片劑，膠囊劑，顆粒劑，藥丸，咀嚼劑或錠劑。本發(fā)明的第二個(gè)目的是提供上述藥物組合物在制備治療對(duì)先前治療耐藥或不耐受的慢性期、加速期或急變期的費(fèi)城染色體陽(yáng)性慢性髓細(xì)胞性成年白血病的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的第三個(gè)目的是提供一種波舒替尼藥物制劑，該藥物制劑包含所述藥物組合物。另外，該藥物制劑還包含包衣材料等，包衣材料的種類較多，比如：羥丙基甲基纖維素、羥基丙基纖維素、丙烯酸樹(shù)脂等。所述波舒替尼制劑的劑型可以是片劑、丸劑等。本發(fā)明的第四個(gè)目的是提供一種伯舒替尼藥物制劑的制備方法，包括以下步驟但不僅僅限定以下方法和步驟：將十二烷基硫酸鈉和粘合劑溶于水，得到十二烷基硫酸鈉和粘合劑混合溶液；將伯舒替尼一水合物、填充劑和崩解劑過(guò)篩，混合均勻，加入十二烷基硫酸鈉和粘合劑混合溶液，混合均勻，制備軟材，過(guò)篩制粒；干燥，過(guò)篩整粒，加入潤(rùn)滑劑混合均勻，壓片、包衣，得到伯舒替尼藥物制劑。上述技術(shù)方案中的一個(gè)技術(shù)方案具有如下有益效果：經(jīng)過(guò)本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明采用的十二烷基硫酸鈉既可以作為表面活性劑，又能提供一個(gè)弱堿環(huán)境，在高溫、高濕和光照等條件下穩(wěn)定性較佳，顯著提高了該藥物組合物固體制劑貯存時(shí)的穩(wěn)定性。本發(fā)明的藥物組合物可用于治療對(duì)先前治療耐藥或不耐受的慢性期、加速期或急變期的費(fèi)城染色體陽(yáng)性(Ph+)慢性髓細(xì)胞性成年白血病。為了進(jìn)一步提高波舒替尼藥物固體制劑的貯存穩(wěn)定性，本發(fā)明在上述基礎(chǔ)上還篩選優(yōu)化了各個(gè)原料組分以及各個(gè)組分之間特定的配比關(guān)系。對(duì)于藥物領(lǐng)域來(lái)講，所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員通常認(rèn)為組合物的作用是受藥物原料以及原料配比量的影響，各個(gè)原料組分是一個(gè)有機(jī)整體，缺一不可。尤其是，不合適的波舒替尼和十二烷基硫酸鈉的配制量會(huì)導(dǎo)致藥物較差的貯存穩(wěn)定性，所以為了使得藥物的貯存穩(wěn)定性更加優(yōu)異，選擇波舒替尼的配制量為50-80wt％，十二烷基硫酸鈉的配制量為1～10wt％。并且，從提高藥物貯存穩(wěn)定性的觀點(diǎn)，本發(fā)明經(jīng)過(guò)篩選優(yōu)化實(shí)驗(yàn)，得到了效果較優(yōu)的填充劑、崩解劑、粘合劑和潤(rùn)滑劑以及各自的配制量。具體實(shí)施方式應(yīng)該指出，以下詳細(xì)說(shuō)明都是示例性的，旨在對(duì)本發(fā)明提供進(jìn)一步的說(shuō)明。除非另有指明，本文使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語(yǔ)具有與本發(fā)明所屬
技術(shù)領(lǐng)域：
的普通技術(shù)人員通常理解的相同含義。需要注意的是，這里所使用的術(shù)語(yǔ)僅是為了描述具體實(shí)施方式，而非意圖限制根據(jù)本發(fā)明的示例性實(shí)施方式。如在這里所使用的，除非上下文另外明確指出，否則單數(shù)形式也意圖包括復(fù)數(shù)形式，此外，還應(yīng)當(dāng)理解的是，當(dāng)在本說(shuō)明書(shū)中使用術(shù)語(yǔ)“包含”和/或“包括”時(shí)，其指明存在特征、步驟、操作和/或它們的組合。為了使得本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠更加清楚地了解本發(fā)明的技術(shù)方案，以下將結(jié)合具體的實(shí)施例與對(duì)比例詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明的技術(shù)方案。實(shí)施例1本實(shí)施例波舒替尼口服片劑的配方如表1所示，表1其中，伯舒替尼的粒徑控制為60～80μm。本實(shí)施例1的波舒替尼口服片劑的制備方法，包括以下步驟：將十二烷基硫酸鈉和聚乙烯吡咯烷酮K25溶于純化水，備用。將波舒替尼一水合物、微晶纖維素和羧甲基淀粉鈉過(guò)60目篩，混合均勻，加入十二烷基硫酸鈉和聚乙烯吡咯烷酮K25混合溶液，混合均勻，制備軟材，過(guò)20目篩制粒；58℃條件下烘干，過(guò)20目篩整粒，加入處方量硬脂酸鎂混合均勻，壓片、包衣。實(shí)施例2一種含有波舒替尼一水合物的藥物組合物，是由以下百分含量的組分制成：波舒替尼一水合物：60％，微晶纖維素：21％，羧甲基淀粉鈉：11％，聚乙烯吡咯烷酮K25：3％，十二烷基硫酸鈉：4％，硬脂酸鎂：1％。其中，伯舒替尼的粒徑控制為60～80μm。制備方法同實(shí)施例1。實(shí)施例3一種含有波舒替尼一水合物的藥物組合物，是由以下組分制成：波舒替尼一水合物：66.75％，微晶纖維素：20％，低取代羥丙基纖維素：8％，羥丙甲纖維素：1％，十二烷基硫酸鈉：4％，聚乙二醇6000：0.25％。其中，伯舒替尼的粒徑控制為60～80μm。本實(shí)施例3中的藥物組合物的制備方法，包括以下步驟：將十二烷基硫酸鈉和羥丙甲纖維素溶于純化水，備用。將波舒替尼一水合物、微晶纖維素和低取代羥丙基纖維素過(guò)60目篩，混合均勻，加入十二烷基硫酸鈉和羥丙甲纖維素混合溶液，混合均勻，制備軟材，過(guò)20目篩制粒；65℃條件下烘干，過(guò)20目篩整粒，加入處方量聚乙二醇6000混合均勻，壓片、包衣。實(shí)施例4一種含有波舒替尼一水合物的藥物組合物，是由以下組分制成：波舒替尼一水合物：70％，微晶纖維素：18.75％，羧甲基淀粉鈉：8％，聚乙烯吡咯烷酮K25：1％，十二烷基硫酸鈉：2％，硬脂酸鎂：0.25％。其中，伯舒替尼的粒徑控制為60～80μm。制備方法同實(shí)施例1。實(shí)施例5一種含有波舒替尼一水合物的藥物組合物，是由以下組分制成：波舒替尼一水合物：61％，乳糖：20％，羧甲基纖維素鈉：11％，羥丙甲纖維素：3％，十二烷基硫酸鈉：4％，硬脂酸鎂：1％。其中，伯舒替尼的粒徑控制為60～80μm。本實(shí)施例5中的藥物組合物的制備方法包括以下步驟：將十二烷基硫酸鈉和羥丙甲纖維素溶于純化水，備用。將波舒替尼一水合物、乳糖和羧甲基纖維素鈉過(guò)60目篩，混合均勻，加入十二烷基硫酸鈉和羥丙甲纖維素的混合溶液，混合均勻，制備軟材，過(guò)20目篩制粒；60℃條件下烘干，過(guò)20目篩整粒，加入處方量硬脂酸鎂混合均勻，壓片、包衣。對(duì)比例1一種含有波舒替尼一水合物的藥物組合物，是由以下重量百分比的組分制成：波舒替尼一水合物：69.17％，微晶纖維素：18.85％，羧甲基淀粉鈉：9.67％，聚維酮：1.23％，十二烷基硫酸鈉：0.6％，硬脂酸鎂：0.48％。對(duì)比例2一種含有波舒替尼一水合物的藥物組合物，是由以下重量百分比的組分制成：波舒替尼一水合物：45.77％，微晶纖維素：23.85％，羧甲基淀粉鈉：14.67％，聚維酮：1.23％，十二烷基硫酸鈉：14％，硬脂酸鎂：0.48％。對(duì)比例3一種含有波舒替尼一水合物的藥物組合物，是由以下重量百分比的組分制成：波舒替尼一水合物：65.8％，微晶纖維素：21％，羧甲基淀粉鈉：7％，聚維酮：4％，十二烷基硫酸鈉：1.9％，硬脂酸鎂：0.3％。實(shí)驗(yàn)例為驗(yàn)證其穩(wěn)定性，將實(shí)施例1制備樣品放置在不同條件一定時(shí)間后，檢測(cè)其有關(guān)物質(zhì)，檢測(cè)結(jié)果如下，雜質(zhì)A為4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(1-哌嗪)丙氧基]-3-喹啉腈，雜質(zhì)G為2，4-二氯-5甲氧基苯胺：表2波舒替尼片檢測(cè)結(jié)果(0.1g)表3波舒替尼片檢測(cè)結(jié)果(0.5g)由檢測(cè)結(jié)果表2和表3可以看出，本實(shí)施例中的波舒替尼片劑在高溫、高濕和光照等條件下穩(wěn)定性良好。為更好的驗(yàn)證其穩(wěn)定性，將實(shí)施例1中的不同批次樣品與對(duì)比例中的制劑一同檢測(cè)有關(guān)物質(zhì)。檢測(cè)條件：高溫60℃、高濕RH75％、光照4500LX，檢測(cè)時(shí)間30天。檢測(cè)結(jié)果見(jiàn)表4。表4產(chǎn)品名稱雜質(zhì)A(％)雜質(zhì)G(％)總雜質(zhì)(％)對(duì)比例10.01710.00470.1754對(duì)比例20.01830.00560.1872對(duì)比例30.01690.00380.1639第1批0.0127未檢出0.1188第2批0.0114未檢出0.1123第3批0.0115未檢出0.1177第4批0.0119未檢出0.1188第5批0.0123未檢出0.1228第6批0.0115未檢出0.1200由結(jié)果可以看出，與對(duì)比例1～3相比，本實(shí)施例的制劑穩(wěn)定性貯存穩(wěn)定性有明顯改善，與對(duì)比例相比具有顯著的差異?？梢?jiàn)，波舒替尼一水合物和十二烷基硫酸鈉以及與其他原料的配制量對(duì)最終得到的藥物制劑的貯存穩(wěn)定性有重要的影響，尤其是波舒替尼一水合物和十二烷基硫酸鈉的配置量。以上所述僅為本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例而已，并不用于限制本發(fā)明，對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，本發(fā)明可以有各種更改和變化。凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)，所作的任何修改、等同替換、改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3