本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及N-乙酰-L-半胱氨酸的醫(yī)藥新用途，尤其涉及N-乙酰-L-半胱氨酸在治療血液中高脂蛋白Lp(a)血癥的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
Lp(a)在肝臟合成，是由載脂蛋白A和載脂蛋白B通過二硫鍵組成的特殊脂蛋白，成分類似低密度脂蛋白，Lp(a)主要由蛋白質(zhì)、類脂和糖類組成，是載脂蛋白A(ApoA)與載脂蛋白B(Apo B)兩部分以二硫鍵共價結(jié)合的一種低密度脂蛋白(LDL)，Lp(a)的核心部分為中性脂質(zhì)和Apo B-100分子，其外圍包繞著親水性的Apo(A)，兩者以二硫鍵共價連接。Apo(A)是Lp(a)特征性糖蛋白成分，主要由特殊結(jié)構(gòu)“Kringle”構(gòu)成，Kringle是由3個二硫鍵組成的三套環(huán)境結(jié)構(gòu)，LP(a)顆粒密度在LDL和HDL之間，約1.050～1.100，少量富含TG的Lp(a)密度<1.006，Apo(A)分子由高度糖化的單條肽鏈組成，含糖25％～40％，分子大小極不一致，分子量大小由250～838kD，呈分子量大小不等的多態(tài)性。
LP(a)水平持續(xù)升高可促進(jìn)動脈硬化的形成，與心絞痛、心肌梗死、腦溢血有密切關(guān)系，與高血壓、吸煙、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇等諸因素?zé)o明顯相關(guān)，所以被視為冠心病的獨(dú)立危險因子，增高：見于動脈粥樣硬化性心腦血管病、急性心肌梗死、家族性高膽固醇血癥、糖尿病、大動脈瘤及某些癌癥等。減低：見于肝臟疾病、酗酒、攝入新霉素等藥物后，由于Lp(a)不受飲食、運(yùn)動等的影響，故尚無確切的藥物來降低Lp(a)濃度。
N-乙酰-L-半胱氨酸為粘液溶解劑，分子式為C5H9NO3S，分子量163.19，在醫(yī)藥中，該品用作祛痰藥，稱痰易凈，易咳靜。對粘稠的痰液有分解作用。作用機(jī)理是該品分子結(jié)構(gòu)中所含的巰基能使粘痰中粘蛋白多肽鏈中的二硫鍵斷裂，使粘蛋白分解，降低了痰液的粘度，使之液化易于咳出。N-乙酰-L-半胱氨酸分子中含巰基(-SH)，可使痰液中糖蛋白多肽鏈的二硫鍵斷裂，同時對脫氧核糖核核糖核酸纖維也有裂解作用，適用于急，慢性呼吸道疾病的痰液粘稠不易咳出者，以及大量粘痰阻塞而引起吸吸因難的危重癥狀。
本發(fā)明提供了N-乙酰-L-半胱氨酸在治療高脂蛋白Lp(a)血癥中的應(yīng)用，N-乙酰-L-半胱氨酸可使Lp(a)中的二硫鍵(-S-S-)結(jié)構(gòu)斷裂，形成載脂蛋白A和載脂蛋白B的單體，從而降低Lp(a)的濃度。
具體實(shí)施方式：
下面通過實(shí)施例對本發(fā)明做進(jìn)一步詳細(xì)說明。
實(shí)施例1
N-乙酰-L-半胱氨酸的制備
L-半胱氨酸的制備將無結(jié)晶水的L-半胱氨酸鹽酸鹽溶于0.8倍的蒸餾水中，經(jīng)水浴微熱溶解后倒人預(yù)先鋪有活性炭的布氏漏斗中抽濾，取濾液并加入乙醇(95％)，再加入吡啶攪拌后，放入冰水浴中冷卻，再置入冰箱中過夜，析出結(jié)晶，過濾取結(jié)晶，用CHCl3洗滌，壓干。迅速放人真空干燥器中干燥，得L-半胱氨酸。
乙?；瘜-半胱氨酸投入反應(yīng)罐中，加入冰醋酸、三氯甲烷，在劇烈攪拌下加入醋酐。反應(yīng)罐夾層加熱至35℃左右后，停止加熱，罐內(nèi)溫度逐漸上升至82-85℃，為控制溫度過高，在70℃左右時開始冷卻，維持50℃左右攪拌半小時后，過濾取濾液，并減壓濃縮，當(dāng)比較黏稠時，再加適量水濃縮。如此反復(fù)幾次，當(dāng)濃縮液為半胱氨酸1.8倍左右時，冷卻并加入少許L-半胱氨酸晶體接種，放入冰箱中過夜、結(jié)晶，過濾取結(jié)晶壓干，用乙醚洗滌，得乙酰半胱氨酸粗品。
精制粗品放入0.5-0.6倍的蒸餾水中溶解，加5％活性炭脫色，過濾取濾液，放人冰箱中過夜，析出結(jié)晶，過濾取結(jié)晶，壓干，用乙醚洗滌，真空干燥，得乙酰半胱氨酸精品。
醫(yī)藥中N-乙酰-L-半胱氨酸有片劑藥品均可購買。
實(shí)施例2
下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明，使本領(lǐng)域技術(shù)人員更好的理解本發(fā)明。
1.檢測對象：住院患者84人，其中男性50人，平均年齡56.5歲；女性34人，平均年齡54.5歲，以呼吸道感染進(jìn)行N-乙酰-L-半胱氨酸藥物治療，口服劑量0.6g，一日2次，平均治療療程為6.5天，治療中排除他丁類藥物進(jìn)行降血脂治療，N-乙酰-L-半胱氨酸片劑為海南贊幫制藥有限公司生產(chǎn)，批號為：20161131，治療前后均空腹采血進(jìn)行血清中Lp(a)的測定。
2.儀器貝克曼庫爾特AU5800全自動生化分析儀。
3.試劑：Lp(a)比濁法試劑盒，上海科華生物工程股份有限公司生產(chǎn)，批號：20160621。Lp(a)的測定方法，人體中的Lp(a)與試劑中抗體在緩沖液中快速形成抗原抗體復(fù)合物，使反應(yīng)液出現(xiàn)濁度，與標(biāo)準(zhǔn)品對照，即可計(jì)算出標(biāo)本中Lp(a)的含量。
4.方法
4.1體外實(shí)驗(yàn)：將30例治療前患者血清分別與生理鹽水和200mg/LN-乙酰-L-半胱氨酸溶液按1:1稀釋，37℃溫浴120分鐘，分別測定兩種稀釋方式血清稀釋液中Lp(a)的濃度，兩組測定結(jié)果統(tǒng)計(jì)學(xué)分析如表1。
表1：兩種稀釋方法Lp(a)測定結(jié)果統(tǒng)計(jì)學(xué)分析如表1
4.2體內(nèi)實(shí)驗(yàn)：將54例患有呼吸道疾病的患者分別進(jìn)行N-乙酰-L-半胱氨酸治療前后血清中Lp(a)測定，兩組測定結(jié)果統(tǒng)計(jì)學(xué)分析如表2。
表1：治療前后Lp(a)測定結(jié)果統(tǒng)計(jì)學(xué)分析如表2
實(shí)施例3
使用鹽酸氨溴索代替N-乙酰-L-半胱氨酸，且以裂解二硫鍵，粘蛋白的藥物均可以達(dá)到同樣的醫(yī)藥效果，均可列入本發(fā)明保護(hù)范圍。
毒理作用：注射-大鼠LD50:5050毫克/公斤；口服-小鼠LD50:7888毫克/公斤無明顯副作用。輕微的上部胃腸道副作用偶有報(bào)道(主要為胃部灼熱、消化不良和偶爾出現(xiàn)的惡心、嘔吐)。過敏反應(yīng)極少出現(xiàn)，主要為皮疹，極少病例報(bào)道出現(xiàn)嚴(yán)重的急性過敏性反應(yīng)。
從表1中可以看出在體外實(shí)驗(yàn)中，N-乙酰-L-半胱氨酸稀釋組LP(a)明顯低于生理鹽水稀釋對照組t＝86.32，P<0.01，N-乙酰-L-半胱氨酸可以明顯降低血液中Lp(a)水平；從表2中可以看出體內(nèi)藥物治療中，N-乙酰-L-半胱氨酸治療后血液中Lp(a)水平明顯低于治療前對照組t＝67.2，P<0.01，N-乙酰-L-半胱氨酸可以明顯降低血液中Lp(a)，形成載脂蛋白A和載脂蛋白B的單體，降低血液中Lp(a)的濃度，其藥物用法、用量、毒理作用等同N-乙酰-L-半胱氨酸治療呼吸道疾病，因此，N-乙酰-L-半胱氨酸可以治療高Lp(a)血癥。
由于Lp(a)不受飲食、運(yùn)動等的影響，故尚無確切的藥物來降低Lp(a)濃度，有報(bào)道飲食中被補(bǔ)充維生素C、維生素E、胡蘿卜素等維生素或適當(dāng)攝取抗氧化劑類藥物，可降低Lp(a)在體內(nèi)的氧化修飾，從而達(dá)到預(yù)防及輔助治療動脈粥樣硬化等心、腦血管栓塞性疾病的目的。血脂是由甘油三酯、膽固醇、脂蛋白組成，通過本發(fā)明研究我們可以應(yīng)用N-乙酰-L-半胱氨酸治療高Lp(a)血癥，還可以應(yīng)用N-乙酰-L-半胱氨酸、降低Lp(a)在體內(nèi)的氧化修飾藥物、降低甘油三酯和膽固醇藥物等他丁類藥物制成復(fù)合藥品在治療高血脂方面具有更好的療效。
因此，N-乙酰-L-半胱氨酸在臨床上不僅具有化痰功效，而且具有降低脂蛋白Lp(a)功能。