本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種穩(wěn)定性好的索氟布韋藥物組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
丙型肝炎病毒(HCV)是引起慢性肝炎的主要病原體之一，主要通過血液傳播。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，全球HCV的感染率約為3％，有約1.8億人感染了HCV。HCV病毒感染可導(dǎo)致肝臟慢性炎癥壞死和纖維化，部分患者可發(fā)展為肝硬化甚至肝細(xì)胞癌。索氟布韋是全球首個(gè)HCV特異性NS5B聚合酶的核苷抑制劑，因其服用簡(jiǎn)便，治愈率高，不良反應(yīng)率低等特點(diǎn)，已成為丙肝治療的重磅炸彈藥物。
索氟布韋原研公司是美國(guó)Gilead公司，上市處方為片劑，商品名為Sovaldi。上市制劑所使用的索氟布韋晶型為晶型6，索氟布韋晶型6已被CN102858790A公開，其具有約6.1、8.2、10.4、12.7、17.2、17.7、18.0、18.8、19.4、19.8、20.1、20.8、21.8、和23.3XRPD 2θ-反射。上市制劑輔料為膠體二氧化硅、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂、甘露醇和微晶纖維素。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
由于索氟布韋具有一定吸濕性，因此在長(zhǎng)期保存過程中，原研制劑溶出有下降趨勢(shì)，可能影響藥物質(zhì)量。
本發(fā)明提供了一種穩(wěn)定性好的索氟布韋晶型6藥物組合物，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
本發(fā)明所述的索氟布韋藥物組合物，含有索氟布韋晶型6、二甲硅油和至少一種藥學(xué)上可接受的輔料。
作為優(yōu)選，所述二甲硅油含量為片重的2-10％，進(jìn)一步優(yōu)選為2-8％。
作為優(yōu)選，所述索氟布韋晶型6含量為片重的10-50％，進(jìn)一步優(yōu)選為30-35％。
作為優(yōu)選，所述藥學(xué)上可接受的輔料，包括但不限于稀釋劑、崩解劑、助流劑、潤(rùn)滑劑。
作為一種優(yōu)選，本發(fā)明提供的一種穩(wěn)定性好的索氟布韋藥物組合物，包含索氟布韋晶型6、二甲硅油、稀釋劑、崩解劑、助流劑、潤(rùn)滑劑。
作為一種優(yōu)選的實(shí)施方案，本發(fā)明提供一種穩(wěn)定性好的索氟布韋藥物組合物，其包含索氟布韋晶型6、二甲硅油、微晶纖維素、甘露醇、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、膠態(tài)二氧化硅、硬脂酸鎂。
優(yōu)選地，所述索氟布韋藥物組合物，包含以重量百分比計(jì)的如下成分：
優(yōu)選地，所述索氟布韋藥物組合物，包含以重量百分比計(jì)的如下成分：
優(yōu)選地，本發(fā)明提供一種索氟布韋片劑藥物組合物，其包括核心部分和外加部分，其包含以重量百分比計(jì)的如下成分：
核心部分：
外加部分：
交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 1-5％
膠態(tài)二氧化硅 0.1-2％
硬脂酸鎂 0.1-3％
本發(fā)明還提供了一種所述索氟布韋藥物組合物的制備方法，包括：
1)制粒：按核心部分處方量的原輔料索氟布韋晶型6、二甲硅油、微晶纖維素、甘露醇、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、膠態(tài)二氧化硅、硬脂酸鎂混合均勻，干法制粒，整粒；
2)總混：將制得的顆粒和外加部分輔料交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、膠態(tài)二氧化硅、硬脂酸鎂總混；
3)壓片：調(diào)節(jié)片重，主機(jī)壓力，壓片。
優(yōu)選地，所述制備方法還包括索氟布韋原料的預(yù)處理，即將索氟布韋原料微粉處理，優(yōu)選粒徑D(90)≤100μm。
優(yōu)選地，所述制備方法還包括壓片后的包衣步驟，包衣步驟中，控制片床溫度在45～55℃，包衣增重1.0％～5.0％。
優(yōu)選地，包衣材料含有聚乙二醇(PEG)、羥丙甲纖維素(HPMC)或聚乙烯醇(PVA)，包衣中還可含有抗粘劑、遮光劑、增塑劑、色錠等。
優(yōu)選地，制粒步驟中，干法制粒滾筒擠壓壓力控制在10～20kg。
優(yōu)選地，壓片步驟中，片重差異控制在±5％范圍以內(nèi)。
本發(fā)明提供一種索氟布韋晶型6藥物組合物，其包含二甲硅油和藥學(xué)上可接受的輔料，藥物穩(wěn)定性明顯提高，可進(jìn)一步保證臨床用藥的安全性、有效性。
附圖說明
圖1為索氟布韋晶型6樣品粉末X射線衍射圖。
具體實(shí)施方式
以下通過具體的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明，但這些實(shí)施例不意味著對(duì)本發(fā)明的任何限制。
實(shí)施例1
索氟布韋晶型6制備方法同CN102858790A。對(duì)獲得的晶型樣品進(jìn)行粉末X射線衍射分析，其結(jié)果如圖1所示。分析結(jié)果表明所制備晶型樣品的特征譜圖與文獻(xiàn)報(bào)道的索氟布韋晶型6譜圖一致。
實(shí)施例2：
本發(fā)明片劑的溶出度采用如下檢測(cè)方法得到：
按溶出度測(cè)定法(中國(guó)藥典2010版二部附錄ⅩC第二法)，以pH6.8的磷酸鹽緩沖溶液(取0.2mol/L磷酸二氫鉀溶液250ml，加0.2mol/L氫氧化鈉溶液118ml，用水稀釋至1000ml，搖勻，即得)900ml為溶出介質(zhì)，每分鐘75轉(zhuǎn)，介質(zhì)溫度為37.0℃，依法操作，經(jīng)15分鐘時(shí)，取溶液10ml，濾過；取續(xù)濾液配制成每毫升約含索氟布韋20μg的溶液，作為供試品溶液，照分光光度法(中國(guó)藥典2010年版二部附錄ⅣA)，在260nm的波長(zhǎng)處分別測(cè)定吸收度；另取索氟布韋對(duì)照品適量，精密稱定，加pH6.8磷酸鹽緩沖溶液溶解制成每1ml約含索氟布韋20μg的溶液，作為對(duì)照品溶液。按外標(biāo)法計(jì)算每片的溶出量。
實(shí)施例3：
索氟布韋粒徑分布：D(90)＝90μm。
制備步驟：
1)制粒：按核心部分處方量的原輔料索氟布韋晶型6、二甲硅油、微晶纖維素、甘露醇、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、膠態(tài)二氧化硅、硬脂酸鎂混合均勻，干法制粒，整粒；
2)總混：將制得的顆粒和外加部分輔料交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、膠態(tài)二氧化硅、硬脂酸鎂總混；
3)壓片：調(diào)節(jié)片重，主機(jī)壓力，壓片得素片。
4)包衣：將素片加入包衣鍋內(nèi)包衣，控制片床溫度在45℃。
實(shí)施例4：
索氟布韋粒徑分布：D(90)＝80μm。
制備步驟：
1)制粒：按核心部分處方量的原輔料索氟布韋晶型6、二甲硅油、微晶纖維素、甘露醇、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、膠態(tài)二氧化硅、硬脂酸鎂混合均勻，干法制粒，整粒；
2)總混：將制得的顆粒和外加部分輔料交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、膠態(tài)二氧化硅、硬脂酸鎂總混；
3)壓片：調(diào)節(jié)片重，主機(jī)壓力，壓片得素片。
4)包衣：將素片加入包衣鍋內(nèi)包衣，控制片床溫度在50℃。
實(shí)施例5：
索氟布韋粒徑分布：D(90)＝60μm。
制備步驟：
1)制粒：按核心部分處方量的原輔料索氟布韋晶型6、二甲硅油、微晶纖維素、甘露醇、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、膠態(tài)二氧化硅、硬脂酸鎂混合均勻，干法制粒，整粒；
2)總混：將制得的顆粒和外加部分輔料交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、膠態(tài)二氧化硅、硬脂酸鎂總混；
3)壓片：調(diào)節(jié)片重，主機(jī)壓力，壓片得素片。
4)包衣：將素片加入包衣鍋內(nèi)包衣，控制片床溫度在55℃。
實(shí)施例6
索氟布韋粒徑分布：D(90)＝80μm。
制備步驟同實(shí)施例4。
實(shí)施例7：
將實(shí)施例3-6制備的片劑樣品一起進(jìn)行加速穩(wěn)定性試驗(yàn)。40℃加速6個(gè)月后，實(shí)施例3-5片劑的溶出度下降情況明顯優(yōu)于實(shí)施例6的對(duì)比制劑，同時(shí)HPLC檢測(cè)相應(yīng)樣品的有關(guān)物質(zhì)含量更低，結(jié)果顯示含有二甲硅油的處方具有更好的穩(wěn)定性。