本發(fā)明涉及一種糖皮質(zhì)激素與β2-受體激動(dòng)劑復(fù)方干粉吸入劑，特別涉及環(huán)索奈德福莫特羅干粉吸入劑及其制備方法。

背景技術(shù)：

干粉吸入劑屬于呼吸道給藥制劑的一種。近些年來(lái)，干粉吸入劑由于其靶向、高效、速效、毒副作用小、無(wú)污染等優(yōu)點(diǎn)，發(fā)展迅速。糖皮質(zhì)激素和β2-受體激動(dòng)劑是目前治療哮喘最常見(jiàn)的藥物。環(huán)索奈德是一種新型糖皮質(zhì)激素，由德國(guó)Altana公司研發(fā)，2004年環(huán)索奈德氣霧劑在澳大利亞批準(zhǔn)上市用于治療哮喘，之后陸續(xù)在美、歐、日等國(guó)家和地區(qū)上市。該公司還研究了環(huán)索奈德混懸鼻噴劑，2008年環(huán)索奈德混懸鼻噴劑首先在美國(guó)上市，之后陸續(xù)在歐、日等國(guó)家和地區(qū)上市。富馬酸福莫特羅是日本山之內(nèi)公司研制開(kāi)發(fā)的第三代β2-受體激動(dòng)劑類(lèi)平喘藥物，1988年3月在日本上市。

專(zhuān)利WO2011093814等文獻(xiàn)報(bào)道了環(huán)索奈德福莫特羅干粉吸入劑的制備。

目前藥物的晶型研究工作已經(jīng)變得越來(lái)越重要，尤其對(duì)于固體制劑，中國(guó)專(zhuān)利ZL200580026414.0公開(kāi)了特定藥物的結(jié)晶多晶型常常是藥物制備的難易、穩(wěn)定性、溶解度、儲(chǔ)存穩(wěn)定性，制劑難易和體內(nèi)藥理學(xué)的一個(gè)重要判斷因素。

文獻(xiàn)JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES,VOL.97,NO.9,2008，P3765、EP929566、WO2008062450、WO2008035066、WO2007092574、US2010120737、EP2022796等報(bào)道了環(huán)索奈德存在無(wú)水環(huán)索奈德無(wú)定形物、4種無(wú)水環(huán)索奈德結(jié)晶多晶型(I、II、III、IV)和環(huán)索奈德甲醇溶劑化物。環(huán)索奈德晶型I的XRD譜圖如WO2008062450附圖1所示。環(huán)索奈德晶型II的XRD譜圖如WO2007092574附圖1和WO2008062450附圖2所示。環(huán)索奈德晶型III的XRD譜圖如WO2008062450附圖3所示。環(huán)索奈德晶型IV的XRD譜圖如WO2007092574附圖2所示。目前沒(méi)有關(guān)于環(huán)索奈德一水合物的研究和報(bào)道。

我們?cè)陂_(kāi)發(fā)環(huán)索奈德原料藥的時(shí)候，對(duì)其晶型情況進(jìn)行了深入的研究，并參考文獻(xiàn)的方法制備了無(wú)水環(huán)索奈德無(wú)定形物、環(huán)索奈德結(jié)晶多晶型I和II，沒(méi)有得到環(huán)索奈德結(jié)晶多晶型III和IV。例如，通過(guò)重復(fù)WO2007092574對(duì)比實(shí)施例1以及實(shí)施例2和3，發(fā)現(xiàn)得到的都是環(huán)索奈德晶型II，未得到環(huán)索奈德晶型IV。通過(guò)重復(fù)WO2008062450實(shí)施例8，發(fā)現(xiàn)得到的是環(huán)索奈德晶型I，未得到環(huán)索奈德晶型III。通過(guò)連續(xù)10天高溫、高濕、光照的影響因素實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在上述環(huán)索奈德多晶型中，只有環(huán)索奈德晶型II的晶型穩(wěn)定，XRD譜圖沒(méi)有發(fā)生變化(詳見(jiàn)說(shuō)明書(shū)附圖1)；在高溫下環(huán)索奈德晶型I會(huì)向環(huán)索奈德晶型II轉(zhuǎn)變(詳見(jiàn)說(shuō)明書(shū)附圖4)；在光照和高濕下環(huán)索奈德無(wú)定形物的XRD譜圖會(huì)出現(xiàn)明顯的衍射峰(詳見(jiàn)說(shuō)明書(shū)附圖5)。另外，我們過(guò)濾分離出市售環(huán)索奈德鼻噴劑中的環(huán)索奈德原料，進(jìn)行X射線粉末衍射測(cè)定，發(fā)現(xiàn)其也為晶型II。

當(dāng)以環(huán)索奈德晶型II為活性成分制備干粉吸入劑時(shí)，發(fā)現(xiàn)存在很多困難，例如：環(huán)索奈德晶型II粉碎時(shí)易產(chǎn)生靜電，粒子團(tuán)聚嚴(yán)重，不利于干粉吸入劑的配置。另外，配置的環(huán)索奈德干粉吸入劑肺部沉積率也不理想。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明提供了一種環(huán)索奈德福莫特羅干粉吸入劑組合物，該組合物具有較高的肺部沉積率。

一種環(huán)索奈德福莫特羅干粉吸入劑，含有(A)環(huán)索奈德或其一水合物、(B)富馬酸福莫特羅或其水合物以及藥學(xué)上可接受的載體，所述的載體為載體A、載體B和載體C的混合物；以重量比計(jì)算，所述載體A在載體混合物中所占比例為2-8％，載體A的d(0.9)小于10μm；所述載體B在載體混合物中所占比例為40-60％，載體B的d(0.9)為100-120μm；所述載體C在載體混合物中所占比例為40-60％，載體C的d(0.9)為160-180μm。

所述的一種環(huán)索奈德福莫特羅干粉吸入劑，其特征是含有(A)環(huán)索奈德一水合物。

所述的一種環(huán)索奈德福莫特羅干粉吸入劑，其特征是所述的環(huán)索奈德一水合物以晶體形式存在，其X射線粉末衍射在衍射角2θ＝5.1、9.0、11.2、12.8、15.0、16.2、16.9、20.7處有特征峰。

所述的一種環(huán)索奈德福莫特羅干粉吸入劑，其特征是含有(B)富馬酸福莫特羅二水合物。

所述的一種環(huán)索奈德福莫特羅干粉吸入劑，其特征是所述載體選自糖類(lèi)載體、甘露醇、氨基酸中的一種或幾種。

所述的一種環(huán)索奈德福莫特羅干粉吸入劑，其特征是所述的載體選自麥芽糖、海藻糖、纖維二糖、乳糖、蔗糖、果糖、葡萄糖、甘露醇、甘氨酸中的一種或幾種。

所述的一種環(huán)索奈德福莫特羅干粉吸入劑，其特征是所述的載體為乳糖。

所述的一種環(huán)索奈德福莫特羅干粉吸入劑，其特征是所述的乳糖選自α-乳糖一水合物，β-無(wú)水乳糖、無(wú)定形噴霧干燥乳糖、結(jié)晶干燥乳糖中的一種或幾種。

所述的一種環(huán)索奈德福莫特羅干粉吸入劑，其特征是所述的乳糖為α-乳糖一水合物。

出人意外地，在進(jìn)行環(huán)索奈德晶型研究過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)了一種全新的環(huán)索奈德一水合物。目前經(jīng)過(guò)穩(wěn)定性試驗(yàn)考察，該全新的環(huán)索奈德一水合物和已有的無(wú)水環(huán)索奈德相比更加便于粉碎，利于干粉吸入劑的配制，且在相同的處方和制備條件下制得的干粉吸入劑具有更高的肺部沉積率，如發(fā)明實(shí)施例6所示。因此這種全新的環(huán)索奈德一水合物原料藥可以成為環(huán)索奈德制劑產(chǎn)品的新選擇，尤其是干粉吸入劑。

環(huán)索奈德一水合物化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下圖所示：

所述的環(huán)索奈德一水合物，其特征是所述的化合物以晶體形式存在，其X射線粉末衍射在衍射角2θ＝5.1°、9.0°、11.2°、12.8°、15.0°、16.2°、16.9°、20.7°處有特征峰。

所述的環(huán)索奈德一水合物，其特征是所述的化合物以晶體形式存在，其X射線粉末衍射在衍射角2θ＝5.1°、9.0°、11.2°、12.8°、15.0°、16.2°、16.9°、20.7°、21.8°、24.3°、29.1°、32.7°處有特征峰。

應(yīng)當(dāng)理解為特征峰的衍射強(qiáng)度隨著晶體制備技術(shù)、樣品安裝方法和測(cè)量?jī)x器的不同可以有所微量變化，也應(yīng)該在本發(fā)明的范圍內(nèi)。此外，儀器的差異和其他因素可能影響衍射角2θ值，所以上述有特征峰的衍射角2θ值可以在現(xiàn)有值±0.1°內(nèi)變化。

所述的環(huán)索奈德一水合物的制備方法，其特征是是采用超臨界流體技術(shù)制備，步驟如下：

⑴配置環(huán)索奈德溶液：將5g環(huán)索奈德在50℃下完全溶于200ml丙酮和20ml水的混合溶液中；

⑵將步驟⑴中配置的環(huán)索奈德溶液與溶液泵相連，工作壓力控制為10MPa；

⑶二氧化碳進(jìn)料：將鋼瓶?jī)?nèi)的CO₂通過(guò)增壓泵輸入超臨界流體抗溶劑設(shè)備體系，進(jìn)入結(jié)晶釜，流量控制在10ml/min，控制啟動(dòng)溫度50℃，壓力為10MPa；

⑷將上述步驟⑴中配置的環(huán)索奈德溶液通過(guò)溶液泵經(jīng)超臨界流體抗溶劑設(shè)備體系中噴嘴急速?lài)娙虢Y(jié)晶釜內(nèi)，流量控制為1.5ml/min，噴嘴溫度為50℃，其噴射距離為5cm；同時(shí)將夾帶劑乙醇通過(guò)夾帶溶液泵噴入結(jié)晶釜內(nèi)，流量控制為1.5ml/min；操作時(shí)間為140min；持續(xù)通入CO₂將結(jié)晶釜內(nèi)剩余的溶劑洗凈；

⑸環(huán)索奈德一水合物結(jié)晶析出；在結(jié)晶釜底收集從溶液中析出的環(huán)索奈德一水合物。

所述的一種環(huán)索奈德一水合物的制備方法，其特征是在環(huán)索奈德的飽和溶液M中，加入晶種，冷卻析晶，所述溶液M由1體積份的乙醇，0.1～0.15體積份的水，0.1～0.15體積份的乙腈組成,所述晶種的X射線粉末衍射在衍射角2θ＝5.1°、9.0°、11.2°、12.8°、15.0°、16.2°、16.9°、20.7°、21.8°、24.3°、29.1°、32.7°處有特征峰。

本發(fā)明環(huán)索奈德一水合物經(jīng)熱重差熱分析研究，確定含有一個(gè)結(jié)晶水。DTA譜圖在室溫～200℃范圍內(nèi)，在132℃有一個(gè)吸熱峰，對(duì)應(yīng)的TG譜為階狀失重線，失重為3.1％，計(jì)算一個(gè)結(jié)晶水的量為3.2％，證明存在一個(gè)結(jié)晶水。

在研究中發(fā)現(xiàn)，利用一種或多種有機(jī)溶劑(甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、叔丁醇、丙酮、乙腈、四氫呋喃等)與水的混合溶劑重結(jié)晶，即使在非常溫和的室溫真空干燥條件下也很難得到環(huán)索奈德一水合物。通過(guò)超臨界流體技術(shù)意外得到了環(huán)索奈德一水合物結(jié)晶，將該結(jié)晶粉碎后可作為下步反應(yīng)的晶種。通過(guò)研究，驚奇發(fā)現(xiàn)，在上述環(huán)索奈德一水合物的制備方法中，重結(jié)晶所需混合溶劑M中乙醇/水/乙腈的體積比很重要，例如：當(dāng)乙醇/水/乙腈的體積比不在上述范圍時(shí)，即使加入環(huán)索奈德一水合物的晶種，得到的產(chǎn)物也為無(wú)水環(huán)索奈德，例如對(duì)照實(shí)施例1。另一方面，環(huán)索奈德一水合物的晶種的加入也很重要，在不加入晶種，但其他制備條件相同的情況下，得到的也為無(wú)水環(huán)索奈德，例如對(duì)照實(shí)施例2。

從發(fā)明實(shí)施例6可以看出，該全新的環(huán)索奈德一水合物和已有的無(wú)水環(huán)索奈德晶型II相比，在相同的處方和制備條件下制得的干粉吸入劑具有更高的肺部沉積率。

另外在進(jìn)行影響因素、加速試驗(yàn)及24個(gè)月室溫留樣長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)考察結(jié)果表明，此環(huán)索奈德一水合物各檢測(cè)項(xiàng)目(性狀、含量、有關(guān)物質(zhì))沒(méi)有出現(xiàn)顯著變化，具有良好的穩(wěn)定性，此外還進(jìn)行了X射線粉末衍射測(cè)試，結(jié)果表明晶型沒(méi)有發(fā)生改變，該晶型能保持很好的穩(wěn)定性。

本發(fā)明中所用粉末衍射儀器是Rigaku D/max-2500粉末衍射儀為日本理學(xué)公司產(chǎn)品。本發(fā)明中所用熱重-差熱分析儀為日本理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)型TG-DTA分析儀。

附圖說(shuō)明：

圖1是對(duì)照實(shí)施例14制得的環(huán)索奈德晶型Ⅱ的X射線粉末衍射譜圖及10天影響因素實(shí)驗(yàn)結(jié)果

圖2發(fā)明實(shí)施例1制得的環(huán)索奈德一水合物的X射線粉末衍射譜圖

圖3是發(fā)明實(shí)施例1中超臨界流體抗溶劑設(shè)備連接及流程示意圖。

其中，1為環(huán)索奈德溶液，2為溶液泵，3為噴嘴，4為結(jié)晶釜，5為氣液分離釜，6為氣體排放口，7為殘液收集器，8為增壓泵，9為CO₂，10為夾帶劑溶液泵，P1為設(shè)備體系壓力，P2為結(jié)晶釜工作壓力

圖4是對(duì)照實(shí)施例15制得的環(huán)索奈德晶型I的X射線粉末衍射譜圖及10天影響因素實(shí)驗(yàn)結(jié)果

圖5是對(duì)照實(shí)施例12制得的環(huán)索奈德無(wú)定形的X射線粉末衍射譜圖及10天影響因素實(shí)驗(yàn)結(jié)果

具體實(shí)施方式：

下面將通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的描述，這些描述并不是對(duì)本發(fā)明內(nèi)容作進(jìn)一步的限定。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)理解，對(duì)本發(fā)明的技術(shù)特征所作的等同替換，或相應(yīng)的改進(jìn)，仍屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。

以下實(shí)施例中相同的試藥和試劑均采用同一批號(hào)。

發(fā)明實(shí)施例1超臨界法制備環(huán)索奈德一水合物

⑴配置環(huán)索奈德溶液1：將5g環(huán)索奈德在50℃下完全溶于200ml丙酮和20ml水的混合溶液中；

⑵將步驟⑴中配置的環(huán)索奈德溶液1與溶液泵2相連，工作壓力控制為10MPa；

⑶二氧化碳進(jìn)料：將鋼瓶?jī)?nèi)的CO₂通過(guò)增壓泵8輸入超臨界流體抗溶劑設(shè)備體系，進(jìn)入結(jié)晶釜4，流量控制在10ml/min,控制啟動(dòng)溫度50℃，壓力為10MPa；

⑷將上述步驟⑴中配置的環(huán)索奈德溶液1通過(guò)溶液泵2經(jīng)超臨界流體抗溶劑設(shè)備體系中噴嘴3急速?lài)娙虢Y(jié)晶釜4內(nèi)，流量控制為1.5ml/min，噴嘴溫度為50℃，其噴射距離為5cm；同時(shí)將夾帶劑乙醇通過(guò)夾帶溶液泵10噴入結(jié)晶釜4內(nèi)，流量控制為1.5ml/min；操作時(shí)間為140min；持續(xù)通入CO₂將結(jié)晶釜4內(nèi)剩余的溶劑洗凈；

⑸環(huán)索奈德一水合物結(jié)晶析出；在結(jié)晶釜底4收集從溶液中析出的環(huán)索奈德一水合物。

⑹殘留物經(jīng)氣液分離釜5處理，氣體經(jīng)由氣體排放口6排出，殘液流入殘液收集器7。

將干燥后的晶體利用TG-DTA分析，失重約3.1％，確認(rèn)為環(huán)索奈德一水合物。將得到的晶體進(jìn)行X射線粉末衍射測(cè)定，測(cè)得特征峰位置為2θ＝5.1°、9.0°、11.2°、12.8°、15.0°、16.2°、16.9°、20.7°、21.8°、24.3°、29.1°、32.7°，如圖2所示。

將發(fā)明實(shí)施例1制備的環(huán)索奈德一水合物結(jié)晶用研缽碾碎后，做發(fā)明實(shí)施例2-5的晶種。

發(fā)明實(shí)施例2環(huán)索奈德一水合物的制備

取5g環(huán)索奈德加入100ml的乙醇，10ml的水，10ml的乙腈的混合溶液中加熱至50℃，熱過(guò)濾濾去不溶物，降溫至30℃(若有晶體析出，取上層清液)，然后加入發(fā)明實(shí)施例1制備的晶種，保溫?cái)嚢?0分鐘，析出大量晶體，冷卻至0～5℃，過(guò)濾，干燥,將干燥后的晶體利用TG-DTA分析，失重約3.1％，確認(rèn)為環(huán)索奈德一水合物。將得到的晶體進(jìn)行X射線粉末衍射測(cè)定，測(cè)得特征峰位置為2θ＝5.1°、9.0°、11.2°、12.8°、15.0°、16.2°、16.9°、20.7°、21.8°、24.3°、29.1°、32.7°。

發(fā)明實(shí)施例3環(huán)索奈德一水合物的制備

取5g環(huán)索奈德加入100ml的乙醇，10ml的水，15ml的乙腈的混合溶液中加熱至50℃，熱過(guò)濾濾去不溶物，降溫至30℃(若有晶體析出，取上層清液)，然后加入發(fā)明實(shí)施例1制備的晶種，保溫?cái)嚢?0分鐘，析出大量晶體，冷卻至0～5℃，過(guò)濾，干燥，將干燥后的晶體利用TG-DTA分析，失重約3.1％，確認(rèn)為環(huán)索奈德一水合物。將得到的晶體進(jìn)行X射線粉末衍射測(cè)定，測(cè)得特征峰位置為2θ＝5.1°、9.0°、11.2°、12.8°、15.0°、16.2°、16.9°、20.7°、21.8°、24.3°、29.1°、32.7°。

發(fā)明實(shí)施例4環(huán)索奈德一水合物的制備

取5g環(huán)索奈德加入100ml的乙醇，15ml的水，10ml的乙腈的混合溶液中加熱至50℃，熱過(guò)濾濾去不溶物，降溫至30℃(若有晶體析出，取上層清液)，然后加入發(fā)明實(shí)施例1制備的晶種，保溫?cái)嚢?0分鐘，析出大量晶體，冷卻至0～5℃，過(guò)濾，干燥，將干燥后的晶體利用TG-DTA分析，失重約3.1％，確認(rèn)為環(huán)索奈德一水合物。將得到的晶體進(jìn)行X射線粉末衍射測(cè)定，測(cè)得特征峰位置為2θ＝5.1°、9.0°、11.2°、12.8°、15.0°、16.2°、16.9°、20.7°、21.8°、24.3°、29.1°、32.7°。

發(fā)明實(shí)施例5環(huán)索奈德一水合物的制備

取5g環(huán)索奈德加入100ml的乙醇，15ml的水，15ml的乙腈的混合溶液中加熱至50℃，熱過(guò)濾濾去不溶物，降溫至30℃(若有晶體析出，取上層清液)，然后加入發(fā)明實(shí)施例1制備的晶種，保溫?cái)嚢?0分鐘，析出大量晶體，冷卻至0～5℃，過(guò)濾，干燥，將干燥后的晶體利用TG-DTA分析，失重約3.1％，確認(rèn)為環(huán)索奈德一水合物。將得到的晶體進(jìn)行X射線粉末衍射測(cè)定，測(cè)得特征峰位置為2θ＝5.1°、9.0°、11.2°、12.8°、15.0°、16.2°、16.9°、20.7°、21.8°、24.3°、29.1°、32.7°。

發(fā)明實(shí)施例6環(huán)索奈德福莫特羅干粉吸入劑的制備和肺部沉積率考察

實(shí)施例6-1～6-20采用的活性成分為環(huán)索奈德一水合物和富馬酸福莫特羅二水合物。實(shí)施例6-21～6-40采用的活性成分為環(huán)索奈德晶型II和富馬酸福莫特羅二水合物。環(huán)索奈德一水合物的d(0.9)＝5.3μm，投料量均為3.3g(以環(huán)索奈德計(jì)為3.2g)。環(huán)索奈德晶型II的d(0.9)＝5.1μm，投料量均為3.2g。富馬酸福莫特羅二水合物的d(0.9)＝5.3μm，投料量均為0.092g。

制備工藝：按照處方將活性成分與載體通過(guò)三維混合機(jī)預(yù)混，然后采用高速混合機(jī)混合得到活性成分與載體的干粉混合物。所述的高速混合機(jī)，其混合腔體內(nèi)含有兩種混合刀片，分別在水平和垂直方向運(yùn)動(dòng)。將制備好的混合物定量灌裝于多劑量貯庫(kù)型干粉給藥裝置內(nèi)。每個(gè)產(chǎn)品均采用相同的干粉吸入裝置。

采用新一代藥用撞擊器(NGI)測(cè)定環(huán)索奈德(各實(shí)施例均以環(huán)索奈德計(jì))和富馬酸福莫特羅的有效部位沉積率。依次組裝真空泵，流量控制計(jì)，新一代藥用撞擊器，吸嘴適配器，流量計(jì)，調(diào)節(jié)真空泵流量為60L/min±2L/min，設(shè)置抽氣時(shí)間為4s，將流量計(jì)取下,將樣品用力垂直振搖三次，連接適配器及樣品，摁壓一次，開(kāi)啟真空泵，流量控制計(jì)開(kāi)始測(cè)試，連續(xù)操作10次。將新一代吸嘴適配器，藥用撞擊器的喉部，預(yù)分離器，收集盤(pán)中各加入適量的溶樣液，提取后測(cè)試含量，并用計(jì)算軟件計(jì)算有效部位沉積率(即小于5微米的藥物占回收的藥物的比例)，檢測(cè)結(jié)果見(jiàn)表6.2。

表6.1實(shí)施例6-1～6-40處方

表6.2實(shí)施例6-1～6-40肺部沉積率表

乳糖A、甘露醇A和甘氨酸A的d(0.9)小于10μm；乳糖B、甘露醇B和甘氨酸B的d(0.9)為100-120μm；乳糖C、甘露醇C和甘氨酸C的d(0.9)為160-180μm。乳糖A、乳糖B、乳糖C均為α-乳糖一水合物。

對(duì)照實(shí)施例無(wú)水環(huán)索奈德的制備

對(duì)照實(shí)施例1

取5g環(huán)索奈德加入100ml的乙醇，10ml的水，20ml的乙腈的混合溶液中加熱至50℃，熱過(guò)濾濾去不溶物，降溫至30℃(若有晶體析出，取上層清液)，然后加入發(fā)明實(shí)施例1制備的晶種，保溫?cái)嚢?0分鐘，析出大量晶體，冷卻至0～5℃，過(guò)濾，室溫真空干燥，將干燥后的晶體利用卡爾費(fèi)休法測(cè)含水量，確認(rèn)為環(huán)索奈德無(wú)水合物。

對(duì)照實(shí)施例2

取5g環(huán)索奈德加入100ml的乙醇，10ml的水，10ml的乙腈的混合溶液中加熱至50℃，熱過(guò)濾濾去不溶物，冷卻析晶，過(guò)濾，室溫真空干燥，將干燥后的晶體利用卡爾費(fèi)休法測(cè)含水量，確認(rèn)為環(huán)索奈德無(wú)水合物。

對(duì)照實(shí)施例3

對(duì)照實(shí)施例3-1

將0.5g環(huán)索奈德溶于1.8mL乙腈中，攪拌回流下加入0.3mL純水，冷至室溫，析晶，過(guò)濾，室溫真空干燥，將干燥后的晶體利用卡爾費(fèi)休法測(cè)含水量，確認(rèn)為環(huán)索奈德無(wú)水合物。

對(duì)照實(shí)施例3-2

將0.5g環(huán)索奈德溶于1.5mL乙腈中，攪拌回流下加入0.2mL純水，冷至室溫，析晶，過(guò)濾，室溫真空干燥，將干燥后的晶體利用卡爾費(fèi)休法測(cè)含水量，確認(rèn)為環(huán)索奈德無(wú)水合物。

對(duì)照實(shí)施例4

以下參考文獻(xiàn)張德斌的碩士論文《哮喘治療藥物-22R環(huán)索奈德的合成研究》，P23頁(yè)：

將環(huán)索奈德1g溶于5mL無(wú)水乙醇中，加入0.2倍活性碳，攪拌回流30分鐘，趁熱過(guò)濾，濾液減壓濃縮至余4倍乙醇，加熱，回流下加入0.2mL純水，靜置降溫，待析出結(jié)晶后過(guò)濾，用50％乙醇/水洗滌，室溫真空干燥，將干燥后的晶體利用卡爾費(fèi)休法測(cè)含水量，確認(rèn)為環(huán)索奈德無(wú)水合物。

對(duì)照實(shí)施例5

對(duì)照實(shí)施例5-1

將0.5g環(huán)索奈德溶于5mL丙酮中，攪拌回流下加入0.3mL純水，靜置自然降溫，待析出結(jié)晶后過(guò)濾，室溫真空干燥，將干燥后的晶體利用卡爾費(fèi)休法測(cè)含水量，確認(rèn)為環(huán)索奈德無(wú)水合物。

對(duì)照實(shí)施例5-2

將0.5g環(huán)索奈德溶于2.5mL丙酮中，攪拌回流下加入0.2mL純水，靜置自然降溫，待析出結(jié)晶后過(guò)濾，室溫真空干燥，將干燥后的晶體利用卡爾費(fèi)休法測(cè)含水量，確認(rèn)為環(huán)索奈德無(wú)水合物。

對(duì)照實(shí)施例5-3

以下參考文獻(xiàn)張德斌的碩士論文《哮喘治療藥物-22R環(huán)索奈德的合成研究》，P23頁(yè)：

將2g環(huán)索奈德溶于5.6mL丙酮中，攪拌回流下加入1.2mL純水，靜置自然降溫，待析出結(jié)晶后過(guò)濾，75％的丙酮/水洗滌，室溫真空干燥，將干燥后的晶體利用卡爾費(fèi)休法測(cè)含水量，確認(rèn)為環(huán)索奈德無(wú)水合物。

對(duì)照實(shí)施例6

取5g環(huán)索奈德加入200ml的甲醇，10ml的水的混合溶液中加熱至50℃，熱過(guò)濾濾去不溶物，冷卻析晶，過(guò)濾，室溫真空干燥，將干燥后的晶體利用卡爾費(fèi)休法測(cè)含水量，確認(rèn)為環(huán)索奈德無(wú)水合物。

對(duì)照實(shí)施例7

取5g環(huán)索奈德加入50ml的乙醇，10ml的水，50ml的丙酮的混合溶液中加熱至50℃，熱過(guò)濾濾去不溶物，冷卻析晶，過(guò)濾，室溫真空干燥，將干燥后的晶體利用卡爾費(fèi)休法測(cè)含水量，確認(rèn)為環(huán)索奈德無(wú)水合物。

對(duì)照實(shí)施例8

將0.5g環(huán)索奈德加熱溶于1.5mL異丙醇中，攪拌回流下加入0.4mL純水，降至室溫，待析出結(jié)晶后過(guò)濾，室溫真空干燥，將干燥后的晶體利用卡爾費(fèi)休法測(cè)含水量，確認(rèn)為環(huán)索奈德無(wú)水合物。

對(duì)照實(shí)施例9

取5g環(huán)索奈德加入10ml的水，500ml的正丙醇的混合溶液中加熱至50℃，熱過(guò)濾濾去不溶物，冷卻析晶，過(guò)濾，室溫真空干燥，將干燥后的晶體利用卡爾費(fèi)休法測(cè)含水量，確認(rèn)為環(huán)索奈德無(wú)水合物。

對(duì)照實(shí)施例10

取5g環(huán)索奈德加入3ml的水，50ml的四氫呋喃的混合溶液中加熱至50℃，熱過(guò)濾濾去不溶物，冷卻析晶，過(guò)濾，室溫真空干燥，將干燥后的晶體利用卡爾費(fèi)休法測(cè)含水量，確認(rèn)為環(huán)索奈德無(wú)水合物。

對(duì)照實(shí)施例11

取市售品(環(huán)索奈德混懸型鼻噴劑)，過(guò)濾，將濾出物水洗，室溫真空干燥，將干燥后的晶體利用卡爾費(fèi)休法測(cè)含水量，確認(rèn)為環(huán)索奈德無(wú)水合物。將得到的環(huán)索奈德晶體進(jìn)行X射線粉末衍射測(cè)定，測(cè)得特征峰位置為2θ＝5.3°，6.7°，8.1°，10.6°，12.3°，14.7°，16.8°，17.2°，18.2°，確認(rèn)為晶型II。

對(duì)照實(shí)施例12

具體方法參考WO2008062450實(shí)施例9，終產(chǎn)品室溫真空干燥，將干燥后的產(chǎn)品利用卡爾費(fèi)休法測(cè)含水量，確認(rèn)為環(huán)索奈德無(wú)水合物。將得到的環(huán)索奈德晶體進(jìn)行X射線粉末衍射測(cè)定確認(rèn)為環(huán)索奈德無(wú)定形，XRD譜圖和影響因素10天結(jié)果如圖5所示。

對(duì)照實(shí)施例13

具體方法參考WO2007092574對(duì)比實(shí)施例1(comparative example1：repetition of example1of EP929566)，終產(chǎn)品采用室溫真空干燥，將干燥后的晶體利用卡爾費(fèi)休法測(cè)含水量，確認(rèn)為環(huán)索奈德無(wú)水合物。將得到的環(huán)索奈德晶體進(jìn)行X射線粉末衍射測(cè)定，測(cè)得特征峰位置為2θ＝5.3°，6.7°，8.1°，10.6°，12.3°，14.7°，16.8°，17.2°，18.2°，確認(rèn)為環(huán)索奈德晶型II。

對(duì)照實(shí)施例14

具體方法參考WO2007092574實(shí)施例2，終產(chǎn)品采用室溫真空干燥，將干燥后的晶體利用卡爾費(fèi)休法測(cè)含水量，確認(rèn)為環(huán)索奈德無(wú)水合物。將得到的環(huán)索奈德晶體進(jìn)行X射線粉末衍射測(cè)定，測(cè)得特征峰位置為2θ＝5.3°，6.7°，8.1°，10.6°，12.3°，14.7°，16.8°，17.2°，18.2°，確認(rèn)為環(huán)索奈德晶型II，XRD譜圖和影響因素10天結(jié)果如圖1所示。

對(duì)照實(shí)施例15

具體方法參考WO2008062450實(shí)施例8。將得到的環(huán)索奈德晶體進(jìn)行X射線粉末衍射測(cè)定確認(rèn)為環(huán)索奈德晶型I，XRD譜圖和影響因素10天結(jié)果如圖4所示。