本發(fā)明涉及蛇床子素的新用途。

背景技術(shù)：

雌激素受體在體內(nèi)多種細(xì)胞中表達(dá)，分布在子宮、陰道、乳房、盆腔(韌帶與結(jié)蹄組織)以及皮膚、膀胱、尿道、骨骼和大腦等組織中。因此雌激素降低會導(dǎo)致雌激素受體不能正常激活，發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，從而引起一系列疾病，包括骨質(zhì)疏松癥、卵巢早衰、更年期綜合癥、月經(jīng)不調(diào)、不孕癥、椎間盤退變性疾病、骨關(guān)節(jié)炎癥性與免疫性疾病、心血管疾病、老年性癡呆、腫瘤骨轉(zhuǎn)移等，臨床上有雌激素替代療法，但副作用顯著。因此需要開發(fā)能與雌激素受體結(jié)合，發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，且結(jié)合力溫和的藥物或保健食品。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

針對現(xiàn)有技術(shù)的上述不足，根據(jù)本發(fā)明的實施例，希望提供一種對雌激素受體具有競爭性激活作用的α36雌激素受體激活劑，并提供其醫(yī)藥用途。

根據(jù)實施例，本發(fā)明技術(shù)方案的提出是基于蛇床子素作為α36雌激素受體激活劑，對雌激素受體具有競爭性激活作用。

根據(jù)一個實施例，本發(fā)明技術(shù)方案的提出是基于發(fā)現(xiàn)蛇床子素在患處體液中的有效作用濃度為0.01-10μM。

根據(jù)一個實施例，本發(fā)明技術(shù)方案中，所述蛇床子素與藥物學(xué)上可接受的藥物輔料混合形成各種形式的散劑、膏劑、粉劑、針劑、水劑、注射劑或納米材料等。

根據(jù)實施例，本發(fā)明通過蛇床子素作為α36雌激素受體激活劑，以蛇床子素為主要有效成分制備的各種形式的藥物或保健食品，可以用于預(yù)防和治療上述雌激素減少性疾病，包括骨質(zhì)疏松癥、卵巢早衰、更年期綜合癥、月經(jīng)不調(diào)、不孕癥、椎間盤退變性疾病、骨關(guān)節(jié)炎癥性與免疫性疾病、心血管疾病、老年性癡呆、腫瘤骨轉(zhuǎn)移等。在使用時可以采取皮下、靜脈注射或肛腸給藥；注射液的使用可以任意選用生理鹽水、葡萄糖、穩(wěn)定劑、防腐劑、懸浮劑或乳化劑等。

相對于現(xiàn)有技術(shù)，蛇床子素是從中藥蛇床子中提取的有效組分，是一種新型的α36雌激素受體激活劑，它可以競爭性與雌激素受體亞型α36結(jié)合，從而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，并且作用溫和，可以避免雌激素治療帶來的諸多副作用。因此，以蛇床子素為主要有效成分制備的各種形式的藥物或保健食品，可以用于預(yù)防和治療上述雌激素減少性疾病。

附圖說明

圖1為蛇床子素的結(jié)構(gòu)簡式。

圖2為不同濃度的蛇床子素對細(xì)胞進(jìn)行干預(yù)，細(xì)胞裂解后，α36雌激素受體被同位素標(biāo)記配體結(jié)合率變化柱狀圖。

圖3為α36雌激素受體的表達(dá)細(xì)胞種類示意圖。

圖4為蛇床子素通過激活α36雌激素受體，抑制破骨細(xì)胞形成的柱狀圖。

圖5為蛇床子素通過激活α36雌激素受體，抑制破骨細(xì)胞骨吸收功能的柱狀圖。

具體實施方式

下面結(jié)合附圖和具體實施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。這些實施例應(yīng)理解為僅用于說明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。在閱讀了本發(fā)明記載的內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對本發(fā)明作各種改動或修改，這些等效變化和修改同樣落入本發(fā)明權(quán)利要求所限定的范圍。

本發(fā)明以下實施例中，蛇床子素采用市售品或按照中藥領(lǐng)域常用提取方法從溫腎陽中藥蛇床子中提取。M為摩爾濃度，即mol/L；μM為微摩爾每升。

本發(fā)明以下實施例中，未特別標(biāo)示的實驗方法，譬如同位素標(biāo)記配體受體結(jié)合實驗、Western Blot、破骨細(xì)胞分化系統(tǒng)、骨吸收實驗，均采用本領(lǐng)域通用的實驗方法。

實施例1

蛇床子素是一種新型的α36雌激素受體激活劑，對雌激素受體具有競爭性激活作用：蛇床子素(圖1)是從溫腎陽中藥蛇床子中提取的天然產(chǎn)物。研究中，首先使用人子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞系(Ishikawa細(xì)胞株)，敲除雌激素受體β后，該細(xì)胞僅表達(dá)α36雌激素受體。用不同濃度的蛇床子素對細(xì)胞進(jìn)行干預(yù)，細(xì)胞裂解后，通過對同位素標(biāo)記配體與受體的結(jié)合進(jìn)行檢測。發(fā)現(xiàn)蛇床子素可以劑量依賴性的競爭性結(jié)合α36雌激素受體，表現(xiàn)為同位素標(biāo)記的配體與α36雌激素受體結(jié)合率隨著蛇床子素濃度增大而逐漸降低，1-10μM時接近于100％抑制率。即0.01μM蛇床子素干預(yù)細(xì)胞時，有接近70％的α36雌激素受體仍被同位素標(biāo)記配體結(jié)合，0.1μM蛇床子素干預(yù)細(xì)胞時，僅有不到20％的α36雌激素受體仍被同位素標(biāo)記配體結(jié)合，而在1μM蛇床子素干預(yù)細(xì)胞時,極低量的α36雌激素受體被同位素標(biāo)記配體結(jié)合，10μM蛇床子素干預(yù)細(xì)胞時，基本上沒有α36雌激素受體仍被同位素標(biāo)記配體結(jié)合，即1-10μM的蛇床子素可以完全競爭性地結(jié)合α36雌激素受體(圖2)。根據(jù)結(jié)果，蛇床子素100％抑制率的濃度范圍在0.01-10μM，作用效果較為溫和。

實施例2

首先通過Western Blot證明，破骨細(xì)胞中主要高表達(dá)α36雌激素受體(圖3)。在體外采用了破骨細(xì)胞分化系統(tǒng)，驗證了蛇床子素競爭性結(jié)合α36雌激素受體后的生物學(xué)效應(yīng)。即分離和培養(yǎng)原代單核-巨噬細(xì)胞，通過RANKL+MCSF誘導(dǎo)破骨細(xì)胞形成，并給予梯度蛇床子素體外培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)大 蛇床子素對破骨細(xì)胞的抑制作用隨著濃度增大而增強(qiáng)，0.01μM蛇床子素對破骨細(xì)胞形成具有輕微的抑制作用，至0.5μM蛇床子素時，可以抑制50％破骨細(xì)胞形成，5-10μM蛇床子素可以完全抑制破骨細(xì)胞的形成。因此證明蛇床子素與結(jié)合α36雌激素受體競爭性結(jié)合后，的確可以發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)，抑制破骨細(xì)胞形成(圖4)。骨吸收實驗也證明，10μM蛇床子素可以完全抑制破骨細(xì)胞的骨吸收能力(圖5)，從而可以用于雌激素降低性骨質(zhì)疏松癥的預(yù)防和治療。通過該實驗，在骨組織細(xì)胞中證明，蛇床子素競爭性結(jié)合α36雌激素受體后的確可以引起生物學(xué)效應(yīng)。

因此，蛇床子素可以通過激活α36雌激素受體，預(yù)防和治療雌激素降低引起的骨質(zhì)疏松癥、卵巢早衰、更年期綜合癥、月經(jīng)不調(diào)、不孕癥、椎間盤退變性疾病、骨關(guān)節(jié)炎癥性與免疫性疾病、心血管疾病、老年性癡呆、腫瘤骨轉(zhuǎn)移?？梢杂糜谥瞥煞乐紊鲜黾膊〉乃幬锘虮＝∈称分?。