專利名稱：一種中藥干粉吸入劑和制備方法及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及中藥干粉吸入劑，具體的說是涉及一種用中藥材的提取物經(jīng)干燥的微粉制成的干粉吸入劑和制備方法，及其在制備治療呼吸道感染和肺炎藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
呼吸道感染、肺炎是呼吸系統(tǒng)的常見病，近年來有增多的趨勢(shì)。全球每年大約有400萬5歲以下兒童死于肺炎，我國(guó)每年死于肺炎的兒童約有30萬，肺炎仍是目前5歲以下小兒死亡的主要原因。目前在我國(guó)呼吸道感染、肺炎的致病因素中，病毒占有較大的比例，隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，病毒性呼吸道感染、肺炎所占的比例有增加的趨勢(shì)。而現(xiàn)代醫(yī)學(xué)用來治療病毒感染的藥物，多存在療效不確切、特異性差、治療周期長(zhǎng)、毒副反應(yīng)多或價(jià)格昂貴等缺陷。
干粉吸入劑是將微粉化的藥物裝入特定的容器，使用時(shí)由患者吸入的氣流分散于呼吸系統(tǒng)的一種劑型。它避免了拋射劑的使用，符合環(huán)境保護(hù)的要求，近年來獲得了很大的發(fā)展。目前還未發(fā)現(xiàn)治療呼吸道感染、肺炎的中藥干粉吸入劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種使用方便，容易保存，生物利用度高的治療呼吸道感染、肺炎的中藥干粉吸入劑；本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供此干粉吸入劑的制備方法。
一種中藥干粉吸入劑，它是由下列重量份配比的中藥提取物(以原藥材計(jì))和輔料所制成金銀花1-2份，黃芩1-5份、連翹0-5份、輔料0-30份。
本干粉吸入劑，其中所含的干粉末的粒徑(以D50計(jì))在0.1-100微米之間。它是由藥材提取物制成的藥物粉末，或者是藥物粉末團(tuán)聚形成的可再分散顆粒，或者是藥物粉末負(fù)載在輔料顆粒表面而形成的顆粒；顆粒粒徑(D50)10-1000微米。
輔料選用乳糖、甘氨酸、賴氨酸、脯氨酸、甘露醇、泊洛沙姆、二棕櫚酰磷脂酰膽堿(DPPC)、二月桂酰磷酯酰膽堿、膽固醇(CH)中的一種。
本中藥干粉吸入劑的制備方法，其制備方法步驟如下
1.原藥材的提取(1)金銀花藥材的提取取金銀花1-2份，加8-15倍量水，回流提取2-3次，每次1.5-3小時(shí)。合并水煎液減壓濃縮至相對(duì)密度為1.1-1.2，以95％乙醇調(diào)含醇量至60％-80％，冰箱靜置8-12h，濾過取上清液減壓回收乙醇至相對(duì)密度為1.1-1.2，以95％乙醇調(diào)含醇量至80％-90％，冰箱靜置8-1212h，濾過取上清液減壓干燥，得金銀花提取物；(2)黃芩的提取取黃芩1-5份，加8-12倍量水，回流提取2-3次，每次1.5-3小時(shí)。合并提取液，加鹽酸調(diào)節(jié)pH值到1.0～2.0，濾過取濾渣干燥，得黃芩提取物；(3)連翹的提取取連翹0-5份，加8-12倍量水，回流提取2-3次，每次1.5-3小時(shí)。合并提取液，合并水煎液減壓濃縮至相對(duì)密度為1.1-1.2，以95％乙醇調(diào)含醇量至60％-80％，氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值值9-10，冰箱靜置8-12h，濾過取上清液過大孔吸附樹脂，60％-80％乙醇洗脫，洗脫液減壓干燥，得連翹提取物；2.干粉吸入劑的制備制備方法A(1)微粉化將步驟1中的金銀花、黃芩、連翹的提取物與0-30份輔料混合，通過粉碎、或噴霧干燥(包括常壓噴霧、減壓噴霧、冷凍噴霧、超臨界噴霧)、或結(jié)晶、或聚合制成藥物粉末；(2)藥物粉末的顆粒化將藥物粉末團(tuán)聚，或?qū)⑺幬锓勰┡c未微粉化的輔料混合制成可再分散的顆粒；(3)顆粒的包裝將可再分散的顆粒包裝入膠囊或泡罩或干粉吸入器內(nèi)。
制備方法B(1)微粉化將步驟1的金銀花、黃芩、連翹的提取物或由金銀花、黃芩的提取物與0-30份輔料混合，通過粉碎、或噴霧干燥(包括常壓噴霧、減壓噴霧、冷凍噴霧、超臨界噴霧)、或結(jié)晶、或聚合制成藥物粉末；(2)藥物粉末的包裝將藥物粉末包裝入膠囊或泡罩或干粉吸入器內(nèi)。
本制劑含有金銀花、黃芩和連翹，具有清熱解毒、消炎等功效，用于治療上呼吸道感染、肺炎等癥。含有這些中藥的劑型很多，比如口服液、片劑(包括含片)、注射劑、沖劑、丸劑、散劑、灌腸劑、漱口液、噴霧劑、氣霧劑等十幾種劑型，并根據(jù)不同劑型的特點(diǎn)而應(yīng)用于臨床。如中國(guó)藥典收載的銀黃口服液，主要用于上呼吸道感染、急性扁桃體炎、咽炎。由于本制劑作用的部位主要是呼吸道和肺部，因此吸入治療應(yīng)當(dāng)為本制劑的首選給藥方法。在臨床上，將金銀花、黃芩、連翹的提取物溶液霧化吸入治療上呼吸道感染、急性扁桃體炎、咽炎，效果顯著。但是，由于氣霧劑使用時(shí)需要頻繁給藥，每次給藥的時(shí)間很長(zhǎng)，拋射劑會(huì)對(duì)人體和環(huán)境造成不利影響，霧化的粒子不夠小而到達(dá)不了肺部等原因，影響了它的臨床應(yīng)用。
有益效果本發(fā)明的干粉吸入劑，其微粉粒徑在0.1-100微米，使用時(shí)由呼吸道吸入，它具有使用方便，容易保存，生物利用度高的優(yōu)點(diǎn)，是治療呼吸道感染和肺炎的理想的中藥劑型。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1一種中藥干粉吸入劑，它是由下列重量份配比的原料藥和輔料所制成金銀花1份、黃芩2份、連翹2份、乳糖20份。
實(shí)施例2一種中藥干粉吸入劑，它是由下列重量份配比的原料藥和輔料所制成金銀花1份、黃芩2份、連翹2份。
實(shí)施例3一種中藥干粉吸入劑，它是由下列重量份配比的原料藥和輔料所制成金銀花1份、黃芩2份、輔料1份。
實(shí)施例4中藥干粉吸入劑的制備方法，其制備步驟如下1.原藥材的提取(1)金銀花藥材的提取取金銀花10份，加10倍量水，回流提取2次，每次2小時(shí)，合并水煎液減壓濃縮(0.09Mpa，80℃)至相對(duì)密度為1.15，以95％乙醇調(diào)含醇量至75％，冰箱靜置12h，濾過取上清液減壓回收乙醇(0.09Mpa，60℃)至相對(duì)密度為1.3，以95％乙醇調(diào)含醇量至85％，冰箱靜置12h，濾過取上清液減壓干燥，得金銀花提取物；(2)黃芩的提取取黃芩20份，加8倍量水，回流提取3次，每次3小時(shí)。合并提取液，加鹽酸調(diào)節(jié)pH值到1.5，濾過取濾渣干燥，得黃芩提取物；(3)連翹的提取取連翹20份，加12倍量水，回流提取2次，每次2小時(shí)。合并提取液，合并水煎液減壓濃縮(0.09Mpa，80℃)至相對(duì)密度為1.2，以95％乙醇調(diào)含醇量至75％，氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值值9-10，冰箱靜置12h，濾過取上清液過大孔吸附樹脂，70％乙醇洗脫，洗脫液減壓干燥，得連翹提取物；2.干粉吸入劑的制備(1)干粉吸入劑1#的制備取上述步驟1的金銀花、黃芩、連翹(原藥材質(zhì)量比1∶2∶2)提取物200g，氣流粉碎，微粉粒徑D10＝1.22微米，D50＝4.79微米，D90＝9.46微米；裝入雙面鋁箔泡罩內(nèi)，單劑量50mg；(2)干粉吸入劑2#的制備取上述步驟1的金銀花、黃芩(原藥材質(zhì)量比1∶1)提取物1000g，添加甘露醇500g，噴霧干燥制成微粉，其微粉粒徑D10＝1.65微米，D50＝4.47微米，D90＝8.50微米；用有聚合物內(nèi)襯的旋轉(zhuǎn)混合機(jī)混合，制成蓬松的團(tuán)聚物，裝入干粉吸入器內(nèi)，每吸50mg，每支5g；(3)干粉吸入劑3#的制備取金銀花、黃芩、連翹(原藥材質(zhì)量比1∶2∶3)提取物120g，噴霧干燥，制成微粉，其微粉粒徑D10＝1.58微米，D50＝3.68微米，D90＝7.25微米；添加100-200目的乳糖400，混合后包裝在1號(hào)膠囊內(nèi)，膠囊含銀黃50mg/粒。
實(shí)施例5干粉吸入劑1#的解熱作用1.材料1.1干粉吸入劑1#自制。
1.2陽(yáng)性對(duì)照藥雙黃連口服液，規(guī)格10ml/支，批號(hào)20040312，由眾生制藥廠生產(chǎn)。
1.3試劑細(xì)菌內(nèi)毒素國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品。
1.4實(shí)驗(yàn)動(dòng)物長(zhǎng)耳白家兔，雌雄兼用，體重2.2～2.7kg，由南京中醫(yī)藥大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供。
2.實(shí)驗(yàn)方法及結(jié)果取預(yù)測(cè)溫合格家兔，在試驗(yàn)日按要求測(cè)定給藥前直腸體溫后，按體溫隨機(jī)分組并給藥。除空白組外，各組給藥后立即靜脈注射細(xì)菌內(nèi)毒素，以后每隔30min測(cè)直腸溫度一次，以不同時(shí)間所測(cè)體溫與給藥前體溫之差值，為體溫升溫值(體溫下降在0.4℃以內(nèi)者以0計(jì))，結(jié)果見表1。
表1干粉吸入劑1#對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素所致家兔體溫升高的影響(x±s)

注與模型組比較，*P＜0.05，**P＜0.01。
結(jié)果表明，干粉吸入劑1#對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素引起的家兔體溫升高具有良好的解熱作用，與模型組比較有顯著性意義。
實(shí)施例6干粉吸入劑2#的抗炎作用1.材料1.1干粉吸入劑2#自制。
1.2陽(yáng)性對(duì)照藥雙黃連口服液，規(guī)格10ml/支，批號(hào)20040312，由眾生制藥廠生產(chǎn)。
1.3試劑二甲苯為市售化學(xué)純?cè)噭?br> 1.4實(shí)驗(yàn)動(dòng)物昆明種小鼠(清潔級(jí))，雌雄兼用，體重18～22g，由南京中醫(yī)藥大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供。
2.實(shí)驗(yàn)方法及結(jié)果小鼠隨機(jī)分組，分別連續(xù)給藥5天，第5天于給藥1h后，將二甲苯涂于小鼠右耳前后兩面，每鼠0.1ml，左耳作對(duì)照。1h后處死動(dòng)物，用8mm直徑打孔器分別在同一部位打下圓耳片，用電子天平稱重。計(jì)算耳廓腫脹率和腫脹抑制率
6.實(shí)驗(yàn)結(jié)果干粉吸入劑3#給藥后其主要成分黃芩苷在體內(nèi)呈二室開放模型，其AUC＝6.3(μg·h)/ml。
而雙黃連粉針劑的主要成分黃芩苷在體內(nèi)呈二室開放模型，其AUC＝10.8(μg·h)/ml。
根據(jù)以上數(shù)據(jù)經(jīng)計(jì)算，干粉吸入劑3#中黃芩苷的絕對(duì)生物利用度為58.2％。
本實(shí)驗(yàn)說明，干粉吸入劑3#具有較高的生物利用度，而且能有效減少臨床的使用劑量，增加臨床用藥的安全性。
權(quán)利要求
1.一種中藥干粉吸入劑，它是由下列重量份配比的中藥提取物(以原藥材計(jì))和輔料所制成金銀花1-2份、黃芩1-5份、連翹0-5份、輔料0-30份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的干粉吸入劑，其特征在于干粉末的粒徑(以D50計(jì))在0.1-100微米之間。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的干粉吸入劑，其特征在于它是由原藥材的提取物加入輔料面制成的藥物粉末，或者是藥物粉末團(tuán)聚形成的可再分散顆粒，或者是藥物粉末負(fù)載在輔料顆粒表面而形成的顆粒，顆粒粒徑(D50)10-1000微米。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的干粉吸入劑，其特征在于所述的輔料選用乳糖、甘氨酸、賴氨酸、脯氨酸、甘露醇、泊洛沙姆、二棕櫚酰磷脂酰膽堿(DPPC)、二月桂酰磷酯酰膽堿、膽固醇(CH)中的一種。
5.一種制備權(quán)利要求1所述的干粉吸入劑的方法，其制備步驟如下(1)原藥材的提取①金銀花藥材的提取取金銀花1-2份，加8-15倍量水，回流提取2-3次，每次1.5-3小時(shí)。合并水煎液減壓濃縮至相對(duì)密度為1.1-1.2，以95％乙醇調(diào)含醇量至60％-80％，冰箱靜置8-12h，濾過取上清液減壓回收乙醇至相對(duì)密度為1.1-1.2，以95％乙醇調(diào)含醇量至80％-90％，冰箱靜置8-1212h，濾過取上清液減壓干燥，得金銀花提取物；②黃芩的提取取黃芩1-5份，加8-12倍量水，回流提取2-3次，每次1.5-3小時(shí)。合并提取液，加鹽酸調(diào)節(jié)pH值到1.0～2.0，濾過取濾渣干燥，得黃芩提取物；③連翹的提取取連翹0-5份，加8-12倍量水，回流提取2-3次，每次1.5-3小時(shí)。合并提取液，合并水煎液減壓濃縮至相對(duì)密度為1.1-1.2，以95％乙醇調(diào)含醇量至60％-80％，氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值值9-10，冰箱靜置8-12h，濾過取上清液過大孔吸附樹脂，60％-80％乙醇洗脫，洗脫液減壓干燥，得連翹提取物；(2)干粉吸入劑的制備制備方法A①微粉化將上述步驟(1)的金銀花、黃芩、連翹的提取物與0-30份的輔料混合，通過粉碎、或噴霧干燥、或結(jié)晶、或聚合制成藥物粉末；②藥物粉末的顆粒化將藥物粉末團(tuán)聚，或?qū)⑺幬锓勰┡c未微粉化的輔料混合制成可再分散的顆粒；③顆粒的包裝將可再分散的顆粒包裝入膠囊或泡罩或干粉吸入器內(nèi)；制備方法B①微粉化將上述步驟(1)的金銀花、黃芩、連翹的提取物或由金銀花、黃芩的提取物與0～30份輔料混合，通過粉碎、或噴霧干燥(包括常壓噴霧、減壓噴霧、冷凍噴霧、超臨界噴霧)、或結(jié)晶、或聚合制成藥物粉末；②藥物粉末的包裝將藥物粉末包裝入膠囊或泡罩或干粉吸入器內(nèi)。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的中藥干粉吸入劑的制備方法，其特征在于步驟(2)微粉化中所述的噴霧干燥包括常壓噴霧、減壓噴霧、冷凍噴霧、超臨界噴霧。
7.權(quán)利要求1的中藥干粉吸入劑在制備治療呼吸道感染藥物中的應(yīng)用。
8.權(quán)利要求1的中藥干粉吸入劑在制備治療肺炎藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療呼吸道感染和肺炎的中藥干粉吸入劑，該干粉吸入劑是以金銀花為主藥，另外還含有黃芩和連翹中的一種或兩種；各藥以提取物添加適當(dāng)輔料制成的干粉末形式存于吸入器具內(nèi)，其干粉末粒徑0.1－100微米；干粉吸入劑的制備方法是將提取物或提取物添加適當(dāng)輔料后，通過粉碎、或噴霧干燥、或結(jié)晶方法制成粒徑在0.1－100微米的微粉；然后將微粉團(tuán)聚或者與輔料顆粒結(jié)合制成粒徑在1－1000微米之間的可再分散顆粒，最后將微粉或顆粒包裝入膠囊、泡罩或干粉吸入器內(nèi)。該干粉吸入劑使用時(shí)由呼吸道吸入，它具有使用方便、容易保存、生物利用度高的優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)A61K9/72GK1857418SQ20061003936
公開日2006年11月8日 申請(qǐng)日期2006年4月7日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月7日
發(fā)明者付廷明 申請(qǐng)人:南京中醫(yī)藥大學(xué)