專利名稱：制備噻托銨鹽的新方法
制備噻托銨鹽的新方法本發(fā)明涉及通式L的噻托銨鹽(tiotropium salts)的新穎制備方法其中x-可具有如權(quán)利要求及說明書中所給出的含義。發(fā)明背景抗膽堿能藥類可用來有效地治療許多疾病。尤其可提及的例如治療哮 喘或COPD(慢性阻塞性肺炎)。舉例而言，WO 02/03289提出使用具有莨菪 品(sc叩ine)、托品醇(tr叩enol)或托品的基本結(jié)構(gòu)的抗膽堿能藥來治療這些疾 病。此外，現(xiàn)有技術(shù)中特別公開噻托溴銨可作為高效抗膽堿能藥?？捎衫?如EP418 716 Al中已知虔托溴銨。除上述現(xiàn)有技術(shù)中公開了用于制備復(fù)菪品酯的合成方法外，WO 03/057694中特別公開一種制備策菪品酯的方法。本發(fā)明的目的是提供一種經(jīng)改良的工業(yè)合成方法，該方法能以一種對 現(xiàn)有技術(shù)進行改良的方式更為容易地合成通式1_的化合物。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及一種制備式1_的噻托銨鹽的方法<formula>formula see original document page 6</formula>其中X—可表示帶單個負電荷的陰離子，優(yōu)選的陰離子選自氯離子、溴離子、碘離 子、硫酸根、磷酸根、曱烷磺酸根、硝酸根、馬來酸根、醋酸根、檸檬 酸根、富馬酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、苯曱酸根、對曱苯磺 酸根及三氟甲烷磺酸根， 該方法特征在于在一個步驟中在合適的溶劑中并添加合適的堿使式2化合物與式i化合物反應(yīng)以形成式l化合物在式(2)中Y—表示帶單個負電荷的親脂陰離子，優(yōu)選的親脂陰離子選自六氟磷酸根、四 氟硼酸根、四苯基硼酸根及己糖酸根，特別優(yōu)選為六氟磷酸根或四苯基在式(3)中R表示選自曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、異丙烯氧基、丁氧基、 O-N-琥珀酰亞胺、O-N-鄰苯二曱酰亞胺、苯氧基、硝基苯氧基、氟苯氧硼酸根基、五氟苯氧基、乙烯氧基、2-烯丙氧基、-S-曱基、-S-乙基及-S-苯基中 的基團，式(4)中基團Y-可具有如上所給出的含義，且在不分離式1化合物情況下， 通過使其與鹽cat+X-反應(yīng)而轉(zhuǎn)化為式1_的化合物，其中cat+表示選自Li+、 Na+、 K+、 Mg2+、 Ca2+、具有四價N的有機陽離子(例如N,N-二烷基咪唑镥、 四烷基銨)中的陽離子，且x-可具有如上所給出的含義。優(yōu)選地本發(fā)明涉及一種制備式1_的噻托銨鹽的制備方法，其中 X—可表示帶單個負電荷的陰離子，該陰離子選自氯離子、溴離子、碘離子、 曱烷磺酸根、對甲苯磺酸根及三氟曱烷磺酸根，優(yōu)選為氯離子、溴離子、 碘離子、曱烷磺酸根或三氟曱烷磺酸根，特別優(yōu)選氯離子、溴離子或曱 烷磺酸根，特別優(yōu)選溴離子。 本發(fā)明的特別優(yōu)選的方法的特征在于用式L的化合物進行該反應(yīng)，其中R表示選自曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、異丙烯氧基、丁氧基、 O-N-琥珀酰亞胺、O-N-鄰苯二曱酰亞胺、苯氧基、硝基苯氧基、氟苯氧 基、五氟苯氧基、乙烯氧基及2-烯丙氧基的基團。 本發(fā)明的特別優(yōu)選的方法的特征在于用式L的化合物進行該反應(yīng)，其中R表示選自甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、異丙烯氧基、丁氧基、 O-N-琥珀酰亞胺、O-N-鄰苯二曱酰亞胺、乙烯氧基及2-烯丙氧基的基團， 優(yōu)選地選自曱氧基、乙氧基、丙氧基、及丁氧基，特別優(yōu)選地為曱氧基 或乙氧基。本發(fā)明的特別優(yōu)選的方法的特征在于用式2_的化合物進行該反應(yīng)，其中Y-可表示帶單個負電荷的陰離子，該陰離子選自六氟磷酸根、四氟硼酸根及四苯基硼酸根，優(yōu)選六氟磷酸根。的最終反應(yīng)是借助于鹽catX來進行，其中cat+選自Li+、 Na+、 K+、 Mg2+、 Ca2+、具有四價N的有機陽離子(例如N,N-二烷基咪唑襟、四烷基銨)且其中x-可具有上述所給出的含義。烷基以及是其他基團一部分的烷基，指具有1至4個碳原子的支鏈及 直鏈烷基。實例包括曱基、乙基、丙基、丁基。除非另有說明，否則上 文所用術(shù)語丙基及丁基包括其所有可能的異構(gòu)體形式。舉例而言，術(shù)語丙 基包括兩個異構(gòu)體基團正丙基及異丙基，而術(shù)語丁基包括正丁基、異丁基、 仲丁基及叔丁基。術(shù)語烷氧基或烷基氧基是指具有1至4個碳原子并通過氧原子連接的 支鏈及直鏈烷基。實例包括曱氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基。除非另 有說明，否則上述術(shù)語包括所有可能的異構(gòu)體形式。術(shù)語苯基-甲基及苯基-N02表示被曱基或N02取代的苯環(huán)。包括所有可 能的異構(gòu)體(鄰、間或?qū)?，但對-或間位取代尤為重要。術(shù)語環(huán)烷基指具有3至6個碳原子的環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、 環(huán)戊基或環(huán)己基。在此情形下本發(fā)明的術(shù)語親脂陰離子是指其鈉鹽或鉀鹽在極性有機溶 劑(例如曱醇或丙酮)中的溶解度大于1重量％的陰離子類。本發(fā)明方法的特征尤其在于其基于式2_的起始化合物及式1_的中間體 的溶解度可在相對非極性的溶劑中進行。這可使該反應(yīng)在極其溫和條件下 進行，且與用敏感的p塞托銨鹽在高極性非質(zhì)子溶劑中所進行的反應(yīng)相比副 反應(yīng)較少，因而具有較高的產(chǎn)率。性的有機溶劑中進行。本發(fā)明可使用的優(yōu)選的溶劑是丙酮、吡啶、乙腈及 曱基乙基酮，其中優(yōu)選使用丙酮、乙腈及吡啶。根據(jù)本發(fā)明該反應(yīng)特別優(yōu) 選是在選自丙酮及乙腈的溶劑中進行，而特別優(yōu)選使用丙酮。任選地有利的是通過添加催化劑以活化式1_與式1_的化合物的反應(yīng)。 依照本發(fā)明通過催化劑可進行特別溫和地活化，該催化劑選自沸石、脂肪酶、叔胺(例如，例如N,N-二烷基胺-p比啶、1，4-二氮雜二環(huán)[2,2，2]辛烷(DABCO) 及二異丙基乙基胺)及醇化物例如，使用沸石并且沸石和叔丁醇鉀是本發(fā)明 特別優(yōu)選的，而本發(fā)明特別優(yōu)選使用沸石類。特別優(yōu)選的沸石選自由含鈉 或含鉀的硅鋁酸鹽組成的呈堿性的分子篩，優(yōu)選的是經(jīng)驗式為 Na12[(A102)12(Si02)12]xH20的分子篩，而本發(fā)明特別優(yōu)選用4A型(表示孔徑 為4埃)分子篩。取決于催化劑類型，可于高溫下進行2_與^化合物反應(yīng)以得到式1的 化合物。優(yōu)選該反應(yīng)于30。C、優(yōu)選介于0至30。C的溫度下進行。式L的化合物可按現(xiàn)有技術(shù)公知的方法得到?？商峒暗睦鏦O 03/057694，其以引用方式列入本文中。式2_的化合物對本發(fā)明的方法起關(guān)鍵作用。因而，在本發(fā)明的另一方 面中涉及式1化合物本身，其中Y-可表示帶單個負電荷的親脂陰離子，優(yōu)選陰離子選自六氟磷酸根、四氟硼 酸根、四苯基硼酸根及己糖酸根(saccharinate)中，特別優(yōu)選六氟磷酸根或 四苯基硼酸根可使用下列方法來制備式1的化合物。優(yōu)選使式l的蒗菪品鹽(其中Z-表示不同于Y-的帶單個負電荷的陰離子)，溶于合適的溶劑中，特別 優(yōu)選溶于極性溶劑中，優(yōu)選是溶于選自水、曱醇、乙醇、丙醇或異丙醇中 的溶劑中。本發(fā)明優(yōu)選使用水及曱醇作為溶劑，而水對本發(fā)明異常重要。用于制備式2_化合物的特別優(yōu)選的起始化合物是式L這樣的化合物，其中z-表示帶單個負電荷的陰離子，優(yōu)選陰離子選自氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、磷酸根、曱烷磺酸根、硝酸根、馬來酸根、醋酸根、檸檬酸根、 富馬酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、苯曱酸根及對曱苯磺酸根。 優(yōu)選作為用于制備式l化合物的起始化合物為下述的式U匕合物，其中z—可表示帶單個負電荷的陰離子，該陰離子選自氯離子、溴離子、對曱苯磺酸根及曱烷磺酸根中，優(yōu)選為溴離子。使如此得到的溶液與鹽cat，Y混合，此處Y表示上述陰離子之一，cat， 表示陽離子，該陽離子優(yōu)選地選自質(zhì)子(H+)、堿金屬或堿土金屬陽離子、銨， 優(yōu)選為質(zhì)子或堿金屬陽離子，優(yōu)選為Li+、 Na+及K+離子。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選為每摩爾所用的式i化合物使用1摩爾、優(yōu)選1至1.5 摩爾、任選地2至5摩爾的鹽cat，Y。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)明了可使用 更少量的鹽cat，Y,但隨后僅導(dǎo)致部分式i化合物發(fā)生反應(yīng)。攪拌所得溶液直至反應(yīng)完全?？捎诃h(huán)境溫度下(約23。C)或也任選地于 介于25至50。C的稍微較高溫度下進行處理。在結(jié)束添加后且有時也可在該添加期間，式2_化合物自該溶液結(jié)晶。所得產(chǎn)物可(若需要)通過自上述溶劑 之一 中通過重結(jié)晶來純化。分離該所得晶體并進行真空干燥。本發(fā)明的另一方面涉及使用式2_化合物作為起始化合物在制備式]_的 化合物中的用途。本發(fā)明的再一方面涉及使用式2_化合物作為起始化合物 在制備式^化合物中的用途。本發(fā)明的另一方面涉及使用式[化合物作為 起始化合物在制式2J匕合物中的用途。本發(fā)明的又一方面涉及使用式5_化 合物作為起始化合物在制備式l化合物中的用途。本發(fā)明的另一方面涉及式]_化合物的制備方法，其特征在于使用式^ 化合物作為起始化合物以制備式1_的化合物。本發(fā)明的再一方面涉及式4本發(fā)明的另一方面涉及式2_化合物的制備方法，其特征在于使用式i 化合物作為起始化合物以制備式1的化合物。本發(fā)明的又一方面涉及式iJ匕合物的制備方法，其特征在于使用式5 化合物作為起始化合物以制備式￡的化合物。式L化合物對本發(fā)明的方法起關(guān)鍵作用。因而，在另一方面中，本發(fā)明涉及式4_的化合物本身。其中該基團Y-可具有上文給出的含義。本發(fā)明的再一方面涉及式i化合物作為起始化合物在制備式j(luò)j匕合物中的用途。本發(fā)明的又一方面涉及一種制備式u匕合物的方法，其特征在于使用式i化合物作為起始化合物以制備式JJ匕合物。在本發(fā)明用于制備式JL化合物的方法范圍內(nèi)，如上所述得到的式1_化 合物作為中間體。在本發(fā)明用于制備式iJ匕合物的方法范圍內(nèi)，在本發(fā)明 的優(yōu)選實施方案中，對式i化合物不進行分離。實施例1:六氟砩酸N-曱基策菪品銨(scopinium)<formula>formula see original document page 12</formula>將N-曱基萊菪品溴銨溶于水并與等摩爾或摩爾過量的水溶性六氟磷酸 鹽(鈉鹽或鉀鹽)混合。(含水六氟磷酸也導(dǎo)致沉淀)。該六氟磷酸N-曱基萊菪品銨以白色水不溶產(chǎn)物形式沉淀/結(jié)晶，對其進 行分離，任選地用曱醇洗滌且然后在干燥箱中于約4(TC下干燥。熔點265至267。C(融化并變色)；H-NMR:在乙腈-d3中5 (ppm): 1.9(dd， 2H), 2.55(dd, 2H)， 2.9(s, 3H), 3.29(s， 3H)， 3.95(dd, 4H)， 3.85(s, 1H)。實施例2:蓉托溴銨使1.6克(5毫摩爾)六氟磷酸曱基莨菪品銨(實施例1)及2.0克(7.8毫摩 爾)二p塞吩基乙醇酸曱酯在50毫升丙酮中且在10克分子篩4A存在下回流 50至70小時。過濾該反應(yīng)混合物，使濾液與溶于10毫升丙酮中的0.3克LiBr溶液混 合。通過過濾分離結(jié)晶出但仍未反應(yīng)的N-曱基莨菪品溴銨。添加完另一份 0.6克LiBr(溶于丙酮中)之后，沉淀噻托溴銨，分離產(chǎn)率為30%(以所用實施 例1的化合物計)。實施例3:六氟磷酸參托銨在實施例2的反應(yīng)范圍內(nèi)不分離六氟磷酸p塞托銨，而使其進一步直接 反應(yīng)以得到噻托溴銨。出于表征六氟磷酸蓬托銨的目的，特別制備并分離此化合物。得到下 列特征數(shù)據(jù)。熔點233至236'C(融化并變色)H-NMR:在丙酮-d6中:5 (ppm): 2.08(dd, 2H)， 2.23(dd, 2H), 3.32(s, 3H), 3.50(s, 3H), 3.62(s, 2H), 4.28(m， 2H), 5.39(m， 1H), 6.25(s)， 7.02(m， 2H), 7.02-7.22(m, 2H), 7.46(m, 2H)， P-NMR:在丙酮-d6中5 (ppm): -143.04,七重峰，J=4.37。實施例4:噻托溴銨使31.5克(IOO毫摩爾)六氟磷酸甲基復(fù)菪品銨(實施例l)及25.4克(IOO 毫摩爾)二噻吩基乙醇酸曱酯在400毫升丙酮中且在40克粉狀分子篩 4A(Fluka)及DMAP(4，4-二曱氨基吡啶)存在下回流24小時(3小時后等量替 換該分子篩)。過濾該反應(yīng)混合物，用200毫升丙酮進行洗滌，使該濾液逐步與溶于 110毫升丙酮中的9.6克LiBr(llO毫摩爾)溶液混合。通過過濾(分級沉淀) 分離結(jié)晶的但仍未反應(yīng)的N-曱基茛菪品溴銨。過濾晶體部分并干燥。該部 分的組成通過薄層層析測定。噻托溴銨分離產(chǎn)率為16.6克(35%)(以所用實 施例1的化合物計)。HPLC纟屯度>99%。仿照TLC的純度沒有^f企測到雜質(zhì)。實施例5:噻托溴銨使l.6克(5毫摩爾)六氟磷酸曱基^菪品銨(實施例l)及1.25克(5毫摩 爾)二噻吩基乙醇酸曱酯在50毫升丙酮中且在2克粉狀分子篩4A(Fluka)及 6毫克叔丁醇鉀存在下于0。C下攪拌4小時。過濾該反應(yīng)混合物，用20毫升丙酮進行洗滌，使該濾液逐步與溶于11 毫升丙酮中的0.7克LiBr(13毫摩爾)溶液混合。通過過濾(分級沉淀)分離結(jié) 晶的但仍未反應(yīng)的原料。過濾出該晶體部分并干燥。該部分的組成通過薄 層層析法測定。抽吸過濾瘞托溴銨部分，用丙酮進行洗滌，自水中重結(jié)晶， 用丙酮對其洗滌并干燥。以此方式分離得到1.2克噻托溴銨(產(chǎn)率為48%， 以所用實施例1的化合物計)。HPLC純度99.8%。 TLC:無可見的雜質(zhì)。實施例6:瘞托溴銨將31.5克(O,l毫摩爾)六氟磷酸甲基莨菪品銨(實施例l)及30.5克(O.IO 毫摩爾)2,2，-二噻吩基乙醇酸曱酯溶于400毫升丙酮中且在90克4A型沸石 (NauAli2Si,2048XnH20)及0.2克(l毫摩爾)叔丁醇鉀存在下于(TC下攪拌20 至24小時。過濾該反應(yīng)混合物，J吏該濾液與8,7克LiBr(8.7克，0.10摩爾，溶于100毫升丙酮中)混合。通過過濾分離結(jié)晶出的產(chǎn)物，用丙酮對其洗滌且然后干燥。所得產(chǎn)率為41.4克(87.7%),且轉(zhuǎn)化率為90%。 實施例7:四苯基硼酸N-甲基萊菪品銨將20克(80毫摩爾)曱基莨菪品溴銨溶于500毫升曱醇中。計量添加溶 于150毫升甲醇中的27.38克(80毫摩爾)四苯基硼酸鈉。于環(huán)境溫度下攪拌 該所得懸浮液10分鐘并過濾。用50毫升曱醇洗滌經(jīng)分離的晶體并干燥。產(chǎn)率39.1克(91.73%產(chǎn)率)；熔點261°C。實施例8:四苯基硼酸噻托銨將0245克(0.5毫摩爾)四苯基硼酸曱基^菪品銨(實施例7)及0.154克 (0.6毫摩爾)2,2-二噻吩基乙醇酸曱酯溶于25毫升丙酮中并在1.0克4A型沸 石(Na^Al,2Si,2048xnH20)及5毫克叔丁醇鉀存在下于0。C下攪拌20至30小 時。根據(jù)HPLC于26小時后79%的2,2-二噻吩基乙醇酸甲酯經(jīng)反應(yīng)轉(zhuǎn)化為 四苯基硼酸p塞托銨。(未分離產(chǎn)率43%)。該反應(yīng)為以起始物質(zhì)的總反應(yīng)的方式進行，則在第 一處理步驟中所分離的 N-曱基莨菪品溴銨可因此返回實施例1的反應(yīng)中，從而在制備方法范圍內(nèi) 顯著提高總產(chǎn)率。
權(quán)利要求
1.一種制備式1的噻托銨鹽的方法其中X-可表示帶單個負電荷的陰離子，其特征在于在一個步驟中在合適的溶劑中并添加合適的堿使式2化合物與式3化合物反應(yīng)以形成式4化合物在式2中Y-可表示不同于X-的帶單個負電荷的親脂陰離子，優(yōu)選地選自六氟磷酸根、四氟硼酸根、四苯基硼酸根及己糖酸根的陰離子，特別優(yōu)選為六氟磷酸根或四苯基硼酸根在式3中R表示選自甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、異丙烯氧基、丁氧基、O-N-琥珀酰亞胺、O-N-鄰苯二甲酰亞胺、苯氧基、硝基苯氧基、氟苯氧基、五氟苯氧基、乙烯氧基、2-烯丙氧基、-S-甲基、-S-乙基及-S-苯基，式4中基團Y-可具有如上所給出的含義，且在不分離式4化合物情況下，通過與鹽cat+X-反應(yīng)而使式4化合物轉(zhuǎn)化為式1化合物，其中cat+表示選自Li+、Na+、K+、Mg2+、Ca2+及具有四價N的有機陽離子(例如N，N-二烷基咪唑鎓、四烷基銨)的陽離子，且X-可具有如上所給出的含義。
2. 如權(quán)利要求l所述的方法，其中 X—可表示帶有單個負電荷的陰離子，選自氯離子、溴離子、碘離子、曱烷磺酸根、對甲苯磺酸根及三氟曱烷磺酸根，優(yōu)選為氯離子、溴離子或曱烷 磺酸根，優(yōu)選為溴離子。
3. 如權(quán)利要求1或2所述的方法，其中該反應(yīng)是用式i化合物進行，其中R可選自曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、異丙烯氧基、丁氧基、O-N-琥珀酰亞胺、O-N-鄰苯二曱酰亞胺、苯氧基、硝基苯氧基、氟苯氧基、 五氟苯氧基、乙烯氧基及2-烯丙氧基的基團。
4. 如權(quán)利要求1、 2或3中任一項所述的方法，其中該反應(yīng)是用式2 的化合物來進行，其中Y-可為帶有單個負電荷的陰離子，選自六氟磷酸根、四氟硼酸根、四苯基硼 酸根及己糖酸根。
5. 如權(quán)利要求1至4中任一項所述的方法，其特征在于由式i化合物 得到式丄化合物的最終反應(yīng)是借助于鹽catX來進行，其中cat+選自Li+、Na+、 K+、 Mg2+、 Ca2+、具有四價N的有機陽離子(例如N,N-二烷基咪唑鏃、四烷基銨)且其中x-可具有上述所給出的含義。
6. 如權(quán)利要求1至5中任一項所述的方法，其特征在于式l與式i的化合物的反應(yīng)是通過添加催化劑來活化。
7. 如權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于該催化劑選自沸石、醇化物、 脂肪酶及叔胺。
8. 式2_化合物Y-表示帶單個負電荷的親脂陰離子，優(yōu)選地選自六氟磷酸根、四氟硼酸根、 四苯基硼酸根及己糖酸根的陰離子。
9. 如權(quán)利要求8所述的式2_化合物作為起始化合物在制備式JJ匕合物 中的用途。
10. —種制備式j(luò)j匕合物的方法，其特征在于使用如權(quán)利要求8的式2 化合物作為起始化合物以制備式JJ匕合物。
11. 式丄化合物其中Y—表示帶有單個負電荷的親脂陰離子，優(yōu)選地選自六氟磚酸根、四氟硼酸根、 四苯基硼酸根及己糖酸根的陰離子。
12. 如權(quán)利要求11所述的式i化合物作為起始化合物在制備式]_化合 物中的用途。
13. —種制備式]_化合物的方法，其特征在于使用如權(quán)利要求11的式 i化合物作為起始化合物以制備式L的化合物。其中
全文摘要
本發(fā)明涉及制備通式1的噻托銨鹽的新方法，其中X^-可具有如權(quán)利要求及說明書中所給出的含義。
文檔編號C07D451/06GK101309920SQ200680025727
公開日2008年11月19日 申請日期2006年7月24日 優(yōu)先權(quán)日2005年7月27日
發(fā)明者喬爾格·布蘭登堡, 沃爾德馬·弗倫格爾 申請人:貝林格爾英格海姆法瑪兩合公司