專利名稱：：噻托銨鹽在治療中度持續(xù)性哮喘中的用途的制作方法噻托銨鹽在治療中度持續(xù)性哮喘中的用途本發(fā)明涉及噻托銨鹽在制備用于治療患有中度持續(xù)性哮喘(moderatepersistentasthma)的患者的藥物中的用途。
背景技術：
：哮喘為世界范圍內最常見的慢性疾病之一。其為慢性氣道炎性疾病。哮喘引起喘鳴、胸悶、呼吸困難及咳嗽的反復發(fā)作。嗜喘發(fā)病(或惡化)為短期的，但氣道發(fā)炎長期存在。已知哮喘以不同嚴重度發(fā)生。哮喘嚴重度可為間歇性的，或其可為持續(xù)性輕度、中度或重度。嚴重度因個體而不同，未必與癥狀的頻率或持續(xù)性相關，且在一位個體中可隨時間改變。治療決策基于嚴重度作出且反之亦然，嚴重度分類等級基于藥物療法。根據(jù)GINA(全球嗜喘防治創(chuàng)議，Globalinitiativeforasthma)的世界范圍內接受的準則，哮喘嚴重度可分為GINA1至4級。哮喘嚴重度決定所需的治療(參見2005年更新的用于哮喘治療及預防的GINA-袖珍指南)。對眾多患者而言，必須每天服用藥物以控制癥狀、改良肺功能和預防發(fā)病。任選地也需要藥物以減輕急性癥狀，例如喘鳴、胸悶及咳嗽。GINA1級哞喘也稱為間歇性哮喘。癥狀每周通常發(fā)生1次以下。GINA1級哮喘通常不需要每日服藥。對輕度持續(xù)性哮喘(GINA2級)而言，推薦藥物為用低劑量吸入性皮質類固醇治療。對中度持續(xù)性哮喘(GINA3級)而言，推薦將低至中劑量的皮質類固醇與長效吸入(3-2-激動劑組合給藥。最后，重度持續(xù)性哞喘(GINA4級)通常用高劑量的吸入性皮質類固醇與長效吸入P-2-激動劑，視需要加一種或多種下述物質的組合治療持續(xù)釋放的茶堿、白三烯改性劑、長效口服(3-2-激動劑及口服皮質類固醇。本發(fā)明的目標在于提供患有中度持續(xù)性哮喘(GINA3級)的患者的替代治療。本發(fā)明的另一目標在于提供用于治療這些患者的合適的藥物組合物。
發(fā)明內容本發(fā)明涉及噻托銨鹽]_在制備用于治療患有中度持續(xù)性哮喘的患者的藥物中的用途?；衔镞b托溴銨(tiotropiumbromide)自歐洲專利申請EP418716Al已知且具有以下化學結構其中x-表示淡。在本發(fā)明的范圍內，術語p塞托銨應視為游離陽離子i:。本發(fā)明的范圍內使用的噻托銨鹽jj旨除噻托銨i:外還含有帶有單個負電荷離子(singlenegativecharge)X—作為抗tf離子的化合物，優(yōu)選地含有選自以下各離子的陰離子氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、磷酸根、曱磺酸根、硝酸根、富馬酸根、乙酸根、檸檬酸根、馬來酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、苯曱酸根及對曱苯磺酸根，而優(yōu)選氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、曱磺酸根或對曱苯磺酸根作為抗衡離子。在所有鹽中，尤其優(yōu)選為氯化物、溴化物、碘化物及曱磺酸鹽。根據(jù)本發(fā)明的嚷托溴銨具有突出的重要性，其優(yōu)選為WO02/30928所公開的結晶噻托溴銨單水合物形式。在另一優(yōu)選的實施方案中，公開于WO03/000265或WO05/042527中的無水噻托溴銨用于本發(fā)明的范圍內。在該兩種無水形式中，公開于WO05/042527中的形式尤其受關注。在本發(fā)明的范圍內，術語中度持續(xù)性嗜喘理解為嚴重度為GINA3級的哮喘。嚴重度為GINA3級的哮喘的特征在于長時間每日出現(xiàn)癥狀或每周夜間哮喘一次以上。患者治療前基線PEF超過預測或個人最大值的60%,但小于個人最大值的80%且PEF變化率為20%至30%。若患者的哮喘并未由低劑量的吸入糖皮質類固醇(2級)得到控制，則也應將該哮喘視為中度持續(xù)性。PEF(峰值呼氣流速)值可用本領域已知的峰值流速計測量。使用本領域已知的肺活量計測量所謂的1秒用力呼氣體積(FEV,)。本領域已完全建立測定PEF及FEVi的方法。本發(fā)明也涉及噻托銨鹽l在制備用于治療患有嚴重度為GINA3級的哮喘的患者的藥物中的用途。本發(fā)明也涉及噻托銨鹽1_在制備用于治療每曰出現(xiàn)癥狀的患者哮喘的藥物中的用途。本發(fā)明也涉及p塞托銨鹽1_在制備用于治療惡化的患者哞喘的藥物中的用途。本發(fā)明也涉及瘞托銨鹽]_在制備用于治療患有夜間哞喘癥狀的患者譯喘的藥物中的用途。本發(fā)明也涉及噻托銨鹽1_在制備用于治療身體活動受限的患者譯喘的藥物中的用途。本發(fā)明也涉及噻托銨鹽1_在制備用于治療PEF值為60-80%的患者譯喘的藥物中的用途。本發(fā)明也涉及噻托銨鹽JL在制備用于治療FEVi值^80。/。的患者哮喘的藥物中的用途。本發(fā)明也涉及p塞托銨鹽1_在制備用于治療PEF變化率為20%至30°/。的患者哮喘的藥物中的用途。此外，本發(fā)明涉及治療患有中度持續(xù)性哮喘的患者的方法，該方法包含給藥治療有效劑量的噻托銨鹽1。本發(fā)明也涉及用于治療患有嚴重度為GINA3級的哮喘的患者的方法，該方法包含給藥治療有效劑量的噻托銨鹽1。本發(fā)明也涉及治療患有每日出現(xiàn)癥狀的譯喘的患者的方法，該方法包含給藥治療有效劑量的噻托銨鹽i。本發(fā)明也涉及治療患有具有間歇惡化的哮喘的患者的方法，該方法包含給藥治療有效劑量的噻托銨鹽1。本發(fā)明也涉及用于治療患有具有夜間癥狀的哮喘的患者的方法，該方法包含給藥治療有效劑量的噻托銨鹽i。本發(fā)明也涉及治療身體活動受限的患者的哮喘的方法，該方法包含給藥治療有效劑量的噻托銨鹽1。本發(fā)明也涉及治療PEF值^0。/。的患者的哮喘的方法，該方法包含給藥治療有效劑量的噻托銨鹽i。本發(fā)明也涉及治療FEV!值$80%的患者的哮喘的方法，該方法包含給藥治療有效劑量的瘞托銨鹽i。本發(fā)明也涉及治療PEF變化率為20-30%的患者的哮喘的方法，該方法包含給藥治療有效劑量的噻托銨鹽1。在染色體5上在腎上腺素受體(32(ADRB2)基因的密碼子16處具有Arg/Arg基因型的純合性(homozygosity)的嗜喘尤其從用遙托銨的治療中獲益，因為P模擬劑不如在具有'野生型，(例如Gly/Gly)基因型的患者中有效。因此，本發(fā)明也涉及治療在染色體5上在腎上腺素受體卩2(ADRB2)基因的密碼子16處具有Arg/Arg基因型的純合性的患者的中度持續(xù)性哮喘(GINA3級)的方法。在另一優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及治療帶有Arg/ArgSNP(單核苷酸多態(tài)性)的患者的中度持續(xù)性哞喘(GINA3級)的方法。在另一優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及治療帶有Arg/ArgSNP(單核苷酸多態(tài)性)的患者的中度持續(xù)性哮喘(GINA3級)的方法，作為第二控制療法。在另一優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及治療具有Arg/Arg基因型的患者的GINA3級中度持續(xù)性嗜喘的方法。術語"在染色體5上在腎上腺素受體(32(ADRB2)基因的密碼子16處的Arg/Arg基因型的純合舉"理解為對患者群的描述，該患者群受單核苷酸突變影響，占一般人群的約15-20%。大量研究已報導ADRB2多態(tài)性與嗜喘的聯(lián)系。對于第16個氨基酸位置處的精氨酸為純合型(即，遺傳基因位置上的等位基因相同)的患者而言，近來研究表明有規(guī)律使用卩2-激動劑產(chǎn)生有害反應。根據(jù)現(xiàn)有準則，具有Arg/Arg基因型的GINA3級患者為仍被指示使用低至中劑量的吸入糖皮質類固醇加長效吸入P-2-激動劑的患者。帶有Arg/ArgSNP(單核苷酸多態(tài)性)的患者被認為是對例如長效(3-2-激動劑的第二控制療法具有不充分治療反應的患者。有證據(jù)表明作為長效抗膽堿劑的噻托溴銨可為具有中度持續(xù)性哮喘的患者的治療選擇且將作為無嚴重的不良副作用的其它控制藥物給藥。術語"治療有效劑量"應指研究者或臨床醫(yī)師正尋求的將引起組織、全身、動物或人類的生物學或醫(yī)藥反應的藥物或藥物試劑的量。對于中度及持續(xù)性嗜喘而言，推薦用皮質類固醇進行藥物治療。然而，雖然已用吸入性皮質類固醇治療但患有中度持續(xù)性哮喘的患者仍經(jīng)常長時間每日出現(xiàn)癥狀。因此，在本發(fā)明的另一實施方案中，本發(fā)明涉及噻托銨鹽1在制備用于治療雖然已用吸入性皮質類固醇治療，但仍出現(xiàn)持續(xù)性癥狀的患者的中度持續(xù)性哮喘的藥物中的用途。對于中度及持續(xù)性哮喘而言，也推薦用P-2-激動劑，尤其用吸入長效P-2-激動劑進行藥物治療。然而，雖然已用吸入(3-2-激動劑治療，但患有中度持續(xù)性哮喘的患者仍經(jīng)常長時間每日出現(xiàn)癥狀。因此，在本發(fā)明的另一實施方案中，本發(fā)明涉及噻托銨鹽L在制備用于治療雖然已用吸入(3-2-激動劑治療但仍出現(xiàn)持續(xù)性癥狀的患者的中度持續(xù)性嗜喘的藥物中的用途.對于中度及持續(xù)性哮喘而言，推薦將皮質類固醇與長效(3-2-激動劑組合的藥物治療作為主要控制療法。然而，雖然患有中度持續(xù)性哮喘的患者已用吸入性皮質類固醇與長效P-2-激動劑組合的治療，但仍經(jīng)常每日出現(xiàn)癥狀。因此，在另一實施方案中，本發(fā)明涉及噻托銨鹽1_在制備用于治療雖然已用吸入性皮質類固醇與長效(3-2-激動劑組合治療但仍每日出現(xiàn)癥狀的患者的中度持續(xù)性哮喘的藥物中的用途。在另一優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及噻托銨鹽1_在制備用于維持治療患者中度持續(xù)性哮喘且預防支氣管阻塞癥狀的藥物中的用途，所述患者通過用吸入性皮質類固醇及長效P-2-激動劑維持控制治療未充分受到控制。在另一優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及噻托銨鹽L在制備用于維持治療患者嚴重度為GINA3級的譯喘且預防支氣管阻塞癥狀的藥物中的用途，所述患者通過用吸入性皮質類固醇及長效(3-2-激動劑維持控制治療未充分受到控制。在另一優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及噻托銨鹽L在制備用于治療中度持續(xù)性哮喘的二線維持控制療法的藥物中的用途。在另一優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及噻托銨鹽L在制備用于維持治療患者中度持續(xù)性哮喘且預防支氣管阻塞癥狀的藥物中的用途，所述患者已接受用吸入性皮質類固醇的維持控制治療。在另一優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及噻托銨鹽]_在制備用于維持治療患者嚴重度為GINA3級的哮喘且預防支氣管阻塞癥狀的藥物中的用途，所述患者已接受用吸入性皮質類固醇的維持控制治療。在另一優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及噻托銨鹽1_在制備用于維持治療患者中度持續(xù)性哮喘且預防支氣管阻塞癥狀的藥物中的用途，所述患者已接受用吸入性皮質類固醇的維持控制治療，其中該吸入性皮質類固醇選自潑尼松龍、潑尼+>、丙酸布替可特(butixocortpropionate)、RPR-106541、氟尼縮松、倍氯米松、曲安西龍、布地奈德、氟替卡松、莫米松、環(huán)索奈德、羅氟奈德、ST-126、地塞米松、(S)-6a,9a-二氟-17a-[(2-呋喃基羰基)氧基]-1幣-羥基-16(1-曱基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17|3-硫代羰酸氟曱基酯、(S)-6a,9a-二氟-11(3-輕基-1601-曱基-3-氧代-17a-丙酰基氧基-雄甾-1，4-二烯-17卩-硫代羰酸(2-氧代-四氫-呋喃-3S-基)酯及埃提普得諾(etiprednol)-二氯乙酸酯(BNP-166),任選為其外消旋體、對映異構體或非對映體形式，且任選為其鹽及衍生物、其溶劑合物和/或水合物形式。在另一優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及噻托銨鹽L在制備用于維持治療患者中度持續(xù)性哮喘且預防支氣管阻塞癥狀的藥物中的用途，所述患者已接受用吸入性皮質類固醇的維持控制治療，其中該吸入性皮質類固醇選自氟尼縮松、倍氯米松、曲安西龍、布地奈德、氟替卡松、莫米松、環(huán)索奈德、羅氟奈德、ST-126、地塞米松、(S)-6a,9a-二氟-17a-[(2-呋喃基羰基)氧基]-ll(3-羥基-16a-曱基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17P-硫代羰酸氟曱基酯、(S)-6a,9a-二氟-ll卩-羥基-16a-曱基-3-氧代-1701-丙?；趸?雄甾-1,4-二烯-17|3-硫代羰酸(2-氧代-四氫-呋喃-38-基)酯及埃提普得諾-二氯乙酸酯，任選為其外消旋體、對映異構體或非對映體形式，且任選為其鹽及衍生物、其溶劑合物和/或水合物形式。在另一優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及噻托銨鹽1_在制備用于維持治療患者中度持續(xù)性哮喘且預防支氣管阻塞癥狀的藥物中的用途，這些患者已接受用吸入性皮質類固醇的維持控制治療，其中該吸入性皮質類固醇選自布地奈德、氟替卡松、莫米松、環(huán)索奈德、(S)-6a,9a-二氟-17a-[(2-呋喃基羰基)氧基]-ll(3-羥基-16a-曱基-3-氧代-雄甾-l,4-二烯-17{3-硫代羰酸氟曱基酯及埃提普得諾-二氯乙酸酯，任選為其外消旋體、對映異構體或非對映體形式，且任選為其鹽及衍生物、其溶劑合物和/或水合物形式。任何提及的類固醇包括涉及可存在的其任何鹽或衍生物、水合物或溶劑合物。類固醇的可能的鹽及衍生物的實例可為例如鈉鹽或鉀鹽的堿金屬鹽、磺基苯曱酸鹽、磷酸鹽、異煙酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、磷酸二氫鹽、棕櫚酸鹽、特戊酸鹽或糠酸鹽。在另一優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及瘞托銨鹽1_在制備在密碼子16(染色體5)處帶有Arg/Arg基因型的患者中維持治療中度持續(xù)性哮喘且預防支氣管阻塞癥狀的藥物中的用途，這些患者已接受用吸入性皮質類固醇及長效P-2-激動劑的維持控制治療，其中該長效(3-2-激動劑選自沙丁胺醇、班布特羅、比托特羅、溴沙特羅、卡布特羅、克侖特羅、非諾特羅、福莫特羅、海索那林、異丁特羅、異他林、異丙腎上腺素、左沙丁胺醇(levosalbutamol)、馬布特羅、美盧君(meluadrine)、異丙喘寧(metaproterenol)、奧西那林(orciprenaline)、吡布特羅(pirbuterol)、丙卡特羅、瑞普特羅、TD3327、利托君、沙美特羅、沙曱胺醇、索特瑞醇、沙芬特羅(sulphonterol)、p塞拉米特、特布他林、托魯布特羅(tolubuterol)、CHF-4226(=TA2005或卡莫特羅(carmoterol))、HOKU-81、KUL-1248、3-(4-{6-[2-羥基-2-(4-羥基-3-輕基曱基-苯基)-乙基氨基]-己基氧基}-丁基)-苯磺酰胺、5-[2-(5,6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-l-羥基-乙基]-8-羥基-lH-喹啉-2-酮、4-羥基-7-[2-{[2-{[3-(2-苯基乙氧基)丙基]磺?；鶀乙基]-氨基}乙基]-2(3H)-苯并噻唑酮、l-(2-氟-4-羥基苯基)_2_[4_(1_苯并咪唑基)_2_曱基_2_丁基氨基]乙醇、1-[3_(4-曱氧基芐基-氨基)-4-羥基苯基]-2-[4-(l-苯并咪唑基)-2-曱基-2-丁基氨基]乙醇、l-[2H-5-輕基一3-氧代-4H-l,4-苯并嗜。秦-8-基]-2-[3-(4-N,N-二曱基氨基苯基)-2-曱基-2-丙基氨基]乙醇、l-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-l,4-苯并"惡嗪-8-基]-2-[3-(4-曱氧基苯基)—2—曱基_2_丙基氨基]乙醇、l-pH-5-羥基-3-氧代4H-l，4-苯并嚅。秦-8-基]_2_[3—(4_正丁基氧基苯基)—2_曱基_2—丙基氨基]乙醇、1-[211-5-羥基-3-氧代-4&1，4-苯并11惡。秦-8-基]-2-{4-[3-(4-曱氧基苯基)-1，2,4-三唑-3-基]-2-曱基-2-丁基氨基}乙醇、5-羥基-8-(l-羥基-2-異丙基氨基丁基)-2H-l,4-苯并嗜、嗪-3-(4H)-酮、l-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2-叔丁基氨基)乙醇、l-(4-乙氧基羰基氨基-3-氰基-5-氟苯基)-2-(叔丁基氨基)乙醇及N-[2-羥基-5-(l-羥基-2-{2-[4-(2-羥基-2-苯基-乙基氨基)-苯基]-乙基氨基}-乙基)-苯基]-曱酰胺，任選為外消旋體、對映異構體、非對映體形式，且任選為其藥理學上可接受的酸加成鹽及水合物形式。在另一優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及噻托銨鹽^在制備在密碼子16(染色體5)處帶有Arg/Arg基因型的患者中維持治療中度持續(xù)性哮喘且預防支氣管阻塞癥狀用的藥物中的用途，這些患者已接受用吸入性皮質類固醇及長效P-2-激動劑的維持控制治療，其中該長效P-2-激動劑選自班布特羅、比托特羅、卡布特羅、克侖特羅、非諾特羅、福莫特羅、海索那林、異丁特羅、吡布特羅、丙卡特羅、瑞普特羅、TD3327、沙美特羅、沙芬特羅、特布他林、托魯布特羅、CHF-4226^TA2005或卡莫特羅)、3-(4-{6-[2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基曱基-苯基)-乙基氨基]-己基氧基}-丁基)-苯磺酰胺、5-[2-(5，6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-l-羥基-乙基]-8-羥基-lH-喹啉-2-酮、4-羥基-7-[2-{[2-{[3-(2-苯基乙氧基)丙基]磺?；鶀乙基]-氨基)乙基]-2(3H)-苯并噻唑酮、l-(2-氟-4-羥基苯基)-2-[4-(l-苯并咪唑基)-2-曱基-2-丁基氨基]乙醇、1-[3-(4-曱氧基卡基-氨基)-4-羥基苯基]-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-曱基-2-丁基氨基]乙醇、l-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-l,4-苯并P惡。秦-8-基]-2-[3-(4-N，N-二曱基氨基苯基)-2-曱基-2-丙基氨基]乙醇、1-[2&5-羥基-3-氧代-411-1，4-苯并嗜、。秦-8-基]_2_[3-(4_曱氧基苯基)-2-曱基-2-丙基氨基]乙醇、l-[2H-5-羥基-3-氧代_4H—1,4-苯并哺嗪-8-基]-2-[3-(4-正丁基氧基苯基)-2-曱基-2-丙基氨基]乙醇、l-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-l,4-苯并嘌。秦-8-基]-2-(4-[3-(4-曱氧基苯基)-l,2,4-三唑-3-基]-2-曱基-2-丁基氨基}乙醇、5-羥基-8-(l-羥基-2-異丙基氨基丁基)-2H-l，l苯并嚅嗪-H々H)-酮、l-(4-氨基-3-氯-5-三氟曱基苯基)-2_叔丁基氨基)乙醇、1-(4-乙氧基羰基氨基-3-氰基-5_氟苯基)-2-(叔丁基氨基)乙醇及>^-[2-羥基-5-(1-羥基-2-{2-[4-(2-羥基-2-苯基-乙基氨基)-苯基]-乙基氨基}-乙基)-苯基]-曱酰胺，任選為外消旋體、對映異構體、非對映體形成，及任選為其藥理學上可接受的酸加成鹽及水合物形式。在另一優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及噻托銨鹽]_在制備在密碼子16(染色體5)處帶有Arg/Arg基因型的患者中維持治療中度持續(xù)性哮喘且預防支氣管阻塞癥狀用的藥物中的用途，這些患者已接受用吸入性皮質類固醇及長效(3-2-激動劑的維持控制治療，其中，該長效P-2-激動劑選自非諾特羅、福莫特羅、沙美特羅、CHF-4226(二TA2005或卡莫特羅)、3-(4-{6-[2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-己基氧基}-丁基)-苯磺酰胺、5-[2-(5，6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-l-羥基-乙基]-8-羥基-lH-會啉-2-酮、1-[3-(4-曱氧基芐基-氨基)-4-羥基苯基]-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-曱基-2-丁基氨基]乙醇、l-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-l,4-苯并P惡溱-8-基]-2-[3-(4-N,N-二曱基氨基苯基)_2-曱基-2-丙基氨基]乙醇、l-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1,4-苯并嚅。秦-8-基]-2-[3-(4-曱氧基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇、l-[2H-5-羥基-3-氧代—4H-1,4-苯并嗜嗪-8-基]-2-[3-(4-正丁基氧基苯基)-2-曱基-2-丙基氨基]乙醇、l-[2H-5-羥基誦3-氧代-4H-l，4-苯并嗜、。秦-8匿基]-2匿(4-[3-(4-曱氧基苯基)-l，2，4-三唑-3-基]-2-曱基-2-丁基氨基}乙醇及N-[2-羥基-5-(l-羥基-2-(2-[4-(2-羥基-2-苯基-乙基氨基)-苯基]-乙基氨基}-乙基)-苯基]-曱酰胺，任選為外消旋體、對映異構體、非對映體形式，及任選為其藥理學上可接受的酸加成鹽及水合物形式。在上述(3模擬劑中，尤其優(yōu)選福莫特羅、沙美特羅、CHF-4226(=TA2005或卡莫特羅)、3-(4-{6-[2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基曱基-苯基)-乙基氨基]-己基氧基}-丁基)-苯磺酰胺、5-[2-(5，6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-l-羥基-乙基]-8-羥基-lH-喹啉-2-酮及1^-[2-羥基-5-(1-羥基-2-{2-[4-(2-羥基-2-苯基-乙基氨基)-苯基]-乙基氨基}-乙基)-苯基]-曱酰胺，任選為外消旋體、對映異構體、非對映異構體形式，且任選為其藥理學上可接受的酸加成鹽及水合物形式。根據(jù)本發(fā)明的P-2-激動劑的藥理學上可接受的酸加成鹽的實例為選自下述酸的藥學上可接受的鹽鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、曱磺酸、乙酸、馬來酸、琥珀酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸、l-羥基-2-萘羧酸、4-苯基肉桂酸、5-(2,4-二氟苯基)水楊酸或富馬酸。若需要，上述酸的混合物也可用于制備所述鹽。根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選地為選自以下各鹽的P-2-激動劑的鹽鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、馬來酸鹽、曱磺酸鹽、4-苯基肉桂酸鹽、5-(2，4-二氟苯基)水楊酸鹽、富馬酸鹽及羥曱酸鹽(xinafoate)。對于沙美特羅的鹽尤其優(yōu)選為選自下述鹽鹽酸鹽、硫酸鹽、4-苯基肉桂酸鹽、5-(2，4-二氟苯基)水楊酸鹽及羥曱酸鹽，其中4-苯基肉桂酸鹽、5-(2,4-二氟苯基)水楊酸鹽且特別羥曱酸鹽尤其重要。對于福莫特羅的鹽尤其優(yōu)選為選自下述鹽鹽酸鹽、硫酸鹽、半馬來酸鹽及馬來酸鹽，其中鹽酸鹽、半馬來酸鹽及馬來酸鹽尤其優(yōu)選。根據(jù)本發(fā)明，格外重要的為福莫特羅馬來酸鹽二水合物或福莫特羅半馬來酸水合物。任何提及的術語|3-2-激動劑也包括涉及相關對映異構體或其混合物。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及噻托銨鹽L在制備用于治療中度持續(xù)性哮喘的藥物中的用途，其中患者為兒童，優(yōu)選地小于14歲，更優(yōu)選小于10歲，甚至更優(yōu)選小于8歲，優(yōu)選地小于6歲的兒童。在一尤其優(yōu)選地的實施方案中，兒童小于5歲。在另一方面中，本發(fā)明涉及噻托銨鹽L的前述用途，其中每一單劑量給藥優(yōu)選為1J0嗎，更優(yōu)選2-15嗎的噻托銨11。在另一方面中，本發(fā)明涉及p塞托銨鹽JL的前述用途，其中每一單劑量給藥5-10)ig的噻托銨i:。在另一方面中，本發(fā)明涉及前述用途，其中p塞托銨鹽]_每天給藥一次或兩次，優(yōu)選地每天一次。在另一方面中，本發(fā)明涉及前述用途，其中p塞托銨鹽1_是在早晨或晚上給藥。根據(jù)本發(fā)明的噻托銨鹽]_的用途包括其所形成的溶劑合物及水合物，優(yōu)選地水合物，最優(yōu)選單水合物的用途?；谏衔乃龅拿繂我粍┝克o藥的活性物質漆托銨i:的量，本領域技術人員可容易地計算(例如)噻托溴銨和/或p塞托溴銨單水合物的對應量。根據(jù)本發(fā)明，噻托銨鹽u尤選地通過吸入給藥。出于該目的，噻托銨鹽L必須以可吸入形式制備?？晌胫苿┌晌敕勰?、含推進劑的計量氣霧劑或不含推進劑的可吸入溶液。根據(jù)本發(fā)明含噻托銨鹽1_的可吸入粉末任選地與生理上可接受的賦形劑混合。在本發(fā)明的范圍內，術語不含推進劑的可吸入溶液也包括即用型濃縮物或無菌可吸入溶液。本發(fā)明的范圍內所用的制劑在本說明書的下一部分中更詳細地描述。才艮據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選地為含有0.01%至2%噻托銨的可吸入粉末。本發(fā)明中所使用的尤其優(yōu)選可吸入粉末含有約0.03%至1%，優(yōu)選地0.05%至0.6%,尤其優(yōu)選0.06%至0.3%的量的噻托銨。最后，本發(fā)明尤其重要的為含有約0.08%至0.22%遙托銨的可吸入粉末。以上所述的p塞托銨的量是基于所含p塞托銨陽離子的量。出于本發(fā)明的目的所使用的賦形劑是通過合適的研磨和/或過篩使用本領域已知的現(xiàn)有方法制備。根據(jù)本發(fā)明使用的賦形劑也可為賦形劑的混合物，這些混合物通過將不同平均粒徑的賦形劑部分混合獲得。形劑的實例包括單糖(例如葡萄糖、果糖或阿拉伯糖)、二糖(例如乳糖、蔗糖、麥芽糖、海藻糖)、寡糖及多糖(例如萄聚糖、糊精、麥芽糊精、淀粉、纖維素)、多元醇(例如山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇)、環(huán)糊精(例如a-環(huán)糊精、P-環(huán)糊精、Y-環(huán)糊精、曱基-|3-環(huán)糊精、羥基丙基-P-環(huán)糊精)、氨基酸(例如精氨酸鹽酸鹽)或鹽(例如氯化鈉、碳酸鈣)或其混合物。優(yōu)選地，使用單糖或二糖，而優(yōu)選地使用乳糖或葡萄糖，尤其但不限于它們的水合物形式。出于本發(fā)明的目的，乳糖為尤其優(yōu)選賦形劑。在#4居本發(fā)明的可吸入粉末的范圍內，賦形劑具有高達250pm,優(yōu)選地10jim至150pm，最優(yōu)選15pm至80|im的最大平均粒徑。有時可以適合將具有l(wèi)jim至9pm的平均粒徑的更細賦形劑部分添加至上述賦形劑中。這些更細賦形劑也選自上文所列的可能的賦形劑。平均粒徑可使用本領域已知的方法測定(參考，例如WO02/30389，段落A及段落C)。最后，為制備才艮據(jù)本發(fā)明的可吸入4分末，將以優(yōu)選地0.5jim至10|im，尤其優(yōu)選l|im至5fim的平均粒徑為特征的微粉化結晶p塞托溴銨無水合物添加至賦形劑混合物中(參見，例如WO02/30389,段落B)。研磨及微粉化活性物質的方法由現(xiàn)有^支術已歲口。若不使用特定制備的賦形劑混合物作為賦形劑，則尤其優(yōu)選使用具有10-50]um的平均粒徑及10%0.5|im至6|im的細粒含量的賦形劑。此處，平均粒徑指使用干式分散法用激光衍射儀測量的體積分布的50%值。平均粒徑可使用本領域已知的方法測定(參考，例如WO02/30389，段落A及段落C)。類似地，該情況下的10%細粒含量指使用激光衍射儀測量的體積分布的10%值。換言之，出于本發(fā)明的目的，10%細粒含量表示粒子量的10%低于該粒徑(基于體積分布)。除非有特定相反陳述，否則本發(fā)明的范圍內所給出的百分比均為重量百分比。在尤其優(yōu)選的可吸入粉末中，賦形劑的特征為12^im至35pm，尤其優(yōu)選13jim至30(im的平均粒徑。也尤其優(yōu)選為其中10%細粒含量為約lpm至4iim，優(yōu)選地約1.5(im至3[im的可吸入4分末。根據(jù)本發(fā)明所基于的問題，本發(fā)明的可吸入粉末的特征為單一劑量精確度意義上的高度均質性。其在<8%，優(yōu)選地<6%,最優(yōu)選<4%的區(qū)域內。在稱出起始物質之后，使用本領域已知的方法由賦形劑及活性物質制備可吸入粉末?？蓞⒖?例如)WO02/303卯的公開內容。因此，根據(jù)本發(fā)明的可吸入粉末可由(例如)下述方法獲得。在下述制備方法中，所用組分以上述可吸入粉末的組合物中所述的重量份為單位。首先，將賦形劑及活性物質置于一合適的混合容器中。所使用的活性物質具有0.5|im至10jim，優(yōu)選地lpm至6|im,最優(yōu)選2jxm至5jim的平均粒徑。優(yōu)選地使用篩孔大小為O.lmm至0.2mm，優(yōu)選地0.3mm至lmm,最優(yōu)選0.3mm至0.6mm的篩或制粒篩添加賦形劑及活性物質。優(yōu)選地，首先放入賦形劑，隨后將活性物質添加至混合容器中。在該混合過程期間，優(yōu)選地分批添加該兩種組分。尤其優(yōu)選將該兩種組分以交替層篩入。當仍在添加該兩種組分時，可進行賦形劑與活性物質的混合。然而，優(yōu)選地，僅當逐層篩入該兩種組分后，進行混合。度持續(xù)性譯喘用的藥物組合物的用途。量室(例如根據(jù)US4570630A)或由其它方法(例如根據(jù)DE3625685A)計量來自儲存器的單一劑量。然而，優(yōu)選地，將根據(jù)本發(fā)明的可吸入粉末封裝在膠嚢中(以制成所謂的吸入劑)，這些月交嚢用于例如WO94/28958中所述的吸入器中。最優(yōu)選地，使用(例如)WO03/084502Al的圖1所示的吸入器給藥這些含有本發(fā)明的可吸入粉末的膠嚢，該WO03/084502Al在此引用作為參考。該吸入器的特征在于外殼l，其含有兩個個窗口2;板3,其中存在進氣口且具有通過篩外殼4固定的篩5;吸入室6,其連4^于4反3，該吸入腔室6上存在一具有2個鋒利針7的按鈕9及可移動至彈簧8的計數(shù)器；及吹口12，其通過軸IO連接于外殼1、板3及蓋ll使得其能輕彈打開或閉合；及用于調整流動阻力的通氣口13。對于使用粉末填充膠嚢給藥根據(jù)本發(fā)明的含有結晶噻托溴化銨形式的可吸入粉末，尤其優(yōu)選使用選自合成塑料的材料的膠嚢，最優(yōu)選材料選自聚乙烯、聚碳酸酯、聚酯、聚丙烯及聚對苯二甲酸乙二酯。尤其優(yōu)選合成塑料材料為聚乙烯、聚碳酸酯或聚對苯二曱酸乙二酯。若使用聚乙烯作為根據(jù)本發(fā)明尤其優(yōu)選的一種膠嚢材料時，則優(yōu)選地使用具有900kg/n^至1000kg/m3的密度，優(yōu)選地940-980kg/m3，更優(yōu)選約960-970kg/m、高密度聚乙烯)的密度的聚乙烯。根據(jù)本發(fā)明的合成塑料可使用本領域已知的制備方法以多種方式加工。根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選地為注塑型塑料。尤其優(yōu)選為不使用脫模劑的注塑。該制備方法是明確的且其特征尤其在于可重現(xiàn)性。在另一方面中，本發(fā)明涉及上述膠嚢，這些膠嚢含有根據(jù)本發(fā)明的上述可吸入粉末。這些膠嚢可含有約1mg至20mg，優(yōu)選地約3mg至15mg，最優(yōu)選約4mg至12mg可吸入粉末。才艮據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選地制劑含有4mg至6mg可吸入粉末。根據(jù)本發(fā)明，同樣重要的為吸入膠嚢，這些月交嚢含有8mg至12mg的量的根據(jù)本發(fā)明的制劑。本發(fā)明也涉及以本發(fā)明的可吸入粉末的含量為特征的上述膠嚢在制備用于治療上文規(guī)定的中度持續(xù)性哮喘用的藥物組合物中的用途。含有根據(jù)本發(fā)明的可吸入粉末的填充膠嚢是由本領域已知的方法通過用根據(jù)本發(fā)明的可吸入粉末填充空膠嚢制備。可吸入粉末的實施例下列實施例用于更詳細地說明本發(fā)明，而非將本發(fā)明的范圍局限于下列例示性實施例中。所提及的實施例表明了在5.5mg的粉末混合物中活性成分的量。本領粉末。除活性成分外，混合物僅含有所指示的賦形劑。所提及的實施例可用適當吸入器填充至用于吸入的膠嚢中?；蛘咚峒暗膶嵤├捎枚鄤┝扛煞畚肫?MDPI)使用。這些MDPI含有呈預計量的劑量或未預計量的存儲器形式的粉末。適當裝置在本領域中已知。制劑例1:瘞托溴銨單水合物0.0225mg乳糖單水合物加至5.5mg制劑例2:p塞4乇溴4妄0.0226mg乳糖單水合物加至5.5mg制劑例3:p塞托溴銨無水合物0.0225mg乳糖單水合物加至5.5mg制劑例4:噻托澳4妄無水合物0.01llmg乳糖單水合物加至5.5mg制劑例5:，塞托溴銨無水合物0.0226mg乳糖單水合物*加至5.5mg*)乳糖含有5%特別加入的具有約4jim的平均粒徑的微粉化乳糖單水合物的細粒。制劑例6:p塞托溴銨單水合物0.0225mg乳糖單水合物*加至5.5mg*)乳糖含有5%特別加入的具有約4(im的平均粒徑的微粉化乳糖單水合物的細粒。制劑例7:p塞托溴4妄無水合物0.0112mg乳糖單水合物*加至5.5mg*)乳糖含有5%特別加入的具有約4|im的平均粒徑的微粉化乳糖單水合物的細粒。含推進劑的氣霧劑混懸劑遂托銨鹽也可任選地以含推進劑的可吸入氣霧劑形式給藥。氣霧劑混懸劑尤其適合以該方式給藥。因此，本發(fā)明也涉及根據(jù)本發(fā)明的結晶漆托溴銨形式在推進劑氣體HFA227和/或HFA134a中的混懸劑，任選地可與一種或多種其它推進劑氣體組合，這些其它推進劑氣體優(yōu)選選自丙烷、丁烷、戊烷、二曱醚、CHC1F2、CH2F2、CF3CH3、異丁烷、異戊烷及新戊烷。根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選地為那些僅含有HFA227、HFA227與HFA134a的混合物或僅含HFA134a的推進劑氣體的混懸劑。若推進劑氣體HFA227與HFA134a的混合物用于根據(jù)本發(fā)明的混懸劑制劑中，則所使用的該兩個推進劑氣體組分的重量比是隨意變化的。若在根據(jù)本發(fā)明的混懸劑制劑中，除推進劑氣體HFA227和/或HFA134a外，還使用一種或多種選自下述物質的其它推進劑氣體丙烷、丁烷、戊烷、二曱醚、CHC1F2、CH2F2、CF3CH3、異丁烷、異戊烷及新戊烷，則所述其它推進劑氣體組分的量優(yōu)選少于50%,優(yōu)選少于40%，尤其優(yōu)選少于30%。根據(jù)本發(fā)明的混懸劑優(yōu)選含有一定量的噻托溴銨形式，以致根據(jù)本發(fā)明噻托銨陽離子的量在0.001%至0.8%、優(yōu)選地在0.08%至0.5%且尤其優(yōu)選在0.2%至0.4%。除非有相反陳述，否則本發(fā)明的范圍內所給出的百分比均為重量百分比。在一些情況中，在本發(fā)明的范圍內，術語混懸劑制劑代替術語混懸劑使用。該兩個術語在本發(fā)明的范圍內視為等同。根據(jù)本發(fā)明的含推進劑的可吸入氣霧劑或混懸劑制劑也可含有其它組分，例如表面活性劑(界面活性劑)、助劑、抗氧化劑或調味劑。任選地存在于本發(fā)明混懸劑中的表面活性劑(界面活性劑)優(yōu)選選自聚山梨醇酯(Polysorbate)20、聚山梨醇酯80、Myvacet9-45、Myvacet9-08、肉豆蔻酸異丙酯、油酸、丙二醇、聚乙二醇、布里杰(Brij)、油酸乙酯、三油酸甘油酯、單月桂酸甘油酯、單油酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、單蓖麻油酸甘油酯、十六烷醇、十八烷醇、十六烷基氯化吡啶镥、嵌段聚合物、天然油、乙醇及異丙醇。在上述混懸劑助劑中，優(yōu)選地使用聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、Myvacet9-45、Myvacet9-08或肉豆蔻酸異丙酯。最優(yōu)選使用Myvacet9-45或肉豆蔻酸異丙酯。若根據(jù)本發(fā)明的混懸劑含有表面活性劑，則這些表面活性劑優(yōu)選地以0.0005-1%，尤其優(yōu)選0.005-0.5%的量使用。任選地包含于本發(fā)明的混懸劑中的助劑優(yōu)選選自丙氨酸、白蛋白、抗壞血酸、天冬甜素、甜菜堿、半胱氨酸、磷酸、硝酸、鹽酸、硫酸及檸檬酸。優(yōu)選地使用抗壞血酸、磷酸、鹽酸或檸檬酸，而最優(yōu)選使用鹽酸或檸檬酸。若助劑存在于根據(jù)本發(fā)明的混懸劑中，則這些助劑優(yōu)選地以0.0001-1.0%,優(yōu)選地0.0005-0.1%,尤其優(yōu)選0.001-0.01%的量使用，而根據(jù)本發(fā)明，尤其重要地以0.001-0.005%的量使用。任選地包含于根據(jù)本發(fā)明的混懸劑中的抗氧化劑優(yōu)選選自抗壞血酸、檸檬酸、乙二胺四乙酸鈉、乙二胺四乙酸、生育酚、丁基羥基曱苯、丁基羥基苯曱醚及抗壞血酸棕櫚酸酯(ascorbylpalmitate)，而優(yōu)選地使用生育酚、丁基羥基曱苯、丁基羥基苯曱醚或抗壞血酸棕櫚酸酯。任選地包含于根據(jù)本發(fā)明的混懸劑中的調味劑優(yōu)選選自薄荷、糖精、Dentomint、天冬甜素及香精油(例如，肉桂、大茴香、薄荷腦、樟腦)，其中尤其優(yōu)選為薄荷或Dentomint。對于通過吸入給藥，有必要提供細粉狀形式的活性物質。出于此目的，根據(jù)本發(fā)明的結晶噻托溴銨形式使用現(xiàn)有技術已知的方法獲得細粉狀形式。微粉化活性物質的方法在本領域中已知。優(yōu)選地，微粉化之后，活性物質具有0.5pm至10fim,優(yōu)選地l^im至6|am,尤其優(yōu)選1.5jam至5|im的平均粒徑。優(yōu)選地至少50%，優(yōu)選地至少60%,尤其優(yōu)選至少70%的活性物質顆粒具有上述大小范圍內的粒徑。尤其優(yōu)選至少80%,最優(yōu)選至少90%的活性物質顆粒具有上述大小范圍內的粒徑。在另一方面中，本發(fā)明涉及混懸劑，這些混懸劑僅含有根據(jù)本發(fā)明的該兩種活性物質的一種而不含任何其它添加劑。根據(jù)本發(fā)明的混懸劑可使用本領域已知的方法制備。對此，將制劑的組分與推進劑氣體混合(任選在低溫下)且填充于合適容器中。上述根據(jù)本發(fā)明的含推進劑的混懸劑可使用本領域已知的吸入器(pMDI二加壓定劑量吸入器)給藥。因此，在另一方面中，本發(fā)明涉及本文上述混懸劑形式的藥物組合物，其與一種或多種適合給藥這些混懸劑的吸入器組合。此外，本發(fā)明涉及吸入器，這些吸入器的特征在于其含有上文所述的根據(jù)本發(fā)明的含推進劑的混懸劑。本發(fā)明也涉及容器(藥筒)，當這些容器配備合適閥門時即可用于合適吸入器中，且所述容器含有上述根據(jù)本發(fā)明的含推進劑的混懸劑的一種。合適容器(藥筒)及用根據(jù)本發(fā)明的含推進劑的混懸劑填充這些藥筒的方法在本領域中已知。鑒于噻托銨的藥物活性，本發(fā)明也涉及根據(jù)本發(fā)明的混懸劑在制備吸入或經(jīng)鼻給藥的藥物組合物中的用途，優(yōu)選地在制備用于吸入或經(jīng)鼻治療抗膽堿劑可產(chǎn)生治療益處的疾病的藥物組合物中的用途。尤其優(yōu)選地，本發(fā)明也涉及根據(jù)本發(fā)明的混懸劑在制備用于吸入治療上文所述的中度持續(xù)性哮喘的藥物組合物中的用途。下列實施例用于以舉例的方式更詳細地說明本發(fā)明，而非將本發(fā)明局限于其內容中。氣霧劑混懸劑制劑的實施例除活性物質及推進劑氣體外還含有其它成分的混懸劑制劑例8:<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>制劑例13:<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>不含推進劑的氣霧劑制劑尤其優(yōu)選使用根據(jù)本發(fā)明的噻托銨鹽丄制備不含推進劑的可吸入溶液及懸浮液。所使用的溶劑可為水溶劑或醇溶劑，優(yōu)選地為乙醇溶液。溶劑可僅為水或為水與乙醇的混合物。雖然乙醇相對于水的相對比例不受限制，但最大至多70體積％，更尤其至多60體積％且最優(yōu)選至多30體積％。剩余體積由水構成。使用合適酸將含有L的溶液及混懸劑調節(jié)至pH為2至7，優(yōu)選地為2至5。制劑的pH值更優(yōu)選為2.8至3.05，優(yōu)選地為2.85至3.0，且最優(yōu)選為2.9。pH值可使用選自無機酸或有機酸的酸調節(jié)。尤其合適的無機酸的實例包括鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸和/或磷酸。尤其合適的有機酸的實例包括抗壞血酸、檸檬酸、蘋果酸、酒石酸、富馬酸、琥珀酸、馬來酸、乙酸、曱酸和/或丙酸等。優(yōu)選地無機酸為鹽酸及硫酸。也可使用已與一種活性物質形成酸加成鹽的酸。在有機酸中，優(yōu)選地為抗壞血酸、馬來酸及檸檬酸。若需要，可使用以上酸的混合物，尤其在除酸化性質以外還具有其它性質的酸的情況(例如，作為調味劑、抗氧化劑或絡合劑)，例如檸檬酸或抗壞血酸。根據(jù)本發(fā)明，尤其優(yōu)選使用鹽酸調節(jié)pH值。根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明的制劑中未必添加作為穩(wěn)定劑或絡合劑的乙二胺四乙酸(EDTA)或其一種已知鹽(乙二胺四乙酸鈉)。其它實施方案可含有該化合物或這些化合物。在一優(yōu)選的實施方案中，基于乙二胺四乙酸鈉的含量少于100mg/100ml，優(yōu)選地少于50mg/100ml，更優(yōu)選少于20mg/100ml。通常，優(yōu)選地乙二胺四乙酸鈉的含量為0至10mg/100ml的可吸入溶液?？蓪⒐踩軇┖?或其它賦形劑添加至根據(jù)本發(fā)明可使用的不含推進劑的可吸入溶液中。優(yōu)選地共溶劑為含有羥基或其它極性基團的共溶劑，例如醇類，尤其異丙醇；二元醇類，尤其丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、乙二醇醚、甘油、聚氧乙烯醇及聚氧乙烯脂肪酸酯。上下文中的術語賦形劑及添加劑表示任何藥理學上可接受的物質，該物質雖不為活性物質但可與活性物質配制于藥理學上合適的溶劑中以改良活性物質制劑的定性性質。優(yōu)選地，這些物質不具有藥理學作用，或不具有與所需療法有關的值得重視的或至少不希望的藥理學作用。這些賦形劑及添加劑包括例如表面活性劑，如大豆卵磷脂、油酸、脫水山梨醇(例如聚山梨醇酯)、聚乙晞吡咯烷酮；其它穩(wěn)定劑；絡合劑；保證或延長成品藥物組合物的存放期的抗氧化劑和/或防腐劑；調口未劑；維生素和/或本領域已知的其它添加劑。添加劑也包括藥理學上可接受的鹽，例如作為等滲劑的氯化鈉。優(yōu)選地賦形劑包括抗氧化劑，例如抗壞血酸(例如限制條件為其未用于調節(jié)pH值)、維生素A、維生素E、生育酚及存在于人類體內的類似維生素及原維生素。防腐劑可用于保護制劑使其免受病原體污染。合適的防腐劑為本領域已知的，尤其是十六烷基氯化吡啶鏡、苯扎氯銨或苯曱酸或例如苯甲酸鈉的苯曱酸鹽。尤其重要的為濃度高達50毫克/100毫升制劑，更優(yōu)選在5-20毫克/100毫升制劑，甚至更優(yōu)選8-15毫克/100毫升制劑的苯扎氯4妄。除溶劑水及蓬托銨鹽]_外，優(yōu)選地制劑僅含有苯扎氯銨及乙二胺四乙酸鈉。在另一優(yōu)選的實施方案中，不存在乙二胺四乙酸鈉。在本發(fā)明的范圍內所用的不含推進劑的可吸入溶液尤其使用以下類型的吸入器給藥該類型的吸入器能夠在數(shù)秒內使治療劑量中少量的液體制劑霧化以產(chǎn)生適合治療吸入的氣霧劑。在本發(fā)明的范圍內，優(yōu)選地吸入器為下述吸入器，其中少于100fiL,優(yōu)選地少于50)iL，更優(yōu)選lO(iL至30pL的量的活性物質溶液可以優(yōu)選地在一次噴霧行動中即成霧狀以形成具有小于20jim,優(yōu)選地小于10pm的平均粒徑的氣霧劑，以此方式，氣霧劑的可吸入部分對應于治療有效的量。用于不含推進劑投遞計量量吸入液體藥物組合物的該類設備描述于(例如)國際專利申請案WO91/14468中和W097/12687(參考，尤其圖6a及6b)中。申請中所述的噴霧器(裝置)稱為Respimat。基于p塞托銨在成品藥物制劑中的比例的噻托銨鹽的濃度依賴于所尋求的治療效果。就對遂托銨響應的大多數(shù)疾病而言，漆托銨的濃度為每100ml制劑0.0lg至每100ml制劑0.06g。優(yōu)選地的量為0.015g/100ml至0.055g/100ml,更優(yōu)選的量為0.02g/100ml至0.05g/100ml。在本發(fā)明中，最優(yōu)選的量為每100ml制劑0.023士0.001g至每100ml制劑0.045士0.001g。不含推進劑的氣霧劑制劑的實施例100ml藥物制劑含有:<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>"斤述的量是指作為漆托溴銨的活性實體的噻托銨陽離子；lmg^塞托銨對應于1.2494mg嚷托溴銨單水合物制劑23-28的剩余物為在15。C至31°C的溫度下密度為1.00g/cm3的純水或注射用水。若上文所提及的制劑是由Respimat裝置遞送，則該裝置的2次致動投遞22.1^1制劑。因此，該裝置的2次致動投遞根據(jù)實施例23、25及27的制劑的5嗎瘞托銨劑量(基于陽離子計算)。因此，該裝置的2次致動^L遞根據(jù)實施例24、26及28的制劑的IO呢蓬托銨的劑量(基于陽離子計算)。視患者的狀況而定，也可施以(例如)3或4次致動。其它實施例33至42:類似于實施例23至32,但具有8mg乙二胺四乙酸鈉。其它實施例43至52:類似于實施例23至32,但具有12mg乙二胺四乙酸鈉。其它實施例53至62:類似于實施例23至32，但具有8mg苯扎氯錠。其它實施例63至72:類似于實施例23至32,但具有12mg苯扎氯銨。在實施例23至32中，制劑23至28尤其受關注，其中制劑實施例23-24最重要。權利要求1.噻托銨鹽1在制備用于治療中度持續(xù)性哮喘的藥物中的用途，該噻托銨鹽1具有下列結構式其中X-表示帶有單個負電荷的陰離子，優(yōu)選地為選自氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、磷酸根、甲磺酸根、硝酸根、富馬酸根、乙酸根、檸檬酸根、馬來酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、苯甲酸根及對甲苯磺酸根的陰離子；該噻托銨鹽1任選地可呈其水合物和/或溶劑合物的形式。2.如權利要求1所述的用途，其用于治療患有嚴重度為GINA3級的哮喘的患者。3.如權利要求1或2所述的用途，其用于制備用于治療雖然已用吸入性皮質類固醇治療但每日仍出現(xiàn)癥狀的患者的中度持續(xù)性哮喘的藥物。4.如權利要求1或2所述的用途，其用于制備用于治療在ADRB2基因(染色體5)的密碼子16處帶有Arg/Arg基因型的患者的中度持續(xù)性嗜喘的藥物，所述患者雖然已用吸入性(3-2-激動劑治療，但仍出現(xiàn)持續(xù)性癥狀。5.如權利要求1或2所述的用途，其用于制備用于治療在ADRB2基因(染色體5)的密碼子16處帶有Arg/Arg基因型的患者的中度持續(xù)性哮喘的藥物，所述患者雖然已用吸入性皮質類固醇與長效P-2-激動劑組合治療，但每日仍出現(xiàn)癥狀。6.如權利要求1-5中任一項所述的用途，其用于制備用于治療中度持續(xù)性嗜喘的藥物，其中所述患者為兒童。7.如權利要求1-6中任一項所述的用途，其用于制備維持治療患者中其中度持續(xù)性哮喘及預防支氣管阻塞癥狀的藥物，所述患者用吸入性皮質類固醇及長效(3-2-激動劑維持控制治療時未受到充分控制。8.如權利要求1-6中任一項所述的用途，其用于制備維持治療患者嚴重度為GINA3級的哮喘及預防支氣管阻塞癥狀的藥物，所述患者通過用吸入性皮質類固醇及長效|3-2-激動劑維持控制治療時未受到充分控制。9.如權利要求1-6中任一項所述的用途，其用于制備用于治療中度持續(xù)性哮喘的三線維持控制療法的藥物。10.如權利要求1-9中任一項所述的用途，其中優(yōu)選給藥每一單劑量含l-2o嗎的漆托銨i:。全文摘要本發(fā)明涉及噻托銨鹽在制備用于治療患有中度持續(xù)性哮喘的患者的藥物中的用途。文檔編號A61K31/381GK101355937SQ200680050468公開日2009年1月28日申請日期2006年12月22日優(yōu)先權日2006年1月4日發(fā)明者斯蒂芬·海因里希斯,邁克爾·恩格爾申請人:貝林格爾·英格海姆國際有限公司