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一種具有藥物兩相脈沖控釋功能的核殼納米顆粒及制備方法與流程

文檔序號:12765404閱讀:318來源:國知局
一種具有藥物兩相脈沖控釋功能的核殼納米顆粒及制備方法與流程

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于材料學(xué)領(lǐng)域,涉及一種藥物緩控釋納米材料,具體來說是一種具有藥物兩相脈沖控釋功能的核殼納米顆粒及制備方法。



背景技術(shù):

高壓靜電噴霧技術(shù)(簡稱電噴)是一種自上而下(top-down)的微納米制造技術(shù),該技術(shù)通過外加電場力克服噴頭尖端液滴的液體表面張力和粘彈力而形成射流,在靜電斥力、庫侖力和表面張力共同作用下,被霧化后的液體由于巨大的表面積,溶劑迅速揮發(fā),聚合物溶質(zhì)被干燥成細(xì)小的微納米顆粒。該技術(shù)工藝過程簡單、操控方便、選擇聚合物材料范圍廣泛、可控性強(qiáng)、能夠?qū)崿F(xiàn)連續(xù)工業(yè)化生產(chǎn),應(yīng)用該技術(shù)制備功能微納米顆粒具有良好的前景。

電噴聚合物功能納米顆粒一般以成纖聚合物為基材,通過加入活性成分而賦予納米顆粒功能,并充分利用電噴納米顆粒尺寸微小、表面積巨大而充分發(fā)揮活性成分的效用。在生物醫(yī)藥領(lǐng)域,一般將藥物加入聚合物溶液,形成共溶溶液作為電噴工作液,通過普通電噴過程的快速干燥和成型,獲得藥物均勻分布在整個(gè)納米顆粒的載藥納米顆粒。大部分載藥納米顆粒都是該類藥物均勻分布的、結(jié)構(gòu)單一的納米顆粒。它們主要通過聚合物載體材料的理化性能和納米顆粒膜的特點(diǎn)而獲得所需要的藥物緩控釋性能。目前雖有少量通過同軸電噴來實(shí)施對藥物的有效包封,以獲得所需藥物控釋性能的電噴核殼納米顆粒,但是還沒有發(fā)現(xiàn)將核殼納米結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和局部成分設(shè)置進(jìn)行有效調(diào)控以獲得藥物兩相脈沖的相關(guān)應(yīng)用。



技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素:

針對現(xiàn)有技術(shù)中的上述技術(shù)問題,本發(fā)明提供了一種具有藥物兩相脈沖控釋功能的核殼納米顆粒及制備方法,所述的這種具有藥物兩相脈沖控釋功能的核殼納米顆粒及制備方法要解決現(xiàn)有技術(shù)中的電噴聚合物功能納米顆粒緩釋控制效果不佳的技術(shù)問題。

本發(fā)明提供了一種具有藥物兩相脈沖控釋功能的核殼納米顆粒,包括一個(gè)內(nèi)核,所述的內(nèi)核的外側(cè)設(shè)置有一個(gè)外殼,所述的內(nèi)核由藥物和pH-敏感型聚合物藥用輔料組成,在所述的內(nèi)核中,所述的藥物和pH-敏感型聚合物藥用輔料的質(zhì)量比為1:10~20;在所述的外殼中,所述的藥物和易溶于水的藥用輔料的質(zhì)量比為1:4~8。

進(jìn)一步的,在所述的內(nèi)核中,所述的聚合物藥用輔料不溶于水。

進(jìn)一步的,在所述的內(nèi)核中,所述的藥物和pH-敏感型聚合物藥用輔料的質(zhì)量比為1:15;在所述的外殼中,所述的藥物和易溶于水的藥用輔料的質(zhì)量比為1:5。

進(jìn)一步的,所述的聚合物藥用輔料為pH-敏感型藥用聚合物輔料。

進(jìn)一步的,所述的藥物為酮洛芬;所述的聚合物藥用輔料為蟲膠;所述的易溶于水的藥用輔料為聚乙烯吡咯烷酮K10。

進(jìn)一步的,所述的藥物為小分子化學(xué)合成藥物或者中藥活性成分。

本發(fā)明還提供了上述的一種具有藥物兩相脈沖控釋功能的核殼納米顆粒的制備方法,包括如下步驟:

1)采用第一有機(jī)溶劑,將用于外殼部的水溶性聚合物和藥物調(diào)配成共溶溶液,作為外殼部的工作流體;

2)采用第二有機(jī)溶劑,將用于內(nèi)核部的pH-敏感型聚合物藥用輔料和藥物調(diào)配成共溶溶液,作為內(nèi)核部工作流體;

3)將外殼部的工作流體設(shè)置在一個(gè)第一注射器中,所述的第一注射器安裝到第一注射泵中;

4)將內(nèi)核部的工作流體設(shè)置在一個(gè)第二注射器中,所述的第二注射器安裝到第二注射泵中;

5)所述的第一注射器和第二注射器分別連接一個(gè)同軸噴頭;

6)采用一個(gè)高壓發(fā)生器,所述的高壓發(fā)生器和一個(gè)同軸噴頭的兩個(gè)入口連接;

7)通過兩臺注射泵分別控制兩種溶液注入同軸噴頭的速率,開啟高壓發(fā)生器,在高壓靜電的作用下,以同軸噴頭出口為模板,通過接地顆粒接收平板收集具有藥物兩相脈沖控釋功能的核殼納米顆粒。

進(jìn)一步的,所述的第一有機(jī)溶劑和所述的第二有機(jī)溶劑為無水乙醇。

本發(fā)明的納米顆粒具有核殼結(jié)構(gòu)特征,通過納米顆粒的核殼雙層采用不同溶解性能的聚合物基材,在結(jié)構(gòu)的支撐下,能夠調(diào)控所載的藥物通過兩相脈沖的方式釋放。顆粒的殼部采用的藥用輔料是易溶于水的,在接觸到溶出液后,能夠快釋放出其中所含的部分藥物;顆粒核部采用的pH-敏感型聚合物,在酸性條件下不溶,但是在中性和堿性條件下溶解。兩種聚合物的組合能夠充分保證藥物在經(jīng)口給藥后根據(jù)人體消化道的生理特點(diǎn)獲得兩相脈沖控釋模式。

本發(fā)明和已有技術(shù)相比,其技術(shù)進(jìn)步是顯著的。本發(fā)明的核殼電噴納米顆粒通過同軸電噴工藝制備,藥物在初期脈沖快速釋放后,經(jīng)過一段時(shí)間藥物近似零釋放后,藥物隨即開始第二相的脈沖快速釋放。通過將納米顆粒充膠囊等方式,可以直接開發(fā)出藥物的經(jīng)口給藥系統(tǒng),提供安全有效的藥物控釋方式。該核殼結(jié)構(gòu)納米顆粒能夠?yàn)楸姸嗨幬锏膬上嗝}沖提供實(shí)施方法。而且本發(fā)明的制備工藝簡單,單步有效、制備的納米顆粒核殼結(jié)構(gòu)清晰。

附圖說明

圖1為本發(fā)明的兩相脈沖納米顆粒的同軸電噴制備過程拍攝圖;

圖2為本發(fā)明所采用的同軸電噴裝置示意圖;

圖3為本發(fā)明的兩相脈沖納米顆粒的掃描電子顯微鏡圖;

圖4為本發(fā)明的兩相脈沖納米顆粒的透射電子顯微鏡圖;

圖5 為本發(fā)明的兩級控釋納米顆粒的內(nèi)部結(jié)構(gòu)示意圖;

圖6為本發(fā)明的兩相脈沖納米顆粒的藥物體外藥物兩相脈沖釋放圖;

具體實(shí)施方式

以下結(jié)合附圖和實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明。這些實(shí)施例僅用于解釋本發(fā)明而不是用于限制本發(fā)明。凡采用與本發(fā)明相同或相似的方法,或做出的等價(jià)修改,均應(yīng)落入本發(fā)明保護(hù)范圍。

實(shí)施例1:電噴工藝實(shí)施和核殼納米顆粒的制備

將2克藥物酮洛芬和10克聚乙烯吡咯烷酮K10共溶于100 ml 的無水乙醇中,配制殼部電噴工作流體。

將2克藥物酮洛芬和30克蟲膠共溶于100 ml 無水乙醇,配制成核部電噴工作流體。

將上述兩種工作流體分別裝入相應(yīng)的注射器7、8中,安裝到各自注射泵2、3上,并連接到同軸噴頭4的入口中,接通高壓紡絲頭4和高壓發(fā)生器1。

通過兩臺注射泵2、3分別控制核殼溶液注入同軸紡絲頭4的速率,核殼流速均為1.0 mL/h,顆粒接收板5離核殼噴絲口距離為15 cm , 環(huán)境溫度為 (20±2) ℃,環(huán)境濕度為58±5%。在上述工況下,開啟高壓發(fā)生器1,電壓18 kV,對電噴過程進(jìn)行原位放大拍攝,結(jié)果如圖1所示,從同軸噴頭4出來兩股流體形成一個(gè)復(fù)合泰勒錐體,錐體的頂端發(fā)出一個(gè)直線射流,隨后開始高壓靜電噴霧的霧化過程。

本發(fā)明采用一種同軸高壓靜電噴霧裝置如圖2所示,包括高壓發(fā)生器1;第一注射泵2、第二注射泵3、同軸噴頭4、顆粒接收板5、硅膠軟管6、第一注射器7、第二注射器8組成,所述的第一注射器7安裝在第一注射泵2中,所述第一注射器7通過所述的硅膠軟管6和所述的同軸噴頭4的一個(gè)入口連接,所述的第二注射器8安裝在第二注射泵3中,所述第二注射器8和所述的同軸噴頭4的另外一個(gè)入口連接,所述的高壓發(fā)生器1和所述的同軸噴頭4連接,所述的同軸噴頭4下端設(shè)置有一個(gè)纖維接收板5。上述的高壓發(fā)生器1;第一注射泵2、第二注射泵3、同軸噴頭4、纖維接收板5、硅膠軟管6、第一注射器7、第二注射器8都可以通過市場購買獲得。

實(shí)施例2:電噴兩相脈沖納米顆粒的結(jié)構(gòu)和形貌表征

采用場發(fā)射掃描電鏡(FESEM)對實(shí)施例1所制備顆粒進(jìn)行表面噴金后觀察,結(jié)果如圖3所示。所制備的顆粒呈現(xiàn)良好的圓球型、顆粒堆積均勻。直徑為 890 ± 130 nm,分布比較均勻,直徑分布比較集中。

采用高分辨透射電子顯微鏡(TEM)對所制備顆粒內(nèi)部結(jié)構(gòu)進(jìn)行觀察,結(jié)果如圖4所示,納米顆粒的核殼結(jié)構(gòu)特征清晰。顆粒內(nèi)部結(jié)構(gòu)如圖5所示,藥物33均勻地分散在鞘部11聚合物聚乙烯吡咯烷酮和芯部22蟲膠之中。

實(shí)施例3:電噴兩相脈沖納米顆粒的藥物控釋功能分析

按中國藥典2015版附錄ⅩD釋放度測定第二法漿法,采用RCZ-8A智能溶出實(shí)驗(yàn)儀進(jìn)行對上述所得的納米顆粒進(jìn)行體外溶出試驗(yàn)??刂妻D(zhuǎn)速50rpm,溫度為37±0.1℃。在前2h內(nèi)采用不加酶的人工胃液900mL為溶出介質(zhì),后面采用不加酶的人工腸液(pH6.8的磷酸鹽緩沖溶液)900mL為溶出介質(zhì),考察納米顆粒的藥物體外控釋性能。按預(yù)定時(shí)間取樣5mL,0.22 μm微孔濾膜過濾,得到溶出液樣品,并立刻補(bǔ)充同體積等溫新鮮介質(zhì)。對樣品適當(dāng)稀釋后,在λ=264 nm處,采用紫外可見分光光度計(jì)進(jìn)行紫外測定,計(jì)算藥物酮洛芬的累積溶出百分比,重復(fù)6次。結(jié)果如圖6所示,從圖中可以看出,藥物呈現(xiàn)明顯的二級脈沖釋放效果。由于外殼聚乙烯吡咯烷酮的聚合物基材易溶于水,在納米纖維接觸人工胃液后,馬上脈沖釋放第一級的全部藥物。在隨后的2個(gè)小時(shí)中,核部消失,由于芯部蟲膠不溶于酸,所以其所載的酮洛芬?guī)缀醪粫尫?。?dāng)轉(zhuǎn)入中性的人工腸液之后,由于蟲膠快速溶解,藥物獲得第二級的脈沖釋放效果。這種藥物控釋效果不僅僅可以降低藥物毒副作用、延長藥物治療效果、減少給藥次數(shù)并提高生物利用度,而且可以為許多特殊疾?。ㄈ缭S多心血管疾病高血壓、缺血性心臟病、心絞痛等具有明顯的晝夜節(jié)律性疾病,一些夜發(fā)性和晨發(fā)性疾病)提供一種臨睡前服藥而凌晨釋藥的脈沖制劑,用以該類疾病的預(yù)防與治療。

實(shí)施例4:中藥活性成分白藜蘆醇的兩相脈沖電噴納米顆粒

按照實(shí)施例子1的紡絲液調(diào)配方法和實(shí)施工藝條件,制備白藜蘆醇的兩相脈沖納米顆粒,按照實(shí)施例3進(jìn)行藥物體外溶出實(shí)驗(yàn),檢測顆粒對藥物的控釋性能,結(jié)果表明,藥物白藜蘆醇的體外釋放具有明顯的兩相脈沖釋放特點(diǎn)。

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