本發(fā)明主要涉及制藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及一種口感好的(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺泡騰片及其制備方法。
背景技術(shù)：
：奧拉西坦(S-oxiracetam)是一種合成的羥基氨基丁酸(BABOB)環(huán)狀衍生物，僅用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，主要分布在大腦皮層、海馬，有激活、保護或促進神經(jīng)細胞的功能恢復，改善智能障礙患者的記憶學習功能，而藥物本身沒有直接的血管活性，也沒有中樞興奮作用，對學習記憶能力的影響是一種持久的促進作用。該藥于1987年在意大利上市，上市的劑型為片劑，800mg；膠囊，800mg；注射液，1g/5ml。目前國內(nèi)只有奧拉西坦膠囊和注射液上市，且所用主要活性成分均為外消旋體。葉雷等在公開號為CN103735545A專利中提到(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺對酒精中毒所致昏迷的促醒作用明顯，而右旋奧拉西坦基本沒有作用，(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺的上述促醒效果為消旋奧拉西坦的2倍；(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺對外傷、麻醉所致昏迷的促醒作用均顯著。張峰等在公開號為CN103599101A的專利中披露(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺對液壓及自由落體所致創(chuàng)傷性腦損傷大鼠學習記憶認知功能障礙均有明顯的改善作用，其藥效遠高于右旋奧拉西坦。且200mg/kg(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺與400mg/kg奧拉西坦的作用相當。藥代動力學研究結(jié)果顯示：(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺和右旋奧拉西坦在比格犬體內(nèi)無明顯手性轉(zhuǎn)化。比格犬單次靜脈注射給予左旋和2倍劑量的消旋奧拉西坦后血漿中(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺的主要藥動學參數(shù)均無明顯差異。安全藥理、急毒、長毒等試驗結(jié)果表明，在同等劑量水平下，(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺與奧拉西坦對受試動物或細胞的毒性無明顯差異。上述臨床前的研究結(jié)果表明，(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺是奧拉西坦體內(nèi)發(fā)揮藥效的主要活性成分，單獨使用本品可降低臨床使用劑量，降低潛在的毒副反應?，F(xiàn)有(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺泡騰制劑主要存在制粒過程顆粒不易成型、顆粒粉層較多、粒徑不易控制，壓片過程容易粘沖、成品產(chǎn)氣慢、崩解慢、口感較差、不易被廣大患者所接受等技術(shù)問題。技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的在于提供一種口感好的(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺泡騰片。本發(fā)明的另一目的在于提供上述(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺泡騰片的制備方法。本發(fā)明的目的是通過如下技術(shù)措施實現(xiàn)的：一種口感好、崩解快的左旋奧拉西坦泡騰片，其特征在于，它是以左旋奧拉西坦為原料，再加入一定量的酸源、堿源、粘合劑、潤滑劑、填充劑、矯味劑制得；其中所述酸源為檸檬酸、酒石酸、富馬酸、己二酸、蘋果酸中的一種；所述堿源為碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈣中的一種；所述粘合劑為水、乙醇、蔗糖、淀粉漿、糊精、共聚維酮VA64(PVP/VA64)中的一種或多種；所述潤滑劑為滑石粉、硬脂酸鎂、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、硬脂酸、硬脂酸鈣、十二烷基硫酸鈉、微粉硅膠、氧化鎂、石蠟中的一種或多種；填充劑為淀粉、乳糖、糊精、糖粉、硫酸鈣、蔗糖、甘露醇、微晶纖維素、葡萄糖、羧甲基纖維素鈉、氯化鈉中的一種或多種；所述矯味劑為蔗糖、麥芽糖、乙基麥芽酚、三氯蔗糖、甜菊甘、山梨醇、甘露醇、葡萄糖、阿司帕坦、薄荷油、草莓香精、蘋果香蕉、水蜜桃香精、巧克力香精中的一種或多種。發(fā)明人在研究過程中發(fā)現(xiàn)，選擇適宜的輔料種類、特定的原輔料用量配比關(guān)系，配合特殊的處理方法，可以使得上述(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺泡騰片生產(chǎn)過程顆粒較易成型，壓片過程不會粘沖，成品具有口感好、產(chǎn)氣快，崩解快等特點；上述口感好的(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺泡騰片，其特征在于，它是由下列重量配比的原輔料制得：(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺1份、酒石酸1～6份、碳酸氫鈉1～6份、氯化鈉0.5～0.9份、聚乙二醇60000.75～1.35份、糊精1～5份、三氯蔗糖0.2～0.8份、薄荷油0.3～0.6份、草莓香精0.1～0.5份、質(zhì)量分數(shù)為8％～16％PVP/VA64乙醇溶液15～26份；取處方量的糊精置于碾磨中，加入等質(zhì)量的純化水，碾磨混合，操作過程中加入處方量的薄荷油和草莓香精，繼續(xù)碾磨10～20分鐘，取出，置于鼓風干燥箱中，設(shè)置干燥溫度40℃～50℃干燥至水分低于3％取出，置于萬能粉碎機中，加入處方量的左旋奧拉西坦、酒石酸、三氯蔗糖，混合粉碎，過100目篩后收集混合粉末，將混合粉末置于濕法制粒機中加入粘合劑，啟動制粒機(安裝12目尼龍篩)，制粒，得酸相顆粒，備用；取處方量的碳酸氫鈉、氯化鈉混合，置于萬能粉碎機中粉碎，過100目篩后收集混合粉末，備用；將處方量的聚乙二醇6000加熱熔化，設(shè)定熔化溫度40～45℃，待聚乙二醇6000熔化后，加入上述碳酸氫鈉與氯化鈉的混合粉末，攪拌混合均勻，冷卻后置于萬能粉碎機中，粉碎，過100目篩后置于濕法制粒機中加入粘合劑，啟動制粒機(安裝12目尼 龍篩)，制粒，得堿相顆粒，備用；將酸相濕顆粒、堿相濕顆粒分別投入鼓風干燥箱中，設(shè)定溫度40℃～50℃，控制相對濕度低于30％，開始干燥；隨時觀察顆粒情況，干燥時間為120～150分鐘，保證顆粒水分≤2％；將酸相顆粒與堿相顆粒混合置于粉碎整粒機中，用16目篩過篩整粒，控制環(huán)境溫度25℃以下，相對濕度30％以下。為了進一步加快(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺泡騰片崩解產(chǎn)氣速度，改善其口感，一種(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺泡騰片，其特征在于，它是由下列重量配比的原輔料制得：(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺1份、酒石酸2～5份、碳酸氫鈉2～5份、氯化鈉0.7～0.9份、聚乙二醇60001.05～1.35份(氯化鈉∶聚乙二醇6000＝2∶3)、糊精2～4份、三氯蔗糖0.3～0.6份、薄荷油0.5～0.6份、草莓香精0.2～0.4份、質(zhì)量分數(shù)為9％～11％PVP/VA64乙醇溶液17～22份；取處方量的糊精置于碾磨中，加入等質(zhì)量的純化水，碾磨混合，操作過程中加入處方量的薄荷油和草莓香精，繼續(xù)碾磨10～20分鐘，取出，置于鼓風干燥箱中，設(shè)置干燥溫度45℃干燥至水分低于3％取出，置于萬能粉碎機中，加入處方量的左旋奧拉西坦、酒石酸、三氯蔗糖，混合粉碎，過100目篩后收集混合粉末，將混合粉末置于濕法制粒機中加入粘合劑，啟動制粒機(安裝12目尼龍篩)，制粒，得酸相顆粒，備用；取處方量的碳酸氫鈉、氯化鈉混合，置于萬能粉碎機中粉碎，過100目篩后收集混合粉末，備用；將處方量的聚乙二醇6000加熱熔化，設(shè)定熔化溫度42℃，待聚乙二醇6000熔化后，加入上述碳酸氫鈉與氯化鈉的混合粉末，攪拌混合均勻，冷卻后置于萬能粉碎機中，粉碎，過100目篩后置于濕法制粒機中加入粘合劑，啟動制粒機(安裝12目尼龍篩)，制粒，得堿相顆粒，備用；將酸相濕顆粒、堿相濕顆粒分別投入鼓風干燥箱中，設(shè)定溫度45℃，控制相對濕度低于30％，開始干燥；隨時觀察顆粒情況，干燥時間為130～140分鐘，保證顆粒水分≤2％；將酸相顆粒與堿相顆?；旌现糜诜鬯檎C中，用16目篩過篩整粒，控制環(huán)境溫度25℃以下，相對濕度30％以下。上述所需原輔料，均為本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的，市場上均可購買到。一種口感好的(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺泡騰片的制備方法，其特征在于，它是按如下步驟制得的：1.取處方量的糊精置于碾磨中，加入等質(zhì)量的純化水，碾磨混合，操作過程中加入處方量的薄荷油和草莓香精，繼續(xù)碾磨10～20分鐘，取出，置于鼓風干燥箱中，設(shè)置干燥溫度45℃干燥至水分低于3％取出，置于萬能粉碎機中，加入處方量的左旋奧拉西坦、酒石酸、三氯蔗糖，混合粉碎，過100目篩后收集混合粉末，將混合粉末置于濕法制粒 機中加入粘合劑，啟動制粒機(安裝12目尼龍篩)，制粒，得酸相顆粒，備用；2.取處方量的碳酸氫鈉、氯化鈉混合，置于萬能粉碎機中粉碎，過100目篩后收集混合粉末，備用；將處方量的聚乙二醇6000加熱熔化，設(shè)定熔化溫度42℃，待聚乙二醇6000熔化后，加入上述碳酸氫鈉與氯化鈉的混合粉末，攪拌混合均勻，冷卻后置于萬能粉碎機中，粉碎，過100目篩后置于濕法制粒機中加入粘合劑，啟動制粒機(安裝12目尼龍篩)，制粒，得堿相顆粒，備用；3.將酸相濕顆粒、堿相濕顆粒分別投入鼓風干燥箱中，設(shè)定溫度45℃，控制相對濕度低于30％，開始干燥；隨時觀察顆粒情況，干燥時間為130～140分鐘，保證顆粒水分≤2％；4.整粒、分篩：將酸相顆粒與堿相顆?；旌现糜诜鬯檎C中，用16目篩過篩整粒，控制環(huán)境溫度25℃以下，相對濕度30％以下；5.壓片：設(shè)定好壓片機壓力、調(diào)節(jié)片重，壓片，控制環(huán)境溫度25℃以下，相對濕度30％以下；6.內(nèi)包：(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺泡騰片用鋁塑包裝機包裝，設(shè)定包裝規(guī)格為6片/板，控制環(huán)境溫度25℃以下，相對濕度30％以下，包裝即得。本發(fā)明具有如下的有益效果：本發(fā)明(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺泡騰片制備過程中顆粒成型性好，粉層量少，顆粒粒度檢測不符合規(guī)定的顆粒重量小于4％，壓片過程不會粘沖，成品產(chǎn)氣快，崩解速度快，崩解時間不會超過30秒，并且本品貨架期可長達24個月，成品口感好，易被廣大患者所接受。具體實施方式下面通過實施例對本發(fā)明進行具體的描述，有必要在此指出的是以下實施例只用于對本發(fā)明進行進一步說明，不能理解為對本發(fā)明保護范圍的限制，在不背離本發(fā)明精神和實質(zhì)的情況下，對本發(fā)明方法、步驟或條件所作的修改或替換，均屬于本發(fā)明的范圍。實施例1一種口感好的(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺泡騰片，按以下步驟制得：制劑工藝：1.取處方量的糊精置于碾磨中，加入等質(zhì)量的純化水，碾磨混合，操作過程中加入處方量的薄荷油和草莓香精，繼續(xù)碾磨10～20分鐘，取出，置于鼓風干燥箱中，設(shè)置干燥溫度45℃干燥至水分低于3％取出，置于萬能粉碎機中，加入處方量的左旋奧拉西坦、酒石酸、三氯蔗糖，混合粉碎，過100目篩后收集混合粉末，將混合粉末置于濕法制粒機中加入粘合劑，啟動制粒機(安裝12目尼龍篩)，制粒，得酸相顆粒，備用；2.取處方量的碳酸氫鈉、氯化鈉混合，置于萬能粉碎機中粉碎，過100目篩后收集混合粉末，備用；將處方量的聚乙二醇6000加熱熔化，設(shè)定熔化溫度42℃，待聚乙二醇6000熔化后，加入上述碳酸氫鈉與氯化鈉的混合粉末，攪拌混合均勻，冷卻后置于萬能粉碎機中，粉碎，過100目篩后置于濕法制粒機中加入粘合劑，啟動制粒機(安裝12目尼龍篩)，制粒，得堿相顆粒，備用；3.將酸相濕顆粒、堿相濕顆粒分別投入鼓風干燥箱中，設(shè)定溫度45℃，控制相對濕度低于30％，開始干燥；隨時觀察顆粒情況，干燥時間為130～140分鐘，保證顆粒水分≤2％；4.整粒、分篩：將酸相顆粒與堿相顆粒混合置于粉碎整粒機中，用16目篩過篩整粒，控制環(huán)境溫度25℃以下，相對濕度30％以下；5.壓片：設(shè)定好壓片機壓力、調(diào)節(jié)片重，壓片，控制環(huán)境溫度25℃以下，相對濕度 30％以下；6.內(nèi)包：(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺泡騰片用鋁塑包裝機包裝，設(shè)定包裝規(guī)格為6片/板，控制環(huán)境溫度25℃以下，相對濕度30％以下，包裝即得。試驗一：顆粒粒徑測定1.試驗材料：實施例1制備過程中整粒后所得顆粒2.試驗方法：取供試品顆粒5g，精密稱定，照2010年版《中國藥典》顆粒粒徑測定中雙篩法測定，選擇篩網(wǎng)12目尼龍篩和16目尼龍篩，置水平方向上連續(xù)左右運動過篩3分鐘，取未過12目篩的顆粒和過了16目篩的顆?；旌?，稱得總重，計算可得。3.試驗結(jié)果：樣品編號稱樣量(g)不合格顆粒量(g)顆粒粒徑(％)樣15.0830.1372.7樣25.0260.1432.84.試驗結(jié)論：由上表試驗結(jié)果可看出，顆粒粒徑小于3％，表明顆粒成型性好，粉層量少，顆粒外觀均勻。試驗二：崩解時限1.試驗材料：取實施例1制得的泡騰片樣品10片，檢查崩解時限。2.測定法：取供試品10片，分別置于錐形瓶中，加入純化水50ml，記錄泡騰片崩解完全所需時間。3.試驗結(jié)果：崩解時限檢查結(jié)果見下表：樣品編號1#2#3#4#5#崩解時間(s)2225192223樣品編號6#7#8#9#10#崩解時間21182421234.試驗結(jié)論：由上表試驗結(jié)果可知，(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺泡騰片崩解時間均小于30s。試驗三：穩(wěn)定性實驗實驗材料：(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺泡騰片：為實施例1制得。加速實驗方法：將實施例1制得的(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺泡騰片按上市包裝，置加速實驗箱中，一定時間取樣，對考察項目進行檢驗。加速實驗溫度：40±2℃加速實驗濕度：RH75％±5％考察時間：0、1、2、3、6月考察指標：性狀、片重差異、崩解時限、有關(guān)物質(zhì)、含量、微生物限度加速試驗穩(wěn)定性記錄：加速實驗結(jié)果表明：加速6月樣品與0月樣品各項檢測指標質(zhì)量相當，表明本品加速實驗6月，質(zhì)量保持穩(wěn)定，本品穩(wěn)定性較好。長期實驗方法：將實施例1制得的(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺泡騰片按上市包裝，置長期留樣箱中，一定時間取樣，對考察項目進行檢驗。長期實驗溫度：25±2℃長期實驗濕度：RH60％±10％考察時間：0、3、6、9、12、18、24月考察指標：性狀、片重差異、崩解時限、有關(guān)物質(zhì)、含量、微生物限度長期試驗穩(wěn)定性記錄：長期試驗表明：本品長期試驗24個月性狀、片重差異、崩解時限、有關(guān)物質(zhì)、含量、微生物限度均無顯著變化，均符合生產(chǎn)用質(zhì)量標準草案的各項相關(guān)規(guī)定。本品長期試驗24個月質(zhì)量穩(wěn)定，故本品有效期最少24個月，長期試驗仍在繼續(xù)考察過程中。試驗四：味道、口感市場調(diào)查本發(fā)明一種口感好的(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺泡騰片是經(jīng)過特定原輔料配伍，經(jīng)過多次調(diào)味而制成，具有口感極佳，味道香甜，能被廣大患者所接受。方法：隨機選擇10歲以上的人群1000人，進行味道品嘗，現(xiàn)將品嘗結(jié)果統(tǒng)計如下表：(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺泡騰片口味調(diào)查表非常好較好一般差58316117383根據(jù)味道品嘗市場調(diào)查可知，本品易于受廣大患者所接受，具不完全統(tǒng)計，覺得味道非常好的占整個人群的58.3％，覺得味道比較好的占16.1％，覺得味道一般的占17.3％，覺得味道差的只占8.3％。故本品具有口感好，易受廣大患者群體所接受的特點。實施例2一種口感好的(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺泡騰片，按以下步驟制得：制劑工藝：照實施例1的制備工藝制得。按實施例1的試驗方法，分別進行制備過程顆粒粒徑測定、崩解時限檢查、樣品穩(wěn)定性試驗以及口感調(diào)查，顆粒粒徑測定結(jié)果表明本品顆粒成型性好，粉層量少，顆粒粒度檢測不符合規(guī)定的顆粒重量小于3％，崩解時限檢查結(jié)果表明本品崩解時間均小于30秒，穩(wěn)定性試驗結(jié)果表明加速6月樣品質(zhì)量穩(wěn)定，長期24個月質(zhì)量穩(wěn)定，故本品有效期至少24個月，口感調(diào)查結(jié)果表明本品口感好，易被廣大患者所接受。實施例3一種口感好的(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺泡騰片，按以下步驟制得：制劑工藝：照實施例1的制備工藝制得。按實施例1的試驗方法，分別進行制備過程顆粒粒徑測定、崩解時限檢查、樣品穩(wěn)定性試驗以及口感調(diào)查，顆粒粒徑測定結(jié)果表明本品顆粒成型性好，粉層量少，顆粒粒度檢測不符合規(guī)定的顆粒重量小于4％，崩解時限檢查結(jié)果表明本品崩解時間均小于30秒，穩(wěn)定性試驗結(jié)果表明加速6月樣品質(zhì)量穩(wěn)定，長期24個月質(zhì)量穩(wěn)定，故本品有效期至少24個月，口感調(diào)查結(jié)果表明本品口感好，易被廣大患者所接受。實施例4-6：一種口感好的(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺泡騰片，按以下重量的原輔料制備而得，制備方法同實施例1：實施例456(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺1份1份1份酒石酸3份4份3份碳酸氫鈉3份4份3份氯化鈉0.8份0.8份0.8份聚乙二醇60001.2份1.2份1.2份糊精4份3份2份三氯蔗糖0.4份0.5份0.6份薄荷油0.6份0.5份0.6份草莓香精0.3份0.3份0.3份質(zhì)量分數(shù)為10％PVP/VA64乙醇溶液19份20份21份制劑工藝：照實施例1的制備工藝制得。按實施例1的試驗方法，實施例4、5、6所制得的樣品分別進行制備過程顆粒粒徑測定、崩解時限檢查、樣品穩(wěn)定性試驗以及口感調(diào)查，實施例4、5、6顆粒粒徑測定結(jié)果表明本品顆粒成型性好，粉層量少，顆粒粒度檢測不符合規(guī)定的顆粒重量均小于4％，實施例4、5、6崩解時限檢查結(jié)果表明本品崩解時間均小于30秒，實施例4、5、6穩(wěn)定性試驗結(jié)果表明加速6月樣品質(zhì)量穩(wěn)定，長期24個月質(zhì)量穩(wěn)定，故本品有效期至少24個月，實施例4、5、6口感調(diào)查結(jié)果表明本品口感好，易被廣大患者所接受。當前第1頁1 2 3