本發(fā)明涉及醫(yī)藥領域藥物制劑技術。更具體地，涉及一種二甲雙胍控釋制劑及其制備方法。

背景技術：

二甲雙胍(Metformin)屬于雙胍類降糖藥，具有提高2型糖尿病患者的血糖耐受性，降低基礎和餐后血糖的作用。鹽酸二甲雙胍的作用機理不同于其它類型的口服抗血糖藥，它可減少肝糖的產(chǎn)生，降低腸對糖的吸收，并且可通過增加外周糖的攝取和利用而提高胰島素的敏感性，與磺酰脲類藥物不同的是，鹽酸二甲雙胍不會對2型糖尿病患者或正常血糖的患者產(chǎn)生低血糖癥。鹽酸二甲雙胍治療后，胰島素的分泌保持不變，而降低空腹胰島素水平及每日血漿胰島素水平。鹽酸二甲雙胍化學名稱是1，1-二甲基雙胍鹽酸鹽。但是，二甲雙胍半衰期較短，普通制劑需要每天服用2次或3次，因此將二甲雙胍制成緩控釋制劑還可以通過減少服用次數(shù)，提高病人的依從性。

中國專利申請CN99804134.3公開了一種以高分子材料HPMC作為親水性凝膠骨架的二甲雙胍緩釋片。采用雙相控釋遞送系統(tǒng)延長二甲雙胍藥物釋放時間，該雙相控釋遞送系統(tǒng)包含(1)由基本上均勻的顆粒形成的內(nèi)部固體顆粒相，(2)外部固體連續(xù)相，其中上述內(nèi)部固體顆粒相的顆粒分散和包埋在所述外部固體連續(xù)相中，然后將所述遞送系統(tǒng)可壓制成片或裝入膠囊中。該項專利的缺點在于該種技術制得的二甲雙胍緩釋片釋放一般不是恒速釋放，其次體內(nèi)釋放行為受環(huán)境pH值、胃腸蠕動等體內(nèi)環(huán)境影響較大，從而導致治療效果之間的差異較大。

WO1999047125公開了一種滲透泵制劑，由片芯和半透膜組成，其中片芯包括活性成分二甲雙胍、水溶性的粘合劑(如聚維酮)和吸收促進劑(十二烷基硫酸鈉、膽汁酸等)組成。該制劑雖能持續(xù)24小時釋放，但由于藥片使用了較多的十二烷基硫酸鈉，腸道刺激性較大，長期給藥過程中具有腸道不良作用。

美國專利申請US6866866公開了一種滲透泵型二甲雙胍控釋片，其為單室單層滲透泵片，片芯組成為二甲雙胍、增溶劑以及粘合劑，片芯外采用高分子材料進行包衣，然后包衣膜上進行打孔。該項技術的缺點是由于片芯中的二甲雙胍易溶于水，且片芯中含有促進二甲雙胍溶解的增溶劑，故在釋放過程中易出現(xiàn)片芯內(nèi)局部二甲雙胍溶解過快從而使包衣膜內(nèi)滲透壓升高較快，在此情況下二甲雙胍的釋放量會突然增多，易增加不良反應的發(fā)生率。

中國專利申請CN201410770779.5公開了一種滲透泵型鹽酸二甲雙胍控釋片，由片芯、不溶性半透膜衣和釋藥小孔組成，其中片芯包含藥物、釋放調(diào)節(jié)劑、吸收促進劑、粘合劑和潤滑劑。該控釋制劑雖然實現(xiàn)了零級釋放，但是藥物控制釋放的時間僅僅約16小時，難以滿足一天給藥一次的需要。

技術實現(xiàn)要素：

為了克服現(xiàn)有技術的不足，延長二甲雙胍的釋放時間，滿足一天一次給藥的需要，提高患者的依從性，本發(fā)明提供了一種雙胍控釋片及其制備方法。本發(fā)明是通過以下的技術方案來實現(xiàn)的。

第一方面，本發(fā)明提供了一種二甲雙胍控釋片，包括含藥片芯、水不溶性半透膜和位于水不溶性半透膜上的一個釋藥孔；其特征在于含藥片芯包括以下組分：

(a)、二甲雙胍控釋微丸；

(b)、二甲雙胍顆粒；

(c)、聚環(huán)氧乙烷；

(d)、羥丙基纖維素。

由于二甲雙胍的半衰期短，因此將其制成滲透泵制劑可以有效延長藥物的釋放時間，并且釋放速度恒定。但是，藥物延長釋放的時間會受載藥量、片芯組成等因素的影響，現(xiàn)有技術中的多數(shù)二甲雙胍滲透泵制劑釋放時間較短，不利于提高服藥的方便性和患者的順應性。申請人發(fā)現(xiàn)，使?jié)B透泵制劑內(nèi)部的部分藥物以粉末形式存在可以滿足迅速起效和維持一段時間的恒定釋放，而使另一部分藥物以二甲雙胍控釋微丸的形式存在，可使得制劑在體內(nèi)進入腸道環(huán)境后開始緩慢釋放，從而實現(xiàn)藥效的進一步延長。

制備控釋微丸的方法在本領域是已知的，但是微丸結構和制備方法的不同會導致藥物的釋放行為有所差異。對于本發(fā)明而言，二甲雙胍控釋微丸優(yōu)選包腸溶衣，具體地，二甲雙胍控釋微丸由100-200mg二甲雙胍、10-30mg乳糖、0.5-2.0mg硬脂酸鎂和6.5-15mg腸溶型包衣組成，其中由乳糖、二甲雙胍和硬脂酸鎂制成丸芯，然后再包覆腸溶型包衣；優(yōu)選地，腸溶型包衣的材料選自丙烯酸樹脂Eudragit L30D、Eudragit L100和Eudragit S100中的一種或多種。

優(yōu)選地，為了使藥物進入體內(nèi)后快速起效，本發(fā)明滲透泵制劑中的二甲雙胍顆粒為過80-100目篩的粉末，優(yōu)選用量為750-850mg。

優(yōu)選地，聚環(huán)氧乙烷是過30-50目篩的顆粒，且聚環(huán)氧乙烷的平均分子量為800000～3000000，優(yōu)選用量為30-50mg。

優(yōu)選地，羥丙基纖維素的平均分子量為80000～130000，優(yōu)選用量為40-60mg。

另外，片芯中任選地加入滲透壓調(diào)節(jié)劑、填充劑和潤滑劑，其中所述的滲透壓調(diào)節(jié)劑選自氯化鈉、乳糖、葡萄糖中的一種或多種；填充劑選自乳糖、微晶纖維素、甘露醇中的一種或多種；潤滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉、膠體二氧化硅中的一種或多種。

在本發(fā)明的滲透泵制劑中，水不溶性半透膜由55-75mg成膜材料、5-10mg增塑劑和6-12mg致孔劑組成。

優(yōu)選地，成膜材料選自乙基纖維素、醋酸纖維素、聚氯乙烯中的一種或多種；增塑劑選自鄰苯二甲酸二甲酯、鄰苯二甲酸二丁酯、檸檬酸三乙酯中的一種或多種；致孔劑選自甘露醇、聚乙二醇中的一種或多種。

優(yōu)選地，位于水不溶性半透膜上的釋藥孔直徑為0.2～0.8mm。

第二方面，本發(fā)明還提供了上述二甲雙胍控釋片的制備方法，其包括如下步驟：

(1)、二甲雙胍過80-100目篩，聚環(huán)氧乙烷、乳糖、羥丙基纖維素、硬脂酸鎂過30-50目篩；

(2)、將100-200mg二甲雙胍、10-30mg乳糖、0.5-2.0mg硬脂酸鎂混合均勻，加入適量乙醇水溶液制濕料，用離心-流化法制備丸芯，干燥，然后將6.5-15mg腸溶型包衣材料溶于適量乙醇水溶液中，并噴霧包覆于二甲雙胍層上，干燥，得到二甲雙胍控釋微丸；

(3)、將所得二甲雙胍控釋微丸、750-850mg二甲雙胍顆粒、30-50mg聚環(huán)氧乙烷、40-60mg羥丙基纖維素混合均勻，用適量乙醇水溶液制軟材，過20～40目篩制粒，干燥，整粒，任選地加入潤滑劑，壓制得到片芯；

(4)、將55-75mg成膜材料用丙酮溶解，加入5-10mg增塑劑和6-12mg致孔劑，攪拌均勻，得到包衣液；

(5)、用包衣液對片芯進行包衣，包衣結束后，在40～50℃固化20～30小時，然后采用激光或機械方式在片劑的一側打孔。

與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明具有以下的優(yōu)勢：(1)通過使?jié)B透泵制劑內(nèi)的活性藥物以不同的形式存在，有效延長了藥物的釋放時間，提高了服藥方便性和患者的順應性；(2)制劑的穩(wěn)定性好，刺激性小；(3)制備工藝簡單，質(zhì)量可控。

附圖說明

圖1：以pH＝6.8磷酸鹽緩沖液為介質(zhì)，實施例1-3制備的二甲雙胍控釋片與中國專利申請CN201410770779.5二甲雙胍滲透泵片的對比累積釋放曲線；

具體實施方式

為使本發(fā)明實施例的目的、技術方案和優(yōu)點更加清楚，下面將結合實施例對本發(fā)明的具體實施方式進行清楚、完整地描述

實施例1：

制劑配方：

制備工藝：

(1)、二甲雙胍過80-100目篩，聚環(huán)氧乙烷、乳糖、羥丙基纖維素、硬脂酸鎂過40目篩；

(2)、將100mg二甲雙胍、18mg乳糖、1.4mg硬脂酸鎂混合均勻，加入適量乙醇水溶液制濕料，用離心-流化法制備丸芯，干燥，然后將12mg Eudragit L100溶于適量乙醇水溶液中，并噴霧包覆于二甲雙胍層上，干燥，得到二甲雙胍控釋微丸；

(3)、將所得二甲雙胍控釋微丸、800mg二甲雙胍顆粒、32mg聚環(huán)氧乙烷、43mg羥丙基纖維素、14mg乳糖混合均勻，用適量乙醇水溶液制軟材，過40目篩制粒，干燥，整粒，加入1.8mg硬脂酸鎂，壓制得到片芯；

(4)、將57mg醋酸纖維素用丙酮溶解，加入5.5mg鄰苯二甲酸二甲酯和6.5mg聚乙二醇1500，攪拌均勻，得到包衣液；

(5)、用包衣液對片芯進行包衣，包衣結束后，在40℃固化24小時，然后采用激光或機械方式在片劑的一側打孔。

實施例2：

制劑配方：

制備工藝：

(1)、二甲雙胍過80-100目篩，聚環(huán)氧乙烷、乳糖、微晶纖維素、羥丙基纖維素、硬脂酸鎂過40目篩；

(2)、將150mg二甲雙胍、16mg乳糖、1.4mg硬脂酸鎂混合均勻，加入適量乙醇水溶液制濕料，用離心-流化法制備丸芯，干燥，然后將14mg Eudragit S100溶于適量乙醇水溶液中，并噴霧包覆于二甲雙胍層上，干燥，得到二甲雙胍控釋微丸；

(3)、將所得二甲雙胍控釋微丸、750mg二甲雙胍顆粒、35mg聚環(huán)氧乙烷、40mg羥丙基纖維素、8mg微晶纖維素混合均勻，用適量乙醇水溶液制軟材，過20目篩制粒，干燥，整粒，加入1.5mg硬脂酸鎂，壓制得到片芯；

(4)、將60mg乙基纖維素用丙酮溶解，加入5.8mg鄰苯二甲酸二丁酯和7.2mg聚乙二醇4000，攪拌均勻，得到包衣液；

(5)、用包衣液對片芯進行包衣，包衣結束后，在50℃固化20小時，然后采用激光或機械方式在片劑的一側打孔。

實施例3：

制劑配方：

制備工藝：

(1)、二甲雙胍過100目篩，聚環(huán)氧乙烷、乳糖、甘露醇、羥丙基纖維素、硬脂酸鎂過50目篩；

(2)、將100mg二甲雙胍、22mg乳糖、1.2mg硬脂酸鎂混合均勻，加入適量乙醇水溶液制濕料，用離心-流化法制備丸芯，干燥，然后將8mg Eudragit L100和5mg Eudragit S100溶于適量乙醇水溶液中，并噴霧包覆于二甲雙胍層上，干燥，得到二甲雙胍控釋微丸；

(3)、將所得二甲雙胍控釋微丸、830mg二甲雙胍顆粒、40mg聚環(huán)氧乙烷、43mg羥丙基纖維素、16mg甘露醇混合均勻，用適量乙醇水溶液制軟材，過40目篩制粒，干燥，整粒，任選地加入硬脂酸鎂，壓制得到片芯；

(4)、將68mg聚氯乙烯用丙酮溶解，加入5.6mg檸檬酸三乙酯和7.5mg甘露醇，攪拌均勻，得到包衣液；

(5)、用包衣液對片芯進行包衣，包衣結束后，在40℃固化30小時，然后采用激光或機械方式在片劑的一側打孔。

試驗例1：釋放度測定

1、測定方法：

采用UV法，取本申請實施例1-3的滲透泵制劑和中國專利申請CN201410770779.5實施例1(即對比例1)的鹽酸二甲雙胍控釋片，照釋放度測定法USP藥典鹽酸二甲雙胍控釋片TEST5裝置，以pH6.8磷酸鹽緩沖鹽為釋放介質(zhì)900ml，籃法，轉速為100轉/min，依法操作，經(jīng)0.5、2、5、10、15、20、30小時，分別取溶液5ml，濾過，并及時補充相同溫度、相同體積的釋放介質(zhì)。供試液稀釋100倍，于233nm波長下紫外檢測釋放量；另取鹽酸二甲雙胍對照品，精密稱定，加磷酸鹽緩沖鹽溶解并定量稀釋制成每1ml中約含1.110g的溶液，作為對照品溶液，同法測定，測定結果如圖1所示。

2、試驗結果：

由圖1可以看出，對比例1的鹽酸二甲雙胍控釋片在約16小時即釋放完，而本申請實施例1-3的滲透泵制劑在25小時仍有釋放，由此可見本發(fā)明產(chǎn)品的釋放時間明顯延長。