本發(fā)明涉及制藥技術領域，尤其涉及一種甲鈷胺片及其制備方法。
背景技術：
隨著我國人民的生活水平的不斷提高，糖尿病的發(fā)病率在逐步上升。據世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，我國的糖尿病患者自1998年到2000年已經達到2000萬人，而且上升趨勢極為明顯，如果不進行有效的控制，到2010年將達到6000萬人。周圍神經病變是糖尿病的最常見的嚴重的并發(fā)癥之一，發(fā)病率可達到80％左右。糖尿病周圍神經性病變會使患者產生肢體麻木，嚴重時會出現肢體潰瘍、肌肉萎縮和劇烈的疼痛，甚至引起肢體的壞死導致殘廢。甲鈷胺為周圍神經病變的治療藥物。它通過促進神經細胞內核酸和蛋白質以及神經髓鞘的合成，從而修復受損傷的周圍神經，目前已廣泛應用于臨床。
從1948年Spies等人把維生素B12作為藥物研究以來，維生素B12的研究取得飛速的發(fā)展。到目前為止，作為藥物的維生素B12主要有：氰鈷胺、羥鈷胺、腺苷鈷胺和甲鈷胺。前兩種維生素B12在人體內沒有生物活性：氰鈷胺(維生素B12)在體內經與鈷胺運載蛋白結合形成Tcs-VB12復合物而攝入細胞，然后由溶酶體蛋白酶釋放出羥鈷胺，羥鈷胺在細胞液中甲基化生成甲鈷胺。后兩種輔酶型維生素B12已經實現人工合成，這為周圍神經病變患者的治療提供了有力武器。在修復受損的神經組織方面，腺苷鈷胺必須先轉化為甲鈷胺才能作為輔酶參與一碳單位循環(huán)，從而促進核酸、蛋白質和卵磷脂的合成。
甲鈷胺主要存在于生物的血液、髓液中，與氰鈷胺相比，其對神經組織有良好的傳遞性，通過甲基轉化反應促進核酸、蛋白質、脂質代謝，修復被損傷的神經組織。
臨床試驗結果表明，甲鈷胺是治療糖尿病神經病變的一種安全、有效的藥物；甲鈷胺和維生素B12對周圍性面癱均有良好治療作用，甲鈷胺的療效優(yōu)于維生素B12；甲鈷胺對肘管綜合癥手術后功能恢復具有促進作用，其療效優(yōu)于維生素B12；甲鈷胺還有阻止青光眼性視野惡化和促進其視野改善的作用?，F有技術中甲鈷胺片采用傳統(tǒng)的濕法制粒技術，工藝繁瑣，特別是烘干耗時長。
技術實現要素：
本發(fā)明的目的在于揭示一種甲鈷胺片及其甲鈷胺片的制備方法，用以是實現提高甲鈷胺片中有效成分的含量，提高生物利用度及穩(wěn)定性，并降低生產成本。
為實現上述第一個發(fā)明目的，本發(fā)明提供了一種甲鈷胺片，由片芯和薄膜衣層組成；
其中，薄膜衣層重量為片芯重量的3～5％，片芯由下列重量百分比的組分制成：甲鈷胺0.5～1％，填充劑87～93.5％，粘合劑5～10％，潤滑劑1～2％。
作為本發(fā)明的進一步改進，所述片芯由以下重量份的組分制成：甲鈷胺0.75份、填充劑90.25份、粘合劑7.5份，潤滑劑1.5份；
所述薄膜包衣層由以下重量份的組分制成：薄膜衣材料4.07份、遮光劑0.93份，乙醇100份；薄膜衣層重量為片芯重量的4％。
作為本發(fā)明的進一步改進，所述填充劑選自淀粉、乳糖、糊精、可壓性淀粉、微晶纖維素和糖粉中的一種或兩種以上任意比例的混合物。
作為本發(fā)明的進一步改進，所述粘合劑選自淀粉、預膠化淀粉、羥丙纖維素、羥丙甲纖維素和聚維酮中一種或兩種以上任意比例的混合物。
作為本發(fā)明的進一步改進，所述薄膜衣材料選自羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素、聚丙烯酸樹脂、聚乙二醇、滑石粉中的一種或兩種以上任意比例的混合物。
作為本發(fā)明的進一步改進，所述遮光劑為二氧化鈦。
為實現上述第二個發(fā)明目的，本發(fā)明還揭示了一種上述任一項發(fā)明所述的甲鈷胺片的制備方法，包括如下步驟：
步驟(1)、稱取處方量的原輔料，分別過80～100目篩備用；
步驟(2)、預混：將過篩后的原輔料投入到濕法制粒機中，預混10～15分鐘，形成混粉；
步驟(3)、制粒：將混粉轉移至干法制粒機中造粒，所述干法造粒機中設定參數為：油壓30～50kg/cm2，送料5～10Hz，壓片15～20Hz，制粒8～12Hz，制得干顆粒同時進行整粒；
步驟(4)、壓片：將整粒后的物料加入混合機中，加入潤滑劑，混合均勻，壓片得片芯，壓片硬度控制在40～80N；
步驟(5)、包衣液制備：稱取處方量包衣材料，加入到乙醇中，攪拌至溶解，并加入遮光劑、滑石粉得包衣液；
步驟(6)、包衣：取步驟(4)所得片芯置包衣鍋內，預熱15～30分鐘后開始向包衣鍋內噴步驟(5)所得的包衣液，同時吹熱風，當增重3～5％時，停止包衣，干燥，得所述甲鈷胺片。
步驟(7)、包裝：冷成型雙鋁包裝。
作為本發(fā)明的進一步改進，所述步驟(2)中的預混時間為10～15分鐘；整粒為用Φ1.0mm尼龍篩網整粒。
作為本發(fā)明的進一步改進，所述步驟(6)中的包衣鍋轉速為10～15rpm，進風溫度為55～65℃，干燥溫度為60～70℃。
作為本發(fā)明的進一步改進，所述步驟(7)中的冷成型雙鋁包裝具體為冷沖壓成型的雙鋁包裝。
與現有技術相比，本發(fā)明的有益效果是：本發(fā)明所揭示的一種甲鈷胺片及其制備方法，具有有效成分含量高、生物利用度高、批間重現性好、穩(wěn)定性好的優(yōu)點，增加患者順從性，提高藥物的穩(wěn)定性，還能降低生產成本，提高生產效率。
具體實施方式
下面結合各實施方式對本發(fā)明進行詳細說明，但應當說明的是，這些實施方式并非對本發(fā)明的限制，本領域普通技術人員根據這些實施方式所作的功能、方法、或者結構上的等效變換或替代，均屬于本發(fā)明的保護范圍之內。
實施例1：
每1000片甲鈷胺片的處方量如下所示。
片芯由下列組分制成：甲鈷胺0.5g，乳糖82g，羥丙基纖維素5.5g，淀粉10.95g，硬脂酸鎂1.05g。
該甲鈷胺片的制備方法包括以下步驟：
步驟(1)、稱取上述處方量的原輔料，分別過80目篩備用。
步驟(2)、預混：將過篩后的原輔料投入到濕法制粒機中，預混15分鐘，形成混粉。
步驟(3)、制粒：將混粉轉移至干法制粒機中造粒，所述干法造粒機中設定參數為：油壓30～50kg/cm2，送料5～10Hz，壓片15～20Hz，制粒8～12Hz，制得干顆粒同時進行整粒。
步驟(4)、壓片：將整粒后的物料加入混合機中，再加入潤滑劑，混合均勻，壓片得片芯。壓片硬度控制在40N。
步驟(5)、包衣液制備：稱取處方量包衣材料加入到濃度為95wt％乙醇中，攪拌至溶解，并加入遮光劑、滑石粉得包衣液。所述薄膜包衣層由以下重量份的組分制成：薄膜衣材料4.07份、遮光劑0.93份，乙醇100份；薄膜衣層重量為片芯重量的4％。具體的，在本實例中，該薄膜衣材料選自羥丙甲纖維素，遮光劑選自二氧化鈦。
步驟(6)、包衣：取步驟(4)所得片芯置包衣鍋內，預熱15～30分鐘后開始向包衣鍋內噴步驟(5)所得的包衣液，同時吹熱風，當增重4％時，停止包衣，干燥，得所述甲鈷胺片。
步驟(7)、包裝：冷成型雙鋁包裝，具體為冷沖壓成型的雙鋁包裝。
實施例2：
每1000片甲鈷胺片的處方量如下所示。
片芯由下列組分制成：甲鈷胺0.5g，乳糖82g，聚維酮5.5g，淀粉10.95g，硬脂酸鎂1.05g。
該甲鈷胺片的制備方法包括以下步驟：
步驟(1)、稱取上述處方量的原輔料，分別過80目篩備用。
步驟(2)、預混：將過篩后的原輔料投入到濕法制粒機中，預混15分鐘，形成混粉。
步驟(3)、制粒：將混粉轉移至干法制粒機中造粒，所述干法造粒機中設定參數為：油壓30～50kg/cm2，送料5～10Hz，壓片15～20Hz，制粒8～12Hz，制得干顆粒同時進行整粒。
步驟(4)、壓片：將整粒后的物料加入混合機中，再加入潤滑劑，混合均勻，壓片得片芯。壓片硬度控制在80N。
步驟(5)、包衣液制備：稱取處方量包衣材料加入到濃度為95wt％乙醇中，攪拌至溶解，并加入遮光劑、滑石粉得包衣液。所述薄膜包衣層由以下重量份的組分制成：薄膜衣材料4.07份、遮光劑0.93份，乙醇100份；薄膜衣層重量為片芯重量的3％。具體的，在本實例中，該薄膜衣材料選自羥丙基纖維素，遮光劑選自二氧化鈦。
步驟(6)、包衣：取步驟(4)所得片芯置包衣鍋內，預熱15～30分鐘后開始向包衣鍋內噴步驟(5)所得的包衣液，同時吹熱風，當增重4％時，停止包衣，干燥，得所述甲鈷胺片。
步驟(7)、包裝：冷成型雙鋁包裝，具體為冷沖壓成型的雙鋁包裝。
實施例3：
每1000片甲鈷胺片的處方量如下所示。
片芯由下列組分制成：甲鈷胺0.5g，乳糖82g，聚維酮5.5g，淀粉10.95g，滑石粉1.05g。
該甲鈷胺片的制備方法包括以下步驟：
步驟(1)、稱取上述處方量的原輔料，分別過100目篩備用。
步驟(2)、預混：將過篩后的原輔料投入到濕法制粒機中，預混15分鐘，形成混粉。
步驟(3)、制粒：將混粉轉移至干法制粒機中造粒，所述干法造粒機中設定參數為：油壓30～50kg/cm2，送料5～10Hz，壓片15～20Hz，制粒8～12Hz，制得干顆粒同時進行整粒。
步驟(4)、壓片：將整粒后的物料加入混合機中，再加入潤滑劑，混合均勻，壓片得片芯。壓片硬度控制在50N。
步驟(5)、包衣液制備：稱取處方量包衣材料加入到濃度為95wt％乙醇中，攪拌至溶解，并加入遮光劑、滑石粉得包衣液。所述薄膜包衣層由以下重量份的組分制成：薄膜衣材料4.07份、遮光劑0.93份，乙醇100份；薄膜衣層重量為片芯重量的5％。具體的，在本實例中，該薄膜衣材料選自丙烯酸樹脂，遮光劑選自二氧化鈦。
步驟(6)、包衣：取步驟(4)所得片芯置包衣鍋內，預熱15～30分鐘后開始向包衣鍋內噴步驟(5)所得的包衣液，同時吹熱風，當增重4％時，停止包衣，干燥，得所述甲鈷胺片。
步驟(7)、包裝：冷成型雙鋁包裝，具體為冷沖壓成型的雙鋁包裝。
實施例4：
每1000片甲鈷胺片的處方量如下所示。
片芯由下列組分制成：甲鈷胺0.5g，微晶纖維素82g，聚維酮5.5g，淀粉10.95g，滑石粉1.05g。
該甲鈷胺片的制備方法包括以下步驟：
步驟(1)、稱取上述處方量的原輔料，分別過90目篩備用。
步驟(2)、預混：將過篩后的原輔料投入到濕法制粒機中，預混15分鐘，形成混粉。
步驟(3)、制粒：將混粉轉移至干法制粒機中造粒，所述干法造粒機中設定參數為：油壓30～50kg/cm2，送料5～10Hz，壓片15～20Hz，制粒8～12Hz，制得干顆粒同時進行整粒。
步驟(4)、壓片：將整粒后的物料加入混合機中，再加入潤滑劑，混合均勻，壓片得片芯。壓片硬度控制在60N。
步驟(5)、包衣液制備：稱取處方量包衣材料加入到濃度為95wt％乙醇中，攪拌至溶解，并加入遮光劑、滑石粉得包衣液。所述薄膜包衣層由以下重量份的組分制成：薄膜衣材料4.07份、遮光劑0.93份，乙醇100份；薄膜衣層重量為片芯重量的3.5％。具體的，在本實例中，該薄膜衣材料選自聚乙二醇與滑石粉的混合物，且兩者比例為1：1，遮光劑選自二氧化鈦。
步驟(6)、包衣：取步驟(4)所得片芯置包衣鍋內，預熱15～30分鐘后開始向包衣鍋內噴步驟(5)所得的包衣液，同時吹熱風，當增重4％時，停止包衣，干燥，得所述甲鈷胺片。
步驟(7)、包裝：冷成型雙鋁包裝，具體為冷沖壓成型的雙鋁包裝。
影響因素試驗：
1)強光照射試驗：取實施例4制得的甲鈷胺片樣品，置于密閉潔凈容器中，在4500Lx±500Lx光照下放置，分別于0、5、10天取樣，按照考察內容進行檢測。
2)高溫試驗：取實施例4制得的甲鈷胺片樣品，在60℃條件下放置，分別于0、5、10天取樣，按照考察內容進行檢測。
3)高濕度試驗：取實施例4制得的甲鈷胺片樣品，開口置于密閉恒濕的潔凈容器中，在RH90.0％±5％(飽和KNO3溶液，RH92.5％)和RH75％±5％(飽和NaCl溶液)條件下放置，分別于0、5、10天取樣，按照考察內容進行檢測。
表1光照影響試驗結果(4500lx)
表2高溫影響試驗結果(60℃)
表3高濕影響試驗結果(RH92.5％)
表4高濕影響試驗結果(RH75％)
加速試驗：
取實施例1至實施例3制得的甲鈷胺片樣品，模擬上市包裝，在溫度40℃±2℃，RH 75±5％的條件下放置6個月；分別在考察的0、1、2、3、6個月末時取樣一次，按照考察的內容進行項目檢測。
表5加速試驗(40℃±2℃，RH 75％±5％)
長期試驗：
取實施例1至實施3制得的甲鈷胺片樣品，模擬上市包裝，在溫度25℃±2℃，RH 60％±10％的條件下放置12個月，分別與考察的0、3、6、9、12、18、24、36個月末取樣一次，按照考察的內容進行項目檢測。
表6長期試驗(25℃±2℃，RH 60％±10％)
試驗結果評價：
1)光照試驗：光照5、10天后，甲鈷胺片中的有關物質從1.06％升至2.04％、2.57％，有一定變化，光照10天后含量從99.70降到98.65，稍有變化，其它指標無明顯變化。
2)高溫試驗：60℃高溫條件放置10天后，甲鈷胺片的有關物質從1.06％升至2.19％，含量稍有變化，從99.70％降至98.68％，其他指標無明顯變化。
3)高濕度試驗：RH92.5％高濕條件放置10天后，重量增加37.66％，其他指標基本無變化。在RH75％高濕度條件下放置10天后，重量增加6.65％，其他指標基本無變化。
4)加速試驗：加速試驗條件下放置6個月后，三批樣品中甲鈷胺片中的有關物質分別從1.01％、1.06％、1.09％升至1.27％、1.34％、1.33％，稍有增加，含量等其他指標無明顯變化。
5)長期試驗：長期試驗進行了36個月。在本試驗的條件下，放置36個月后，三批樣品中甲鈷胺片的有關物質增加，分別從1.01％、1.06％、1.09％升至1.22％、1.25％、1.23％；含量等其他指標無明顯變化。
結論：
影響因素試驗結果表明，光照條件對甲鈷胺片的有關物質可產生一定的影響，高溫條件對甲鈷胺片有關物質、含量稍有影響，高濕條件片重增加較為明顯，但不影響其他質量指標；加速試驗6個月和長期放置試驗36個月后，本品的質量沒有明顯的變化，各項指標仍在質量標準的要求范圍內。因此，建議本品避光、避高溫、密閉保存。由此可見，本發(fā)明的藥物組合物配比合理，工藝可行，包裝材料選擇合理。產品質量穩(wěn)定，批間重現性好。
上文所列出的一系列的詳細說明僅僅是針對本發(fā)明的可行性實施方式的具體說明，它們并非用以限制本發(fā)明的保護范圍，凡未脫離本發(fā)明技藝精神所作的等效實施方式或變更均應包含在本發(fā)明的保護范圍之內。
對于本領域技術人員而言，顯然本發(fā)明不限于上述示范性實施例的細節(jié)，而且在不背離本發(fā)明的精神或基本特征的情況下，能夠以其他的具體形式實現本發(fā)明。因此，無論從哪一點來看，均應將實施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本發(fā)明的范圍由所附權利要求而不是上述說明限定，因此旨在將落在權利要求的等同要件的含義和范圍內的所有變化囊括在本發(fā)明內。
此外，應當理解，雖然本說明書按照實施方式加以描述，但并非每個實施方式僅包含一個獨立的技術方案，說明書的這種敘述方式僅僅是為清楚起見，本領域技術人員應當將說明書作為一個整體，各實施例中的技術方案也可以經適當組合，形成本領域技術人員可以理解的其他實施方式。