本發(fā)明涉及藥物制劑，具體涉及藥物制劑的制備方法，尤其涉及比卡魯胺片制備方法。
背景技術(shù)：
：比卡魯胺片的主要活性成分為比卡魯胺，臨床用于與促黃體生成素釋放激素(LHRH)類似物或外科睪丸切除術(shù)聯(lián)合應(yīng)用于晚期前列腺癌的治療。本品屬于非甾體類抗雄激素藥物，沒有其他內(nèi)分泌作用，它與雄激素受體結(jié)合而不激活基因表達(dá)，從而抑制了雄激素的刺激，導(dǎo)致前列腺腫瘤的萎縮。臨床上停用本品可在部份患者中引起抗雄激素撤藥性綜合癥?，F(xiàn)有比卡魯胺片配方如下：序號(hào)原輔料品名1000片處方量1比卡魯胺50.00g2乳糖97.00g3羧甲淀粉鈉8.00g4羥丙甲纖維素1.00g5硬脂酸鎂2.00g6歐巴代4.80g備注：比卡魯胺片主藥量按比卡魯胺計(jì)算應(yīng)為標(biāo)示量的100.0％。制備工藝如下：1、預(yù)處理：比卡魯胺60目過篩，乳糖80目粉碎過篩，羧甲淀粉鈉100目過篩，硬脂酸鎂100目過篩。2、配制：2.1、原輔料按處方量配料。2.2、將羥丙甲纖維素加純化水配成2％羥丙甲纖維素水溶液，使用前用100目過篩。(需提前12小時(shí)配制)3、制粒：3.1、將比卡魯胺、乳糖、羧甲淀粉鈉投入高速濕法制粒機(jī)混和，開啟空壓系統(tǒng)，開低速攪拌3min后，開高速攪拌2min。3.2、加入25g2％羥丙甲纖維素水溶液后，低速攪拌2min，制粒1min。3.3、濕顆粒用搖擺機(jī)18目尼龍網(wǎng)制粒。3.4、濕顆粒進(jìn)入烘箱，設(shè)置干燥溫度為60～70℃，干燥時(shí)間為2.0～3.0小時(shí)。3.5、干燥后顆粒用搖擺機(jī)18目鍍鋅硬網(wǎng)整粒。4、總混：將干顆粒加入三維混合機(jī)中，同時(shí)加入硬脂酸鎂混勻?；旌限D(zhuǎn)數(shù)50轉(zhuǎn)，混合時(shí)間15分鐘。5、壓片：使用17沖旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)進(jìn)行壓片。每15分鐘檢查一次裝量。6、包衣。7、內(nèi)包裝。8、外包裝。由于比卡魯胺為難溶性藥物，生物利用度相對(duì)較低，因此在設(shè)計(jì)配方及其工藝時(shí)選擇將比卡魯胺微粉化，增加產(chǎn)品溶出度。配方中選擇了羧甲淀粉鈉作為崩解劑進(jìn)一步提高藥物的溶出度；選擇用親水性填充劑乳糖改善物料的親水性，改善溶出度，同時(shí)增加產(chǎn)品可壓性；選擇用羥丙甲纖維素作為粘合劑增加顆粒的內(nèi)聚力，防止制粒過程中產(chǎn)生大量細(xì)粉，選擇使用純化水作為潤(rùn)濕劑。由于本品種粘性較強(qiáng)，在濕法制備過程中，進(jìn)行搖擺過篩時(shí)(18目尼龍網(wǎng))極易粘網(wǎng)，因此在制備過程出現(xiàn)或顆粒無法篩出、或篩出沒有顆粒全身細(xì)粉、或是篩出顆粒大小不均勻、或是硬擠壓出的顆粒較硬，影響后面溶出。因此本品種制粒過程極不穩(wěn)定，造成壓片過程中硬度不夠，很難達(dá)到3kg以上，因壓片硬度不到同時(shí)造成包衣過程中片面發(fā)麻、缺角甚至碎片，且溶出度也較低。品種性質(zhì)極不穩(wěn)定，片子硬度不夠，片面不光潔，溶出效果不好，生物利用度不高，且存儲(chǔ)和運(yùn)輸過程易產(chǎn)生碎片?；谝陨仙a(chǎn)過程中遇到的實(shí)際問題，需要進(jìn)一步改進(jìn)其配方和制備方法。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于克服上述不足之處，研究設(shè)計(jì)比卡魯胺片中有關(guān)物質(zhì)在可控范圍內(nèi)的工藝質(zhì)量穩(wěn)定、更為安全有效的比卡魯胺片的制備方法。本發(fā)明提供了一種比卡魯胺片的制備方法。所述片劑由下列重量配比的成分組成(每1000片)：序號(hào)原輔料品名1000片處方量1比卡魯胺50.00g2乳糖97.00g3羧甲淀粉鈉8.00g4羥丙甲纖維素1.00g5硬脂酸鎂2.00g6歐巴代4.80g備注：比卡魯胺片主藥量按比卡魯胺計(jì)算應(yīng)為標(biāo)示量的100.0％。制備方法包括下列步驟：(1)預(yù)處理：比卡魯胺60目過篩，乳糖80目粉碎過篩，羧甲淀粉鈉100目過篩，硬脂酸鎂100目過篩；(2)配制：①原輔料混合；②需提前12小時(shí)配制：將羥丙甲纖維素加純化水配成2％羥丙甲纖維素水溶液，使用前用100目過篩；(3)制粒：①將比卡魯胺、乳糖、羧甲淀粉鈉投入高速濕法制粒機(jī)混和，開啟空壓系統(tǒng)，開低速攪拌，30HZ3min后，開高速攪拌，45HZ2min；②加入25g2％羥丙甲纖維素水溶液后，攪拌，30-40HZ2-5min，制粒30-40HZ1-2min；③制出濕顆粒直接進(jìn)入烘箱干燥：設(shè)置干燥溫度為60～70℃，干燥時(shí)間為50～70分鐘；④將干燥后的顆粒取出直接進(jìn)行18目不銹鋼網(wǎng)過篩。⑤將過篩好后顆粒再次進(jìn)入烘箱干燥，設(shè)置干燥溫度為60～70℃，干燥時(shí)間為15～30分鐘，干燥結(jié)束冷至室溫25℃±5℃后收料運(yùn)至混合間混合；(4)總混：制備好顆粒加入三維混合機(jī)中，同時(shí)加入硬脂酸鎂混勻，混合轉(zhuǎn)數(shù)50轉(zhuǎn)，混合時(shí)間15分鐘；(5)壓片：使用17沖旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)進(jìn)行壓片，每15分鐘檢查一次裝量；(6)包衣。所述步驟(6)所述包衣的包衣液配方：歐巴代(胃溶型薄膜包衣)量＝素片總重*3％包衣總漿量＝歐巴代用量/18％純化水用量＝包衣總漿量-歐巴代用量；包衣液制備方法：稱取純化水置于不銹鋼桶中,使用螺旋槳式攪拌器,漿葉伸至液面以下2/3處，以一定的速度攪拌，使液面形成漩渦帶動(dòng)整個(gè)容器的液體，迅速加入所需的胃溶型薄膜包衣預(yù)混劑粉末避免使其漂浮在液面上，隨著胃溶型薄膜包衣預(yù)混劑的加度的增大，可增加攪拌速度已保持適當(dāng)?shù)匿鰷u，通常加料在5分鐘內(nèi)完成。所述步驟(6)包衣工藝參數(shù)如下：本發(fā)明所述步驟(3)預(yù)混合：加入25g2％羥丙甲纖維素水溶液后，攪拌(30-40HZ)2-5min，制粒(30-40HZ)1-2min。制出濕顆粒直接進(jìn)入烘箱干燥，設(shè)置干燥溫度為60～70℃，干燥時(shí)間為50～70分鐘。將干燥后的顆粒取出直接進(jìn)行18目(不銹鋼網(wǎng))過篩。將過篩好后顆粒再次進(jìn)入烘箱干燥，設(shè)置干燥溫度為60～70℃，干燥時(shí)間為15～30分鐘。干燥結(jié)束冷至室溫后收料運(yùn)至混合間混合。本發(fā)明人通過很多次試驗(yàn)比對(duì)，不斷調(diào)整優(yōu)化產(chǎn)品配方與制備工藝，最終克服了現(xiàn)有技術(shù)的缺陷。本發(fā)明提供改進(jìn)的比卡魯胺片及其制備方法，不僅根除了產(chǎn)品因工藝問題導(dǎo)致溶出度低生物利用度低、產(chǎn)品質(zhì)量不穩(wěn)定的臨床風(fēng)險(xiǎn)，使產(chǎn)品更有利于臨床使用，降低了因溶出度偏低引發(fā)的臨床用藥效果不佳，確保產(chǎn)品的安全有效。本發(fā)明方法簡(jiǎn)單,降低了生產(chǎn)成本,節(jié)省了產(chǎn)品生產(chǎn)的能耗，減少了生產(chǎn)時(shí)間，宜于規(guī)?；I(yè)生產(chǎn)，有較大的應(yīng)用價(jià)值。具體實(shí)施方式以下實(shí)施例所用原料市售得到。實(shí)例1制備比卡魯胺片：所述片劑由下列重量配比的成分組成(每20萬片)：序號(hào)原輔料品名20萬片處方量1比卡魯胺10.00kg2乳糖19.40kg3羧甲淀粉鈉1.60kg4羥丙甲纖維素0.20kg5硬脂酸鎂0.40kg6歐巴代0.96kg備注：比卡魯胺片主藥量按比卡魯胺計(jì)算應(yīng)為標(biāo)示量的100.0％。1、預(yù)處理：比卡魯胺60目過篩，乳糖80目粉碎過篩，羧甲淀粉鈉100目過篩，硬脂酸鎂100目過篩。2、配制：2.1、原輔料按處方量配料。2.2、將羥丙甲纖維素加純化水配成2％羥丙甲纖維素水溶液，使用前用100目過篩。(需提前12小時(shí)配制)3、制粒：3.1、將比卡魯胺、乳糖、羧甲淀粉鈉投入高速濕法制粒機(jī)混和，開啟空壓系統(tǒng)，開低速攪拌(30HZ)3min后，開高速攪拌(45HZ)2min。3.2、加入5.00kg2％羥丙甲纖維素水溶液后，攪拌(30-40HZ)2-5min，制粒(30-40HZ)1-2min。3.3、制出濕顆粒直接進(jìn)入烘箱干燥3.4、設(shè)置干燥溫度為60～70℃，干燥時(shí)間為50～70分鐘。3.5、將干燥后的顆粒取出直接進(jìn)行18目(不銹鋼網(wǎng))過篩。3.6、將過篩好后顆粒再次進(jìn)入烘箱干燥，設(shè)置干燥溫度為60～70℃，干燥時(shí)間為15～30分鐘。干燥結(jié)束冷至室溫25℃后收料運(yùn)至混合間混合。4、總混：制備好顆粒加入三維混合機(jī)中，同時(shí)加入硬脂酸鎂混勻?；旌限D(zhuǎn)數(shù)50轉(zhuǎn)，混合時(shí)間15分鐘。5、壓片：使用17沖旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)進(jìn)行壓片。每15分鐘檢查一次裝量。6、包衣。包衣液配方：每鍋10萬片，共2鍋歐巴代(胃溶型薄膜包衣)0.96kg包衣總漿量5.33kg純化水用量4.37kg包衣液制備方法：稱取純化水置于不銹鋼桶中,使用螺旋槳式攪拌器,漿葉伸至液面以下2/3處，以一定的速度攪拌，使液面形成漩渦帶動(dòng)整個(gè)容器的液體，迅速加入所需的胃溶型薄膜包衣預(yù)混劑粉末避免使其漂浮在液面上，隨著胃溶型薄膜包衣預(yù)混劑的加度的增大，可增加攪拌速度已保持適當(dāng)?shù)匿鰷u，通常加料在5分鐘內(nèi)完成。包衣工藝參數(shù)如下：7、內(nèi)包裝。8、外包裝。實(shí)例2、3的配方與制備方法同實(shí)例1。對(duì)實(shí)施例1-3生產(chǎn)的比卡魯胺片進(jìn)行各項(xiàng)指標(biāo)考察，結(jié)果如下：加速穩(wěn)定性數(shù)據(jù)結(jié)果說明，實(shí)施例1-3生產(chǎn)的比卡魯胺片各項(xiàng)指標(biāo)都符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，0月及加速6月穩(wěn)定性檢驗(yàn)裝量差異、標(biāo)示量、溶出度、有關(guān)物質(zhì)均符合臨床使用要求，生產(chǎn)過程可控，滿足規(guī)?；B續(xù)穩(wěn)定生產(chǎn)要求。實(shí)例4制備比卡魯胺片組成和制備同實(shí)例1實(shí)例5制備比卡魯胺片組成和制備同實(shí)例2實(shí)例6制備比卡魯胺片組成和制備同實(shí)例3上述實(shí)施例1-6制備的比卡魯胺片均符合比卡魯胺片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)YBH05052006比卡魯胺片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)YBH05052006。實(shí)施例7對(duì)比例：以下是按現(xiàn)有制備工藝生產(chǎn)的產(chǎn)品，現(xiàn)有比卡魯胺片配方工藝：序號(hào)原輔料品名1000片處方量1比卡魯胺50.00g2乳糖97.00g3羧甲淀粉鈉8.00g4羥丙甲纖維素1.00g5硬脂酸鎂2.00g6歐巴代4.80g備注：比卡魯胺片主藥量按比卡魯胺計(jì)算應(yīng)為標(biāo)示量的100.0％。1、預(yù)處理：比卡魯胺60目過篩，乳糖80目粉碎過篩，羧甲淀粉鈉100目過篩，硬脂酸鎂100目過篩。2、配制：2.1、原輔料按處方量配料。2.2、將羥丙甲纖維素加純化水配成2％羥丙甲纖維素水溶液，使用前用100目過篩。(需提前12小時(shí)配制)3、制粒：3.1、將比卡魯胺、乳糖、羧甲淀粉鈉投入高速濕法制粒機(jī)混和，開啟空壓系統(tǒng)，開低速攪拌3min后，開高速攪拌2min。3.2、加入25g2％羥丙甲纖維素水溶液后，低速攪拌2min，制粒1min。3.3、濕顆粒用搖擺機(jī)18目尼龍網(wǎng)制粒。3.4、濕顆粒進(jìn)入烘箱，設(shè)置干燥溫度為60～70℃，干燥時(shí)間為2.0～3.0小時(shí)。3.5、干燥后顆粒用搖擺機(jī)18目鍍鋅硬網(wǎng)整粒。4、總混：將干顆粒加入三維混合機(jī)中，同時(shí)加入硬脂酸鎂混勻?；旌限D(zhuǎn)數(shù)50轉(zhuǎn)，混合時(shí)間15分鐘。5、壓片：使用17沖旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)進(jìn)行壓片。每15分鐘檢查一次裝量。6、包衣。7、內(nèi)包裝。8、外包裝。對(duì)比例共三批，配方與制備方法同上。三批樣品各項(xiàng)指標(biāo)考察結(jié)果如下：加速穩(wěn)定性數(shù)據(jù)從上表看出，對(duì)比例三個(gè)樣品雜質(zhì)高，有關(guān)物質(zhì)含量高，產(chǎn)品溶出度偏低，加速試驗(yàn)表明產(chǎn)品溶出度不合格。比卡魯胺片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)Bikalu’anPianBicalutamideTablets比卡魯胺片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)YBH05052006本品含比卡魯胺(C18H14F4N2O4S)應(yīng)為標(biāo)示量的90.0％～110.0％?！拘誀睢勘酒窞楸∧ひ缕グ潞箫@白色或類白色。【鑒別】(1)在含量測(cè)定項(xiàng)下記錄的色譜圖中，供試品主峰的保留時(shí)間應(yīng)與比卡魯胺對(duì)照品主峰的保留時(shí)間一致。(2)取含量測(cè)定項(xiàng)下的細(xì)粉適量(約相當(dāng)于比卡魯胺50mg)，置于100ml量瓶中，加甲醇80ml，超聲處理20分鐘，放冷至室溫，加甲醇稀釋至刻度，搖勻，濾過，取續(xù)濾液1.0ml，加甲醇稀釋至50ml，照分光光度法(中國(guó)藥典2015年版四部通則0401)測(cè)定，應(yīng)在271nm波長(zhǎng)處有最大吸收?！緳z查】有關(guān)物質(zhì)取本品細(xì)粉適量(約相當(dāng)于比卡魯胺50mg)，置100ml量瓶中，加四氫呋喃50ml，超聲30分鐘，放冷至室溫，加流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液；精密量取供試品溶液1.0ml，加流動(dòng)相稀釋至100ml，作為對(duì)照溶液。照含量測(cè)定項(xiàng)下的色譜條件試驗(yàn)，取對(duì)照溶液20μl注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)儀器靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的20％；再精密量取上述兩種溶液各20μl分別進(jìn)樣，記錄色譜圖至主成分峰保留時(shí)間的4倍。供試品溶液的色譜圖中如有雜質(zhì)峰，除溶劑峰外，量取各雜質(zhì)峰面積的和，不得大于對(duì)照溶液主峰的峰面積(1.0％)。4-氰基-3-三氟甲基苯胺取4-氰基-3-三氟甲基苯胺適量，加流動(dòng)相溶解并定量稀釋制成每1ml中含0.5μg的溶液，作為對(duì)照溶液。另取有關(guān)物質(zhì)項(xiàng)下的供試品溶液，作為供試品溶液，照含量測(cè)定項(xiàng)下的方法試驗(yàn)，取對(duì)照溶液20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖，再取供試品溶液20μl注入液相色譜儀，在供試品溶液的色譜圖中，如顯與對(duì)照溶液主峰相同保留時(shí)間的色譜峰，其峰面積不得大于對(duì)照溶液主峰的峰面積(0.1％)溶出度取本品，照溶出度測(cè)定法(中國(guó)藥典2015年版四部通則0931第二法)，以1.0％十二烷基硫酸鈉溶液1000ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)45分鐘取溶液10ml，濾過，取濾液5ml置25ml量瓶中，加1.0％十二烷基硫酸鈉溶液稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液。另取，比卡魯胺對(duì)照品0.1g，置200ml量瓶中，加四氫呋喃5ml，振搖使溶解，再加1.0％十二烷基硫酸鈉溶液稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照溶液。照分光光度法(中國(guó)藥典2015年版二部通則0401)，在271nm波長(zhǎng)處分別測(cè)定吸光度，計(jì)算出每片的溶出量。限度為標(biāo)示量的75％，應(yīng)符合規(guī)定。其它應(yīng)符合片劑項(xiàng)下有關(guān)的各項(xiàng)規(guī)定(中國(guó)藥典2015年版四部通則0101)【含量測(cè)定】照高效液相色譜法(中國(guó)藥典2015年版四部通則0512)試驗(yàn)系統(tǒng)適應(yīng)性試驗(yàn)用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以甲醇-水-四氫呋喃(63：36：1)為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)為271nm，理論板數(shù)按比卡魯胺峰計(jì)算應(yīng)不低于2500。測(cè)定法取本品20片，精密稱定，研細(xì)，精密稱取適量(約相當(dāng)于比卡魯胺50mg)，置100ml量瓶中，加四氫呋喃50ml，振搖使比卡魯胺溶解，再加流動(dòng)相稀釋至刻度，濾過，精密量取續(xù)濾液5ml置25ml量瓶中，加流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，精密吸取20μl，注入色譜儀，記錄色譜圖。另取比卡魯胺對(duì)照品，同法測(cè)定，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，即得?！绢悇e】同比卡魯胺。【規(guī)格】50mg【貯藏】在室溫條件下，密閉保存。【有效期】24個(gè)月上述實(shí)例4-6制備的比卡魯胺片成品的數(shù)據(jù)全檢結(jié)果。當(dāng)前第1頁1 2 3