本發(fā)明屬于口服緩釋給藥制劑領(lǐng)域，涉及一種琥珀酸美托洛爾緩釋片及其制備方法。
背景技術(shù)：
：琥珀酸美托洛爾緩釋片，其適應(yīng)癥為高血壓、心絞痛和伴有左心室收縮功能異常的癥狀穩(wěn)定的慢性心力衰竭。本品由英國阿斯利康公司研制開發(fā)，于1986年在歐美上市，給藥一次即可獲得24小時(shí)平穩(wěn)血藥濃度均一的β1阻滯作用，大大提高了治療效能，因此迅速被廣大臨床醫(yī)生所接受，成為目前全球使用最為廣泛的β受體阻滯劑。美國專利US4927640公開了一種琥珀酸美托洛爾緩釋片的制備方法。該專利中采用流化床包衣技術(shù)，首先將原料藥美托洛爾包衣到空白丸芯上（空白丸芯可由二氧化硅、氯化鉀、微晶纖維素等組成）制備得到載藥微丸；然后將緩釋材料（如尤特奇、乙基纖維素等）溶解在二氯甲烷、異丙醇或95%乙醇等有機(jī)溶劑中，配置成包衣液，包裹在載藥微丸上制備得到緩釋微丸；最后將該緩釋微丸與外加輔料（如PEG6000、羥丙甲纖維素等）混合后壓片，得到琥珀酸美托洛爾緩釋片。本專利描述產(chǎn)品處方和工藝的主要缺陷在于：1)為得到最終產(chǎn)品琥珀酸美托洛爾緩釋片，空白微丸首先需要包裹藥物制備載藥微丸，然后再包裹緩釋材料制備緩釋微丸，接著將緩釋微丸與外加輔料混合，最后進(jìn)行壓片，整個(gè)工藝過程耗時(shí)長，工藝復(fù)雜，生產(chǎn)成本較高；2)緩釋微丸壓片過程中有破損的風(fēng)險(xiǎn)，可能導(dǎo)致藥物突釋；3)包衣過程中使用包衣液溶劑為二氯甲烷、異丙醇等有機(jī)溶劑，該溶劑具有一定的毒性，生產(chǎn)過程環(huán)境污染較大且生產(chǎn)成本較高。中國專利CN103989652A公開了一種琥珀酸美托洛爾緩釋片的制備方法。該專利中將美托洛爾與阻滯劑/緩釋材料（乙基纖維素、聚乙烯、聚丙烯等）、填充劑（淀粉、乳糖等）、粘合劑（羥丙甲纖維素、聚維酮等）混合均勻后過篩，加入流化床中噴入潤濕液（乙醇溶液）制得顆粒1，同時(shí)將填充劑與粘合劑混合均勻后加入流化床中噴入浸潤液（乙醇溶液）制得顆粒2，將顆粒1、顆粒2和潤滑劑、助流劑混合均勻后壓片，得到緩釋片。本專利的主要缺陷在于：1)使用有機(jī)溶劑乙醇作為浸潤劑，產(chǎn)品中可能存在溶劑溶劑殘留的風(fēng)險(xiǎn)，且溶劑回收較難，工業(yè)化大生產(chǎn)時(shí)會(huì)對環(huán)境有一定的污染；2)生產(chǎn)過程中產(chǎn)生較多中間體，工藝較復(fù)雜；綜合以上，現(xiàn)有技術(shù)在制備美托洛爾緩釋片的過程中主要存在如下問題：i.生產(chǎn)工藝較復(fù)雜，耗時(shí)較長，生產(chǎn)成本高；ii.生產(chǎn)過程中使用有機(jī)溶劑，溶劑回收困難，在工業(yè)化大生產(chǎn)過程中由于有機(jī)溶劑的大量使用，對環(huán)境存在一定的污染。為解決以上問題，本發(fā)明中使用流化床頂噴一步制粒工藝，將活性藥物與乙基纖維素、羥乙基纖維素、二氧化硅空白丸芯經(jīng)預(yù)混后一步制粒，該工藝簡單，耗時(shí)短，制粒過程中使用的粘合劑為乙基纖維素水分散體（使用前用純化水稀釋至10%~15%，w/w），避免了原有工藝使用有機(jī)溶劑的使用，降低了成本同時(shí)減少了其對環(huán)境的污染，制備得到微丸顆粒加入微粉硅膠混合均勻后直接壓片，得到緩釋片。在制備過程中研究者對原料藥琥珀酸美托洛爾及緩釋輔料乙基纖維素的粒徑進(jìn)行了研究并制定控制策略。采用上述處方和工藝制備得到的緩釋片溶出與阿斯利康公司的琥珀酸美托洛爾緩釋片溶出一致。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明公開一種琥珀酸美托洛爾緩釋片及其制備工藝，以空白的二氧化硅微丸作為制?；撞牧?，采用流化床一步制粒工藝將活性藥物與緩釋輔料一起包衣在丸芯上得到緩釋微丸顆粒，壓片得到緩釋片。工藝過程簡單、耗時(shí)短且未使用有機(jī)溶劑，生產(chǎn)成本較低，環(huán)境污染小。發(fā)明中所述處方為：活性成分，琥珀酸美托洛爾（10%~20%）；緩釋材料，乙基纖維素（30%~50%）；致孔劑，羥乙基纖維素（15%~30%）；制粒基底，二氧化硅空白丸芯（10%~20%）；粘合劑，乙基纖維素水分散體（使用前用純化水稀釋至10%~15%，w/w，以其中含有乙基纖維素固體成分計(jì)算，5%~10%）；助流劑，微粉硅膠（2%~4%）。進(jìn)一步所述空白二氧化硅丸芯粒徑為100~200μm，活性藥物琥珀酸美托洛爾粒徑d0.9為50~80μm，乙基纖維素粒徑d0.9為10~50μm。本發(fā)明還提供了一種琥珀酸美托洛爾緩釋片的制備方法，該方法包括以下步驟：1）處方量的琥珀酸美托洛爾、乙基纖維素、羥乙基纖維素、二氧化硅空白丸芯預(yù)混；2）流化床包衣鍋預(yù)熱后加入步驟1)中物料，將乙基纖維素水分散體按照一定的速度噴入到流化床中進(jìn)行制粒；3）物料經(jīng)一步制粒后得到的微丸顆粒進(jìn)行干整粒，得到合適粒徑大小的緩釋微丸顆粒；4）緩釋微丸顆粒與助流劑二氧化硅混合均勻；5）混合均勻的物料進(jìn)行壓片，得到緩釋片。本發(fā)明采用空白二氧化硅微丸作為制?；?，將活性藥物琥珀酸美托洛爾與緩釋材料乙基纖維素、致孔劑羥乙基纖維素、粘合劑乙基纖維素水分散體一起經(jīng)一步制粒工藝制粒得到緩釋顆粒，與助流劑混合后直接壓片得到最終產(chǎn)品。在片劑制備中，直接壓片顆粒粒徑控制在200~300μm壓片效果好，在制粒過程中，選用100~200μm的空白二氧化硅微丸作為制粒的基底物料，活性藥物粒徑為d0.9為50~80μm，乙基纖維素粒徑d0.9為10~50μm，通過對主要物料粒徑的控制，最終制粒得到合適大小粒徑的緩釋微丸顆粒，提高制粒過程中的生產(chǎn)效率。具體實(shí)施方案以下通過實(shí)施例來進(jìn)一步解釋或說明本
發(fā)明內(nèi)容。所述的實(shí)施例僅為了幫助理解本
發(fā)明內(nèi)容，不應(yīng)被理解為對本發(fā)明主旨和保護(hù)范圍的限定。實(shí)施例1：琥珀酸美托洛爾緩釋片物料名稱百分比（%）二氧化硅空白丸芯15.0琥珀酸美托洛爾19.0乙基纖維素水分散體（固體成分）7.2乙基纖維素37.2羥乙基纖維素18.6微粉硅膠3.0總計(jì)100.0按照處方比例稱取處方量的二氧化硅空白丸芯（100~200μm）、琥珀酸美托洛爾（d0.9=34μm）、乙基纖維素（d0.9=16μm）、羥乙基纖維素預(yù)混后，待用。同時(shí)用純化水將乙基纖維素水分散體稀釋至10~15%的濃度。打開流化床頂噴一步制粒機(jī)，將預(yù)混后物料加入到制粒機(jī)中，開始預(yù)熱步驟，預(yù)熱一段時(shí)間，當(dāng)產(chǎn)品溫度至30℃~35℃時(shí)，噴入經(jīng)過稀釋的乙基纖維素水分散體溶液進(jìn)行制粒，制粒過程中維持產(chǎn)品溫度在30℃~35℃之間。噴液結(jié)束后在流化床中50℃干燥緩釋微丸顆粒，干燥結(jié)束后得到的緩釋微丸顆粒經(jīng)過干整粒得到粒徑均一、大小合適的緩釋微丸顆粒，加入處方量微粉硅膠混合均勻后，進(jìn)行壓片得到緩釋片。制粒過程中回收率為99.7%，壓片制得的緩釋片與阿斯利康公司市售產(chǎn)品進(jìn)行體外溶出比較，f2=66，證明兩者溶出一致。實(shí)施例2：琥珀酸美托洛爾緩釋片物料名稱百分比（%）二氧化硅空白丸芯15.0琥珀酸美托洛爾19.0乙基纖維素水分散體（固體成分）7.2乙基纖維素37.2羥乙基纖維素18.6微粉硅膠3.0總計(jì)100.0實(shí)施例2中處方與實(shí)施例1相同，區(qū)別在于琥珀酸美托洛爾d0.9=12μm、乙基纖維素d0.9=8μm，使用與實(shí)施例1中相同的制備工藝進(jìn)行制粒，制粒過程中回收率為90.1%相對于實(shí)施例1中報(bào)道的回收率明顯降低，表明對物料進(jìn)行粒徑控制是非常必要的。實(shí)施例3：琥珀酸美托洛爾緩釋片物料名稱百分比（%）二氧化硅空白丸芯10.0琥珀酸美托洛爾19.0乙基纖維素水分散體（固體成分）8.0乙基纖維素41.0羥乙基纖維素20.5微粉硅膠1.5總計(jì)100.0使用實(shí)施例1中相同制備工藝，制備得到緩釋片與阿斯利康公司市售產(chǎn)品進(jìn)行體外溶出比較，f2=57，證明兩者溶出一致。實(shí)施例4：琥珀酸美托洛爾緩釋片物料名稱百分比（%）二氧化硅空白丸芯14.0琥珀酸美托洛爾19.0乙基纖維素水分散體（固體成分）9.0乙基纖維素36.0羥乙基纖維素18.0微粉硅膠4.0總計(jì)100.0使用實(shí)施例1中相同制備工藝，制備得到緩釋片與阿斯利康公司市售產(chǎn)品進(jìn)行體外溶出比較，f2=53，證明兩者溶出一致。實(shí)施例5：琥珀酸美托洛爾緩釋片物料名稱百分比（%）二氧化硅空白丸芯20.0琥珀酸美托洛爾19.0乙基纖維素水分散體（固體成分）9.0乙基纖維素42.0羥乙基纖維素16.0微粉硅膠3.0總計(jì)100.0使用實(shí)施例1中相同制備工藝，制備得到緩釋片與阿斯利康公司市售產(chǎn)品進(jìn)行體外溶出比較，f2=55，證明兩者溶出一致。實(shí)施例6：琥珀酸美托洛爾緩釋片物料名稱百分比（%）二氧化硅空白丸芯10.0琥珀酸美托洛爾10.8乙基纖維素水分散體（固體成分）10.0乙基纖維素42.2羥乙基纖維素25.0微粉硅膠2.0總計(jì)100.0使用實(shí)施例1中相同制備工藝，制備得到緩釋片與阿斯利康公司市售產(chǎn)品進(jìn)行體外溶出比較，f2=61，證明兩者溶出一致。以上實(shí)施例表明，使用本專利中描述的處方和工藝制備琥珀酸美托洛爾緩釋片工藝簡單、生產(chǎn)成本低、對環(huán)境污染小，獲得產(chǎn)品與阿斯利康公司市售產(chǎn)品溶出一致。同時(shí)表明，生產(chǎn)過程中應(yīng)對部分物料粒徑進(jìn)行控制，以達(dá)到更好的制?；厥章?，避免物料在制粒過程中的損失。以上的實(shí)施例僅僅是為了舉例說明本發(fā)明。在不偏離本發(fā)明的精神實(shí)質(zhì)的前提下，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以設(shè)計(jì)出本發(fā)明的多種替換和改進(jìn)方案，均應(yīng)被理解為在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。當(dāng)前第1頁1 2 3