本發(fā)明涉及含有機(jī)有效成分的醫(yī)藥配制品技術(shù)領(lǐng)域，具體為羅拉匹坦口服制劑及其制備方法。

背景技術(shù)：

由化療引起的惡心和嘔吐（CINV）在臨床上很常見，如控制不良將會(huì)增加就診次數(shù)、降低化療依從性、減少化療次數(shù)，甚至使患者拒絕進(jìn)一步化療等，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和抗腫瘤治療效果。因此，CINV 的預(yù)防和治療非常重要。CINV 是由化療引起的惡心嘔吐，根據(jù)嘔吐出現(xiàn)的時(shí)間常分為3 類，急性（發(fā)生在化療開始后首個(gè)24 小時(shí)以內(nèi)）、遲發(fā)性（發(fā)生在化療開始后至少24 小時(shí)）和預(yù)期性（條件反射，發(fā)生于化療前）?；熕幬锏姆N類、劑量和用法等藥物因素是影響CINV 最重要的決定因素。

速激肽，如P 物質(zhì)（SP）是神經(jīng)激肽受體的肽配位體，神經(jīng)激肽受體，如NK-1、NK-2、NK-3 參與許多生化過程。這三種受體均為G 蛋白偶聯(lián)受體，其中NK-1 受體分布最廣，也最為重要，只有少數(shù)細(xì)胞表達(dá)NK-2 受體和NK-3 受體。其中NK-1 受體對(duì)SP 的選擇性最高，結(jié)合能力最強(qiáng)，廣泛存在于中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)，分布于神經(jīng)元、腦干、血管內(nèi)皮細(xì)胞、肌肉、胃腸道、泌尿生殖道、肺組織、甲狀腺和各種免疫細(xì)胞中。當(dāng)NK-1 受體與其配體SP 結(jié)合后，通過G 蛋白與磷脂酰肌醇二磷酸第二信使系統(tǒng)相聯(lián)系，并通過三磷酸肌醇作用于膜上的鈣離子通道，引起膜電位的去極化和蛋白激酶活性的改變，進(jìn)而參與疼痛和應(yīng)激信號(hào)，在炎癥反應(yīng)和平滑肌收縮過程中發(fā)揮復(fù)雜的生理功能。

“NK-1”受體拮抗劑已顯示為有用的治療劑，例如在治療疼痛、炎癥、偏頭痛、嘔吐及傷痛刺激。神經(jīng)激肽1 受體拮抗劑（NK1RA）具有抗抑郁、抗焦慮的作用，并對(duì)化療引起的惡心和嘔吐具有良好的治療效果；與其他鎮(zhèn)吐藥合用能夠更好地控制延遲性嘔吐和術(shù)后嘔吐。隨著對(duì)P 物質(zhì)和NK-1 受體研究的深入，2003 年首個(gè)獲批用于臨床的NK-1 受體拮抗劑藥物阿瑞匹坦為防治化療誘導(dǎo)的惡心、嘔吐（CINV）提供了強(qiáng)有力的武器。NEPA是第一個(gè)復(fù)合型止吐藥物，包含了一種新的高選擇性NK1RA類藥物（奈妥吡坦）和一種5-HT3RA類藥物（帕洛諾司瓊）。

2015年9月1日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)上市新藥rolapitant-羅拉匹坦，用于預(yù)防化療相關(guān)的惡心嘔吐。羅拉吡坦是一種新型高選擇性口服NK1RA抑制劑，其血漿半衰期長(zhǎng)達(dá)180h。與NEPA相同，羅拉吡坦耐受性良好，其與止吐類藥物和化療藥物聯(lián)用的安全性與預(yù)期相一致。與阿瑞吡坦和NEPA不同的是，羅拉吡坦并不能誘導(dǎo)或抑制CYP3A4。因此，當(dāng)與羅拉吡坦聯(lián)用時(shí)，無需調(diào)整通過CYP3A4（包括DEX）代謝的藥物劑量。這可能使部分患者獲益，因?yàn)槟軌蚝芎玫乇苊馑幬锵嗷プ饔谩?/p>

為了達(dá)到良好的溶出效果，發(fā)明人采取了對(duì)原料羅拉匹坦進(jìn)行特殊處理的方式，利用高壓氣流粉碎對(duì)原料藥進(jìn)行了氣流粉碎的方式，然后按照普通的制劑工藝制粒壓片或者灌膠囊，在不加任何助溶劑的情況下，得到了溶出效果良好，適合臨床需要的羅拉匹坦片劑。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是提供一種溶出釋放快，制備工藝簡(jiǎn)單，適合用于預(yù)防病人因化療相關(guān)的惡心嘔吐的藥物制劑，主要為片劑以及硬膠囊，達(dá)到了溶出效果良好的目的，溶出時(shí)間適合臨床需要，生物利用度高，而且適合工業(yè)化生產(chǎn)。

本發(fā)明中所述羅拉匹坦藥物口服制劑的劑型為片劑或硬膠囊。

本發(fā)明中所述的羅拉匹坦藥物口服制劑的成分和質(zhì)量配比為：羅拉匹坦12％～27％、填充劑60～75％崩解劑3.4～10％、潤(rùn)滑劑0.5～9.5％、助流劑0～0.75％、粘和劑6～10％。 進(jìn)一步地，所述填充劑為乳糖、淀粉、微晶纖維素、甘露醇、羥丙纖維素中的一種或者幾種的組合物。所述潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂、硬脂酸、富馬酸硬脂酸、滑石粉中的一種或者兩種。所述助流劑為微粉硅膠。所述崩解劑為羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中的一種或幾種的組合物。所述粘和劑為羥丙甲纖維素、淀粉、聚維酮、羧甲基纖維素鈉中的一種。

本發(fā)明所述羅拉匹坦藥物口服制劑的溶出完全時(shí)間為40分鐘-1.5小時(shí)。

羅拉匹坦在臨床上的療效和其制劑的溶出迅速、生物利用度高有很大的關(guān)系。單純地依靠輔料的幫助完全不能解決控制溶出時(shí)間的問題，為了解決這一問題，我們采用了將羅拉匹坦原料通過高壓氣流粉碎進(jìn)行微粉化，并且篩選出最合適的粒徑分布范圍：90％粒徑在25微米以下，99％粒徑在20微米以下，從而極大的改善了制劑的溶出度以及控制了溶出速度。

然后按如下的工藝進(jìn)行操作：將處理過的微粉化原料稱取處方量，再加入處方量的填充劑、崩解劑混合均勻，加入粘和劑進(jìn)行濕法制粒，再加入處方量的潤(rùn)滑劑、助流劑混合均勻后進(jìn)行壓片或者灌膠囊，在壓片的工藝中也可采取不制顆粒直接壓片，在制備顆粒的過程中也可采取崩解劑內(nèi)外分加的方式進(jìn)行壓片。 本發(fā)明人同時(shí)對(duì)片劑的外觀以及膠囊外觀、顆粒流動(dòng)性、含量均勻度進(jìn)行了綜合考察，按以下標(biāo)準(zhǔn)確定外觀的好壞：

外觀主要從表面光潔度、碎脆度等來綜合考慮：優(yōu)為++++、良為+++、一般為++、差為+

結(jié)果表明：本發(fā)明組合物外觀能達(dá)到要求，并且極大的改善了羅拉匹坦口服制劑的溶出速率，使羅拉匹坦的溶出速度更符合需要，藥物在體內(nèi)持續(xù)起效，讓臨床效果變得更好。

具體實(shí)施方式

對(duì)比實(shí)施例

按1000片量稱取處理過的羅拉匹坦原料90克、一水乳糖150克、甘露醇75克、羧甲基淀粉鈉34克混合均勻，加入5％羥丙甲纖維素適量作為粘合劑制備濕顆粒，烘干，整粒后加入硬脂酸鎂2克、微粉硅膠2克混合均勻，壓片，壓力控制在7kg～10kg，每片約380mg。

硬度 8.5kg

外觀++

實(shí)施例1

將羅拉匹坦原料經(jīng)過氣流粉碎，使粒徑分布范圍90％以上小于20微米，99％以上小于25微米，備用。按1000片量稱取處理過的羅拉匹坦原料90克、一水乳糖150克、甘露醇75克、羧甲基淀粉鈉34克混合均勻，加入5％羥丙甲纖維素適量作為粘合劑制備濕顆粒，烘干，整粒后加入硬脂酸鎂2克、微粉硅膠2克混合均勻，壓片，壓力控制在7.5kg～10kg，每片約380mg。

硬度：9.8kg

外觀：+++

實(shí)施例2

將羅拉匹坦原料經(jīng)過氣流粉碎，使粒徑分布范圍90％以上小于20微米，99％以上小于25微米，備用。按1000片量稱取處理過的羅拉匹坦原料90克、淀粉120克、微晶纖維素180克、羧甲基淀粉鈉15克混合均勻，加入濃度為10％淀粉漿適量作為粘合劑制備濕顆粒，烘干，整粒后加入硬脂酸鎂4克、微粉硅膠2克混合均勻，壓片，壓力控制在7.5kg～10kg，每片約438mg。

硬度：7.4kg

外觀：++++

實(shí)施例3

將羅拉匹坦原料經(jīng)過氣流粉碎，使粒徑分布范圍90％以上小于20微米，99％以上小于25微米，備用。按1000片量稱取處理過的羅拉匹坦原料45克、乳糖120克、微晶纖維素120克、交聯(lián)聚維酮11克混合均勻，加入濃度為5％(W/V)羥丙甲纖維素水溶液適量作為粘合劑制備濕顆粒，烘干，整粒后加入硬脂酸鎂4克混合均勻，壓片，壓力控制在7.5kg～10kg，每片約325mg。

硬度：8.9kg

外觀：+++ 實(shí)施例4

將羅拉匹坦原料經(jīng)過氣流粉碎，使粒徑分布范圍90％以上小于20微米，99％以上小于25微米，備用。按1000片量稱取處理過的羅拉匹坦原料45克、羥丙纖維素80克、甘露醇75克、淀粉25克、羧甲基淀粉鈉15克混合均勻，加入濃度為5％(W/V)聚維酮乙醇溶液適量作為粘合劑制備濕 顆粒，烘干，整粒后加入硬脂酸鎂4克、微粉硅膠2克混合均勻，壓片，壓力控制在7kg～10kg，每片約270mg。

硬度：9.3kg

外觀：++++

溶出釋放考察結(jié)果