本發(fā)明屬于中成藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體是一種清肝解毒片及制備方法。
背景技術(shù)：
：清肝解毒藥物具有清熱解毒，利濕退黃，適用乙肝膽濕熱癥所引起的脅痛、黃疸、腹脹、納呆、惡心嘔吐、尿黃、苔黃等癥輔助治療?，F(xiàn)有的清肝解毒藥物主要以乙肝清熱解毒膠囊為主，乙肝清熱解毒膠囊在國內(nèi)臨床應(yīng)用多年，從臨床使用情況來看，其臨床療效是得到肯定的。但膠囊劑型適用人群范圍窄，生物利用度低、藥物穩(wěn)定性差、容易受潮等缺陷。因此，為了推動(dòng)傳統(tǒng)中藥制劑的多樣化發(fā)展，開發(fā)其新的清肝解毒劑型是非常必要的。本發(fā)明通過將提供新型的清肝解毒片，在不加入大量輔料的情況下，采用片劑薄膜包衣或糖包衣技術(shù)可掩蓋藥物的不良?xì)馕逗蜏p少藥物的刺激性，同時(shí)達(dá)到防潮的作用，使患者攜帶、使用和儲(chǔ)存方便。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明針對現(xiàn)有清肝解毒藥物存在的不足，提供一種清肝解毒片及制備方法。本發(fā)明不僅片劑具有較好防潮的作用，還能克服片劑存在溶解性差、崩解時(shí)限長、顯效慢、溶出度低、生物利用率低的缺陷，使用方便、攜帶儲(chǔ)存方便、質(zhì)量穩(wěn)定、制備工藝簡單、生產(chǎn)成本低優(yōu)點(diǎn)。為了實(shí)現(xiàn)以上目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下：一種清肝解毒片，由以下重量份數(shù)的原料制成：五味子300份、虎杖300份、葉下珠300份、絞股藍(lán)300份、丹參300份、靈芝200份、火炭母200份、大黃200份、柴胡200份、六神曲200份、甘草200份、淀粉500-600份、蔗糖100-200份、β-環(huán)糊精20-40份、蔗糖脂肪酸酯80-100份、蟲白臘100-200份、明膠糖漿50-100份、二甲硅油5-10份、硬脂酸鎂200-300份和乙醇5000-6000份。以上所述清肝解毒片的制備方法，包括以下步驟：(1)取五味子、丹參和柴胡加乙醇超聲波提取2次，每次提取1小時(shí)，合并提取液，濾過，濾液減壓濃縮至相對密度為1.08-1.12，得清膏A；(2)取步驟(1)剩余的藥渣與虎杖、葉下珠、絞股藍(lán)、靈芝、火炭母、大黃、六神曲和甘草加水超聲波提取2次，第一次提取1.5小時(shí)，第二次提取1小時(shí)，過濾，合并濾液，減壓濃縮至相對密度為1.10-1.15，加入乙醇使含醇量達(dá)到60％，超聲波攪拌10-15min，靜置，過濾，合并濾液，再減壓濃縮至相對密度為1.35-1.40，得清膏B；(3)將清膏A和清膏B用真空干燥機(jī)干燥，得干膏粉，粉碎，過篩，然后與β-環(huán)糊精、蔗糖脂肪酸酯、蟲白臘、二甲硅油混合均勻，然后加入淀粉和乙醇溶液制成軟材；(4)將上述軟材制粒，干燥，然后將顆粒和硬脂酸鎂、蔗糖及水混合均勻，壓片，再采用明膠糖漿包糖衣，即得清肝解毒片。優(yōu)選地，步驟(1)所述加乙醇第一次加入量為藥材重量的7倍，第二次加入量為藥材重量的6倍。優(yōu)選地，步驟(2)所述加水第一次加入量為藥材重量的10倍，第二次加入量為藥材重量的9倍。優(yōu)選地，以上步驟(1)所述超聲波提取的頻率為60kHZ、溫度為60℃。優(yōu)選地，以上步驟(2)所述超聲波提取的頻率為60kHZ、溫度為80℃。優(yōu)選地，以上步驟(3)所述真空干燥的真空度為-0.08Mpa、溫度為70℃。優(yōu)選地，以上步驟(4)所述干燥的溫度為60℃，干燥時(shí)控制顆粒水分在3.0-5.0％。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)及有益效果為：1、本發(fā)明提供的清肝解毒片能為清肝解毒藥物提供新的劑型，推動(dòng)中藥清肝解毒制劑的多元化發(fā)展，提供的片劑不僅達(dá)到防潮的作用，使患者攜帶、使用和儲(chǔ)存方便、制備工藝簡單、成本低、穩(wěn)定性好的特點(diǎn)，還能克服片劑存在溶解性差、崩解時(shí)限長、顯效慢、溶出度低、生物利用率低的缺陷。2、本發(fā)明利用淀粉、β-環(huán)糊精、蔗糖脂肪酸酯、蟲白臘和二甲硅油的共同作用，使得加工過程中藥片具有良好的流動(dòng)性和可壓性，可以改善片劑的成型性，增加片劑的硬度。3、本發(fā)明加入的蔗糖脂肪酸酯可與藥物及其輔料具有良好的配伍作用，可縮短片劑的崩解時(shí)限，提高溶出度和生物利用度。4、本發(fā)明利用超聲波提取藥材，可以提高藥材的提取率和提高藥材活性成分的利用率，且能提高提取的效率，簡化操作過程。具體實(shí)施方式下面將結(jié)合具體實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)一步說明，但不限于本發(fā)明的保護(hù)范圍。一、清肝解毒片制備工藝考察1、乙醇用量的考察中藥提取的效果受到溶劑用量、提取時(shí)間、提取次數(shù)等因素的影響。本發(fā)明方案第一次醇提乙醇的用量以藥材料重量的5倍、6倍、7倍、8倍、9倍進(jìn)行考察，第二次醇提的乙醇量比第一次的略少。按處方比例稱取五味子300g、丹參300g和柴胡200g，在功率60kHZ、溫度為60℃下超聲提取二次，每次超聲提取90min，過濾，合并濾液,按試驗(yàn)設(shè)計(jì)加乙醇見表1。評價(jià)指標(biāo)：以干膏量和指標(biāo)成分干膏中的丹參酮ⅡA含量為評價(jià)指標(biāo)，進(jìn)行綜合評價(jià)。由于干膏量與療效并不一定成量效關(guān)系，因此干膏量綜合評價(jià)中的權(quán)重系數(shù)取0.40為宜。干膏中丹參酮ⅡA含量為處方中重要的定量指標(biāo)成分，對療效貢獻(xiàn)率大，權(quán)重系數(shù)取0.60為宜。干膏量測定方法：取超聲提取后得濾液置已于105℃干燥至恒重的燒杯中，水浴加熱，濃縮至相對密度為1.08～1.20(50～55℃)的清膏，減壓干燥成干膏粉，稱重。干膏中丹參酮ⅡA含量測定方法：按照《中國藥典》2015年版一部丹參藥材含量測定項(xiàng)下丹參酮ⅡA的含量測定方法進(jìn)行。。表1：乙醇用量的考察結(jié)果注：干膏量加權(quán)評分Y1＝40×干膏量X1/最大干膏量。丹參中的丹參酮ⅡA含量加權(quán)評分Y2＝60×干膏中的丹參酮ⅡA含量X2/干膏中的丹參酮ⅡA最大含量。從上表可知，當(dāng)?shù)谝淮我掖嫉募尤肓繛樗幉牡?倍，第二次加入量為藥材的6倍時(shí)，綜合評分最高，可以減少乙醇用量，降低生產(chǎn)成本。2、乙醇提取超聲波條件考察超聲波的空化作用可提高藥材的提取效率和提取率，但超聲波的頻率、提取時(shí)間、提取溫度等因素將會(huì)影響藥材的提取效果。本方案通過將超聲波提取與常規(guī)的加熱回流(試驗(yàn)編號(hào)1)提取相比，同時(shí)對超聲波提取的條件進(jìn)行考察，考察時(shí)乙醇的第一次加入量為藥材的7倍，第二次加入量為藥材的6倍，考察結(jié)果如表2所示。超聲波提取的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)和測定方法按照乙醇用量的考察進(jìn)行。表2：乙醇提取超聲波條件的考察結(jié)果從上表得知，與常規(guī)的加熱回流相比，超聲波提取藥材有效成分的提取率顯著提高，同時(shí)可以縮短提取時(shí)間，提高提取效率，當(dāng)在超聲頻率為60kHZ、溫度為60℃下超聲提取60min時(shí)，提取效果最佳。3、加水量的考察中藥提取的效果受到溶劑用量、提取時(shí)間、提取次數(shù)等因素的影響。取五味子、丹參、柴胡乙醇提后的藥渣，與虎杖300g、葉下珠300g、絞股藍(lán)300g、靈芝200g、火炭母200g、大黃200g、六神曲200g和甘草200g加水超聲波提取兩次，過濾，合并煎液。超聲提取的條件是在超聲功率為60kHZ、溫度為80℃下每次提取90min。評價(jià)指標(biāo)：以干膏量和指標(biāo)成份干膏中的大黃素為評價(jià)指標(biāo)，進(jìn)行綜合評價(jià)。由于干膏量與療效并不一定成量效關(guān)系，因此干膏量在綜合評價(jià)中的權(quán)重系數(shù)取0.40為宜。干膏中的大黃素為處方中重要的定量指標(biāo)成分，對療效貢獻(xiàn)率較大，權(quán)重系數(shù)取0.60為宜。干膏量測定方法：取上述濾液置已于105℃干燥至恒重的燒杯中，水浴加熱，濃縮至相對密度為1.08～1.20(50～55℃)的清膏，減壓干燥成干膏，稱重。干膏中的大黃素方法：按照清肝解毒片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)含量測定項(xiàng)下大黃素含量測定方法進(jìn)行。表3：加水量的考察結(jié)果注：干膏量加權(quán)評分Y1＝40×干膏量X1/最大干膏量。干膏中的大黃素含量加權(quán)評分Y2＝60×干膏中的大黃素含量X2/干膏中的大黃素最大含量。從上表可知，當(dāng)?shù)谝淮渭铀繛樗幉牡?0倍，第二次加水量為藥材的9倍時(shí)，綜合評分最高，可以減少水的用量及降低能耗，降低生產(chǎn)成本。4、水提取超聲波條件考察超聲波的空化作用可提高藥材的提取效率和提取率，但超聲波的頻率、提取時(shí)間、提取溫度等因素將會(huì)影響藥材的提取效果。本方案通過將超聲波提取與常規(guī)的加熱回流(試驗(yàn)編號(hào)1)提取相比，同時(shí)對超聲波提取的時(shí)間和溫度進(jìn)行考察，試驗(yàn)時(shí)第一次加水量為藥材的10倍，第二次加水量為藥材的9倍，超聲頻率為60kHZ，考察結(jié)果如表4所示。超聲波提取的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)和測定方法按照加水量的考察進(jìn)行。表4：水提取超聲波條件考察結(jié)果從上表得知，與常規(guī)的加熱回流相比，超聲波提取藥材有效成分的提取率顯著提高，同時(shí)可以縮短提取時(shí)間，提高提取效率，當(dāng)在溫度為80℃下第一次超聲提取90min，第二次超聲提取60min時(shí)提取時(shí)間最短，提取效果最佳。5、真空干燥工藝考察在真空干燥過程中，干燥室內(nèi)的壓力始終低于大氣壓力，氣體分子數(shù)少，密度低，含氧量低，因而能干燥容易氧化變質(zhì)的物料、易燃易爆的危險(xiǎn)品等。對藥品、食品和生物制品能起到一定的消毒滅菌作用，可以減少物料染菌的機(jī)會(huì)或者抑制某些細(xì)菌的生長。本發(fā)明將清膏A和清膏B用真空干燥機(jī)干燥，干燥過程中應(yīng)該控制水分在9％以下，粉末有較好的流動(dòng)性，并減少有效成分的損失。具體的干燥工藝考察如下表所示。表5：真空干燥考察結(jié)果由表6-1可知，干燥溫度70℃到80℃時(shí)，清膏的水分含量均在9％以下，溫度過高易使粉末過干；并且溫度過高易破壞藥物的有效成分，因此干燥溫度控制約在70℃即可。當(dāng)溫度為70℃時(shí)，真空度為-0.08～-0.10MPa時(shí)，清膏的水分含量均在9％以下，當(dāng)真空度越低成本越高，因此干燥的真空度選擇-0.08MPa即可。6、干燥粉吸濕性考察取上述干膏粉稱取5份，每份2g，于25℃條件下分別放置于放有飽和H3PO4(RH9％),飽和NaNO2(RH65％)、飽和NaCl溶液(RH75％)、飽和KCl溶液(RH84.26％)、蒸餾水(100％)的干燥器中，每隔24h取出精密稱量，連續(xù)5天(根據(jù)生產(chǎn)同期確定)，結(jié)果見表6。表6：干膏粉吸濕性考察結(jié)果從上表得知，本發(fā)明干膏粉的吸濕率較小。7、制劑成型芯材處方的篩選清肝解毒干膏粉遇水即產(chǎn)生較強(qiáng)粘性，片劑崩解時(shí)間較長，因此選擇的輔料應(yīng)該保證崩解時(shí)限、顆?？蓧盒浴⒉挥绊懼魉幏€(wěn)定性等。以擬選的輔料的顆粒流動(dòng)性、顆粒可壓性、片劑崩解時(shí)限等為評價(jià)指標(biāo)，對婦炎舒片制粒處方進(jìn)行了篩選。試制工藝：原輔料過100目備用；取干膏粉加入處方量的外加輔料，混合均勻，加入10％淀粉-乙醇溶液制軟材，14目制粒，50℃干燥。16目整粒用直徑11mm的淺弧沖壓片。其中休止角、硬度、外觀、崩解時(shí)限、溶出度測定方法參照《中國藥典》2015年版四部附錄進(jìn)行。處方篩選的結(jié)果如表7所示。表7：清肝解毒處方輔料篩選及結(jié)果8、干燥顆粒水分工藝考察本品為中藥提取物的片劑在壓片前的干顆粒應(yīng)保持適當(dāng)?shù)乃郑ＷC顆粒的黏合力和片劑的成型。按處方4制備5批顆粒，分別在60℃下干燥，控制成不同水分，考察顆粒流動(dòng)性，然后壓片考察素片硬度、脆碎度為考察指標(biāo)。表8：顆粒水分對壓片的考察結(jié)果由此可見顆粒干燥時(shí)控制水分在3.0～5.0％對壓片較好。二、清肝解毒片的制備方法實(shí)施例1一種清肝解毒片的制備方法，包括以下步驟：(1)按照以下重量份數(shù)稱取各原料：五味子300份、虎杖300份、葉下珠300份、絞股藍(lán)300份、丹參300份、靈芝200份、火炭母200份、大黃200份、柴胡200份、六神曲200份、甘草200份、淀粉500份、蔗糖150份、β-環(huán)糊精30份、蔗糖脂肪酸酯90份、蟲白臘150份、明膠糖漿80份、二甲硅油5份、硬脂酸鎂200份和乙醇5000份。(2)取五味子、丹參和柴胡乙醇超聲波提取2次，第一次乙醇的加入量為藥材重量的7倍，第二次加入量為乙醇重量的6倍，在超聲波頻率為60kHZ、溫度為60℃下每次提取1小時(shí)，合并提取液，濾過，濾液在真空度為-0.08MPa、溫度為70℃下減壓濃縮至相對密度為1.10，得清膏A；(3)取步驟(2)剩余的藥渣與虎杖、葉下珠、絞股藍(lán)、靈芝、火炭母、大黃、六神曲和甘草加水超聲波提取2次，第一次加水量為藥材重量的10倍，第二次加水量為藥材重量的9倍，超聲波提取時(shí)頻率為60kHZ、溫度為80℃，第一次提取1.5小時(shí)，第二次提取1小時(shí)，過濾，合并濾液，減壓濃縮至相對密度為1.10，加入乙醇使含醇量達(dá)到60％，在轉(zhuǎn)速為500r/min下超聲波攪拌15min，靜置，過濾，合并濾液，濾液在真空度為-0.08MPa、溫度為70℃下減壓濃縮至相對密度為1.35，得清膏B；(3)將清膏A和清膏B用真空干燥機(jī)干燥，其中真空干燥時(shí)真空度為-0.08MPa、溫度為70℃，得干膏粉，粉碎，過篩，然后與β-環(huán)糊精、蔗糖脂肪酸酯、蟲白臘、二甲硅油混合均勻，然后加入淀粉和乙醇溶液制成軟材；(4)將上述軟材制粒，在60℃下干燥至顆粒水分含量為3.2％，然后將顆粒和硬脂酸鎂、蔗糖及水混合均勻，壓片，再采用明膠糖漿包糖衣，即得每片含生藥量為2.7g的清肝解毒片。實(shí)施例2一種清肝解毒片的制備方法，包括以下步驟：(1)按照以下重量份數(shù)稱取各原料：五味子300份、虎杖300份、葉下珠300份、絞股藍(lán)300份、丹參300份、靈芝200份、火炭母200份、大黃200份、柴胡200份、六神曲200份、甘草200份、淀粉600份、蔗糖100份、β-環(huán)糊精20份、蔗糖脂肪酸酯100份、蟲白臘100份、明膠糖漿50份、二甲硅油10份、硬脂酸鎂300份和乙醇6000份。(2)取五味子、丹參和柴胡乙醇超聲波提取2次，第一次乙醇的加入量為藥材重量的7倍，第二次加入量為乙醇重量的6倍，在超聲波頻率為60kHZ、溫度為60℃下每次提取1小時(shí)，合并提取液，濾過，濾液在真空度為-0.08MPa、溫度為70℃下減壓濃縮至相對密度為1.08，得清膏A；(3)取步驟(2)剩余的藥渣與虎杖、葉下珠、絞股藍(lán)、靈芝、火炭母、大黃、六神曲和甘草加水超聲波提取2次，第一次加水量為藥材重量的10倍，第二次加水量為藥材重量的9倍，超聲波提取時(shí)頻率為60kHZ、溫度為80℃，第一次提取1.5小時(shí)，第二次提取1小時(shí)，過濾，合并濾液，減壓濃縮至相對密度為1.08，加入乙醇使含醇量達(dá)到60％，在轉(zhuǎn)速為500r/min下超聲波攪拌15min，靜置，過濾，合并濾液，濾液在真空度為-0.08MPa、溫度為70℃下減壓濃縮至相對密度為1.38，得清膏B；(3)將清膏A和清膏B用真空干燥機(jī)干燥，其中真空干燥時(shí)真空度為-0.08MPa、溫度為70℃，得干膏粉，粉碎，過篩，然后與β-環(huán)糊精、蔗糖脂肪酸酯、蟲白臘、二甲硅油混合均勻，然后加入淀粉和乙醇溶液制成軟材；(4)將上述軟材制粒，在60℃下干燥至顆粒水分含量為5.0％，然后將顆粒和硬脂酸鎂、蔗糖及水混合均勻，壓片，再采用明膠糖漿包糖衣，即得每片含生藥量為2.7g的清肝解毒片。實(shí)施例3一種清肝解毒片的制備方法，包括以下步驟：(1)按照以下重量份數(shù)稱取各原料：五味子300份、虎杖300份、葉下珠300份、絞股藍(lán)300份、丹參300份、靈芝200份、火炭母200份、大黃200份、柴胡200份、六神曲200份、甘草200份、淀粉550份、蔗糖200份、β-環(huán)糊精40份、蔗糖脂肪酸酯90份、蟲白臘200份、明膠糖漿100份、二甲硅油8份、硬脂酸鎂250份和乙醇550份。(2)取五味子、丹參和柴胡乙醇超聲波提取2次，第一次乙醇的加入量為藥材重量的7倍，第二次加入量為乙醇重量的6倍，在超聲波頻率為60kHZ、溫度為60℃下每次提取1小時(shí)，合并提取液，濾過，濾液在真空度為-0.08MPa、溫度為70℃下減壓濃縮至相對密度為1.08，得清膏A；(3)取步驟(2)剩余的藥渣與虎杖、葉下珠、絞股藍(lán)、靈芝、火炭母、大黃、六神曲和甘草加水超聲波提取2次，第一次加水量為藥材重量的10倍，第二次加水量為藥材重量的9倍，超聲波提取時(shí)頻率為60kHZ、溫度為80℃，第一次提取1.5小時(shí)，第二次提取1小時(shí)，過濾，合并濾液，減壓濃縮至相對密度為1.08，加入乙醇使含醇量達(dá)到60％，在轉(zhuǎn)速為500r/min下超聲波攪拌15min，靜置，過濾，合并濾液，濾液在真空度為-0.08MPa、溫度為70℃下減壓濃縮至相對密度為1.38，得清膏B；(3)將清膏A和清膏B用真空干燥機(jī)干燥，其中真空干燥時(shí)真空度為-0.08MPa、溫度為70℃，得干膏粉，粉碎，過篩，然后與β-環(huán)糊精、蔗糖脂肪酸酯、蟲白臘、二甲硅油混合均勻，然后加入淀粉和乙醇溶液制成軟材；(4)將上述軟材制粒，在60℃下干燥至顆粒水分含量為4.2％，然后將顆粒和硬脂酸鎂、蔗糖及水混合均勻，壓片，再采用明膠糖漿包糖衣，即得每片含生藥量為2.7g的清肝解毒片。三、清肝解毒片的質(zhì)量評價(jià)1、微生物限度檢查按《中國藥典》2015年版四部關(guān)于微生物限度檢查法檢查，實(shí)施例1-3各三批清肝解毒片樣品與三批市售乙肝清熱解毒膠囊樣品的微生物限度檢查結(jié)果見表9。表9：清肝解毒片微生物限度檢查結(jié)果由以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知：本發(fā)明的清肝解毒片產(chǎn)品均符合規(guī)定，且與市售的乙肝清熱解毒膠囊產(chǎn)品微生物限度更低。2、清肝解毒片水分測定取本發(fā)明實(shí)施例1-3的清肝解毒片及市售乙肝清熱解毒膠囊，置穩(wěn)定性試驗(yàn)箱，于溫度40℃±2℃、相對濕度75％±5％條件下進(jìn)行6個(gè)月加速試驗(yàn)，按照《中國藥典》2015年版一部附錄水分測試方法進(jìn)行試驗(yàn)，試驗(yàn)結(jié)果見表10。表10：清肝解毒片水分測定結(jié)果0月1月2月3月6月實(shí)施例13.4％3.8％4.3％4.8％5.4％實(shí)施例23.8％4.1％4.5％5.0％5.7％實(shí)施例33.2％3.6％4.1％4.6％5.2％市售乙肝清熱解毒膠囊5.9％6.4％6.9％7.5％8.2％試驗(yàn)結(jié)果表明：本發(fā)明制備的清肝解毒片和市售的膠囊相比，藥物的引濕性明顯降低，解決了藥物在生產(chǎn)及貯存過程極易受潮變質(zhì)的問題。3、清肝解毒片穩(wěn)定試驗(yàn)取實(shí)施例1的清肝解毒片10片，研細(xì)，混勻，取約相當(dāng)于2片的重量，精密稱定，制成供試品溶液，在上述色譜條件下，分別于常溫條件0、2、4、6、8h進(jìn)樣測定，記錄色譜圖及峰面積，試驗(yàn)結(jié)果見表11。表11：清肝解毒片穩(wěn)定試驗(yàn)結(jié)果試驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明制備的清肝解毒片穩(wěn)定性良好。4、清肝解毒片崩解時(shí)限、溶出度測定取實(shí)施例1-3制備的清肝解毒片各20片，按照《中國藥典》2015年版四部附錄中的崩解時(shí)限進(jìn)行，測定結(jié)果見表12。表14：清肝解毒片崩解時(shí)限結(jié)果清肝解毒片崩解時(shí)限(min)實(shí)施例117實(shí)施例221實(shí)施例318從測試結(jié)果得知，本發(fā)明的清肝解毒片崩解時(shí)限較短，顯效快，克服了片劑生物利用低的問題。當(dāng)前第1頁1 2 3