優(yōu)先權(quán)
本申請要求2015年2月17日提交的美國臨時專利申請序列號62/117,283的優(yōu)先權(quán)。上述申請的全部內(nèi)容并入本文。
領(lǐng)域
本公開涉及使用組合療法治療癌癥，所述組合療法包含結(jié)合至cd38的抗體和蛋白酶體抑制劑。
序列表
本申請整體并入2016年2月16日最后修改并且與此同時電子提交的標題為“2016-02-16_mpi15-004p1nwo_seqlist_st25.txt”(11,337字節(jié))的序列表。
背景
多發(fā)性骨髓瘤是骨髓內(nèi)惡性漿細胞的b細胞腫瘤，盡管蛋白酶體抑制劑(pi)、免疫調(diào)節(jié)藥物(imid)和干細胞移植(sct)療法的新型療法有所進展，但仍然不能治愈。多發(fā)性骨髓瘤的特征在于漿細胞在骨髓(和其他器官)中的積累，并且可以導(dǎo)致骨髓衰竭、骨破壞、高鈣血癥和腎衰竭。它占所有報道贅生物的約1％以及全世界血液性癌癥的約13％。在美洲、加拿大和西歐國家，每年每10萬人診斷出約5至7例多發(fā)性骨髓瘤的新病例。palumbo和anderson,nengljmed2011；364(11):1046-60；landgren和weiss,leukemia2009；23(10):1691-7；harousseau等,annalsofoncology2008；19增刊2:ii55-7。盡管在亞洲國家較少見，多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)病率在過去25年中增加了近4倍，并且其特征在于發(fā)病年齡更小、疾病侵襲性更強、預(yù)后更差(huang等,cancer2007；110(4):896-905；qiu等,clinicalepidemiologicalstudyonmultiplemyelomainchina(ashannualmeetingabstracts)2008；112(11):摘要2723)。
多發(fā)性骨髓瘤對許多細胞毒性藥物敏感，所述細胞毒性藥物包括用于初始治療和復(fù)發(fā)疾病的烷基化劑、蒽環(huán)類和皮質(zhì)類固醇。在過去十年中，用新型療法(諸如沙利度胺、硼替佐米和來那度胺)來擴大多發(fā)性骨髓瘤的治療選擇取得了顯著成果。
盡管治療選擇更多，但多發(fā)性骨髓瘤仍然無法治愈，并且早期癌癥患者在初始療法后仍然有復(fù)發(fā)的風(fēng)險。當患者在初始療法后復(fù)發(fā)時，他們對后續(xù)治療表現(xiàn)出不同的響應(yīng)，具有降低的響應(yīng)可能性和響應(yīng)持續(xù)時間(dor)。患者對于經(jīng)批準的療法變得難以醫(yī)治，并且最終沒有替代的治療選擇。因此，需要用于治療此類形式的癌癥的改進方法。
描述
本公開提供了用于治療癌癥或者預(yù)防癌癥復(fù)發(fā)或進展的方法。所述方法包括向有需要的患者施用i)式(i)的蛋白酶體抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及ii)抗cd38抗體。
本公開還提供了式(i)的蛋白酶體抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽的用途，其中式(i)的蛋白酶體抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽與抗cd38抗體一起施用，用于在有需要的患者中治療癌癥。
本公開還提供了式(i)的蛋白酶體抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽在制造至少一種用于治療癌癥的藥物中的用途，其中式(i)的蛋白酶體抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽與抗cd38抗體一起施用于有需要的患者。
本公開還提供了一種治療組合，其包括式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與抗cd38抗體。
本公開還提供了一種藥物組合，其包括包含式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合物以及包含抗cd38抗體的組合物。
本公開還提供了一種試劑盒，其包括用于銷售的制品，所述制品含有包括式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與抗cd38抗體的組合，它們各自與用于治療癌癥的說明書分開包裝。
在某些實施方案中，本發(fā)明中使用的抗cd38抗體是本文所述的達雷木單抗(daratumumab)。
在某些實施方案中，本公開的式(i)的蛋白酶體抑制劑是式(iv)的化合物
其酯或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在某些實施方案中，本公開的式(i)的蛋白酶體抑制劑是式(iiia)的化合物，
或其藥學(xué)上可接受的鹽。
除非另外定義，否則本文所用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語都具有與由本公開所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員通常所理解相同的含義。因此，下列術(shù)語旨在具有下列含義：
術(shù)語“cd38”包括人cd38的任何變體、同種型和物種同系物，其由細胞天然表達或在用cd38基因轉(zhuǎn)染的細胞上表達。如本領(lǐng)域公認的，cd38的同義詞包括adp核糖基環(huán)化酶1、cadpr水解酶1、cd38-rs1、環(huán)狀adp核糖水解酶1、1-19、nim-r5抗原。人cd38包含如seqidno:15中列出的氨基酸序列。
術(shù)語“抗cd38抗體”當在本文中使用時是指當與由同型對照抗體或介質(zhì)單獨誘導(dǎo)的增殖相比時，與cd38結(jié)合時不誘導(dǎo)外周血單核細胞顯著增殖的抗體(如通過例如ausiello等，tissueantigens2000,56,539-547中所述測定的)。在某些實施方案中，本公開中使用的抗cd38抗體不僅是非激動劑，而且是cd38的拮抗劑。
抗cd38抗體可結(jié)合至免疫球蛋白分子(諸如多克隆抗體、單克隆抗體(mab)、抗體樣多肽、免疫球蛋白分子的片段或其任一者的衍生物)，其在典型的生理條件下具有特異性結(jié)合至cd38持續(xù)顯著的時間段的能力，所述時間段諸如至少約30分鐘，至少約45分鐘，至少約1小時，至少約2小時，至少約4小時，至少約8小時，至少約12小時，約24小時或更久，約48小時或更久，約3、4、5、6、7或更多天等，或任何其他相關(guān)的功能限定的時間段(諸如足以誘導(dǎo)、促進、增強和/或調(diào)節(jié)與抗體結(jié)合至cd38相關(guān)的生理響應(yīng)的時間)。
已展示可由全長抗體的片段執(zhí)行抗體的抗原結(jié)合功能。包括在術(shù)語“抗cd38抗體”中的結(jié)合片段的實例包括(i)fab片段，一種由vl、vh、cl和ch1結(jié)構(gòu)域組成的單價片段；(ii)f(ab)2和f(ab')2片段，包含在鉸鏈區(qū)處通過二硫橋鍵連接的兩個fab片段的二價片段；(iii)本質(zhì)上由vh和ch1結(jié)構(gòu)域組成的fd片段；(iv)本質(zhì)上由抗體單臂的vl和vh結(jié)構(gòu)域組成的fv片段，(v)本質(zhì)上由vh結(jié)構(gòu)域組成的dab片段(ward等,nature1989,341,544-546)；(vi)分離的互補決定區(qū)(cdr)，和(vii)兩種或更多種分離的cdr的組合，所述cdr可任選地通過合成接頭進行連結(jié)。此外，盡管fv片段的兩個結(jié)構(gòu)域(vl和vh)是由單獨基因所編碼，但它們可以使用重組方法通過使它們被制成單一蛋白鏈形式的合成接頭來連結(jié)，其中vl和vh區(qū)成對以形成單價分子(已知為單鏈抗體或單鏈fv(scfv)(參見例如bird等,science1988,242,423-426以及huston等,proc.natl.acad.sci.usa1988,85,5879-5883)。除非另有注明或上下文有清楚指明，否則此類單鏈抗體含括在術(shù)語“抗cd38抗體”中。術(shù)語抗cd38抗體包括其他形式的單鏈抗體，諸如雙抗體(參見例如proc.natl.acad.sci.usa1993,90(14),6444-6448關(guān)于雙抗體的描述)。盡管此類片段通常被包括在抗體的含義內(nèi)，但它們整體且各自獨立地為本公開的獨有特征，表現(xiàn)出不同的生物特性和效用。本公開的上下文中的這些和其他有用的抗體片段在本文進一步討論。
靶向cd38的各種方法在本領(lǐng)域中公開。例如，對cd38有特異性的抗體描述于以下：wo1999/062526、us20010031261、us20040141982、wo2002/006347、us20030211553、us2002164788(其各自以引用的方式整體并入)；wo2005/103083、美國專利號8263746(其各自以引用的方式整體并入)；wo2006/125640、us20090123950(其各自以引用的方式整體并入)；wo2007/042309、美國專利號8088896(其各自以引用的方式整體并入本文)；wo2006/099875、美國專利號7829673(其各自以引用的方式整體并入)；以及wo2008/047242、美國專利號8153765(其各自以引用的方式整體并入)。
術(shù)語“達雷木單抗”是指美國專利號7,829,673中描述的全長人單克隆抗cd38抗體。達雷木單抗在美國專利號7,829,673被表征為抗體-005。達雷木單抗也可以稱為例如
蛋白酶體抑制劑是阻斷蛋白酶體的作用的藥劑，蛋白酶體是分解蛋白質(zhì)(諸如p53蛋白質(zhì))的細胞復(fù)合物。正在癌癥(特別是多發(fā)性骨髓瘤)治療中研究蛋白酶體抑制劑。蛋白酶體抑制劑的實例為：硼替佐米、卡非佐米、雙硫侖、表沒食子兒茶素-3-沒食子酸酯、鹽孢菌酰胺(salinosporamid)a、onx0912、cep-18770和環(huán)氧酶素。
術(shù)語“口服”是指施用旨在攝取的組合物?？诜问降膶嵗ǖ幌抻谄瑒?、丸劑、膠囊劑、粉劑、顆粒劑、溶液劑或混懸劑以及滴劑。此類形式可以全部吞咽或者可以是可咀嚼形式。
術(shù)語“輸注”是指通過針或?qū)Ч苁┯媒M合物。輸注可能意味著藥物被靜脈內(nèi)施用，但是所述術(shù)語也可以指通過其他非口服途徑(諸如肌內(nèi)注射和硬膜外途徑(進入脊髓周圍的膜))來提供藥物的情況。
術(shù)語“約”在本文中用于意指大約、在...范圍內(nèi)、粗略地或在...左右。當結(jié)合數(shù)值范圍來使用術(shù)語“約”時，“約”通過擴展到所列出的數(shù)值以上和以下的界限來改變所述范圍。通常，術(shù)語“約”在本文中用于來使一個數(shù)值改變到所指出的值以上和以下的10％偏差值。
術(shù)語“包括(comprises)”是指“包括但不限于”。
術(shù)語“硼酸酯(boronateester)”和“硼酸酯(boronicester)”可互換使用，并且是指含有–b(z1)(z2)部分的化合物，其中z1和z2一起形成具有2-20個碳原子以及任選的一個或多個選自n、s或o的雜原子的環(huán)狀硼酸酯。
本公開提供了用于在需要治療或預(yù)防的患者中治療癌癥或者預(yù)防癌癥復(fù)發(fā)或進展的方法。所述方法包括向有需要的患者施用i)式(i)的蛋白酶體抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及ii)抗cd38抗體。
本公開還提供了一種治療組合，其包括式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與抗cd38抗體。
本公開還提供了一種藥物組合，其包括包含式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合物以及包含抗cd38抗體的組合物。
本公開還提供了一種試劑盒，其包括用于銷售的制品，所述制品含有包括式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以與抗cd38抗體的組合，它們各自與用于治療癌癥的說明書分開包裝。
術(shù)語“患者”是指哺乳動物患者，例如人類患者。需要治療性治療和/或預(yù)防的患者還包括伴侶動物(諸如狗)、大鼠和馬。
在某些實施方案中，蛋白酶體抑制劑式(i)是指下式：
或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)形式或互變異構(gòu)形式，其中：
環(huán)a選自
z1和z2各自獨立地為羥基；或者z1和z2一起形成具有2-20個碳原子以及任選的一個或多個選自n、s或o的雜原子的環(huán)狀硼酸酯。
在某些實施方案中，式(i)的z1和z2各自獨立地為羥基。
在某些實施方案中，蛋白酶體抑制劑式(i)的特征在于式(ia)：
或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)形式或互變異構(gòu)形式，其中：z1和z2各自獨立地為羥基；或者z1和z2一起形成具有2-20個碳原子以及任選的一個或多個選自n、s或o的雜原子的環(huán)狀硼酸酯。
在某些實施方案中，蛋白酶體抑制劑式(i)的特征在于式(ii)：
或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)形式或互變異構(gòu)形式，其中：
環(huán)a如上所定義；r1和r2各自獨立地為(ch2)pco2h；其中羧酸中的一個任選地與硼原子形成另外的鍵；
n為0或1；并且p為0或1。
在某些實施方案中，蛋白酶體抑制劑式(i)的特征在于式(iii)：
或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)形式或互變異構(gòu)形式，其中環(huán)a如上所定義。
在某些實施方案中，蛋白酶體抑制劑式(i)為式(iiia)的化合物：
或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)形式或互變異構(gòu)形式。
在某些實施方案中，蛋白酶體抑制劑式(i)為式(iv)的化合物：
或其藥學(xué)上可接受的鹽。
用于制備式(i)、(ii)、(iii)、(iiia)和(iv)的蛋白酶體抑制劑以及其藥物組合物的合成方法是已知的，例如描述于美國專利號7,442,830、美國專利號7,687,662、美國專利號8,003,819、美國專利號8,530,694和國際專利公布號wo2009/154737，所述專利以引用的方式明確且整體并入本文。
在某些實施方案中，抗cd38抗體為單克隆抗體。
在某些實施方案中，抗cd38抗體為人單克隆抗體。
在某些實施方案中，抗cd38抗體為cd38的拮抗劑。
在某些實施方案中，抗cd38抗體是結(jié)合至人cd38的分離的全長抗體。
產(chǎn)生、分離和獲得抗cd38抗體的方法在本領(lǐng)域中為人們所熟知，例如描述于美國專利號7,829,673、美國專利公布號2010/0092489、美國專利公布號2013/0209355，所述專利以引用的方式明確且整體并入本文。
在某些實施方案中，抗cd38抗體是包括具有如seqidno:4中列出的氨基酸序列的vl區(qū)的抗體。
在某些實施方案中，抗cd38抗體是包括具有如seqidno:9中列出的氨基酸序列的vh區(qū)的抗體。
在某些實施方案中，抗cd38抗體包括具有如seqidno:4中列出的氨基酸序列的vl區(qū)以及具有如seqidno:9中列出的氨基酸序列的vh區(qū)。
在某些實施方案中，抗cd38抗體是包括具有如seqidno:5中列出的氨基酸序列的vlcdr1的抗體。
在某些實施方案中，抗cd38抗體是包括具有如seqidno:6中列出的氨基酸序列的vlcdr2的抗體。
在某些實施方案中，抗cd38抗體是包括具有如seqidno:7中列出的氨基酸序列的vlcdr3的抗體。
在某些實施方案中，抗cd38抗體是包括具有如seqidno:10中列出的氨基酸序列的vhcdr1的抗體。
在某些實施方案中，抗cd38抗體是包括具有如seqidno:11中列出的氨基酸序列的vhcdr2的抗體。
在某些實施方案中，抗cd38抗體是包括具有如seqidno:12中列出的氨基酸序列的vhcdr3的抗體。
在某些實施方案中，抗cd38抗體包括具有如seqidno:5中列出的氨基酸序列的vlcdr1區(qū)，具有如seqidno:6中列出的氨基酸序列的vlcdr2區(qū)，具有如seqidno:7中列出的氨基酸序列的vlcdr3區(qū)，具有如seqidno:10中列出的氨基酸序列的vhcdr1區(qū)，具有如seqidno:11中列出的氨基酸序列的vhcdr2區(qū)以及具有如seqidno:12中列出的氨基酸序列的vhcdr3區(qū)。
在某些實施方案中，抗cd38抗體為達雷木單抗。
產(chǎn)生、分離和獲得抗cd38抗體的方法在本領(lǐng)域中為人們所熟知，例如描述于美國專利號7,829,673、美國專利公布號2010/0092489、美國專利公布號2013/0209355，所述專利以引用的方式明確且整體并入本文。
在某些實施方案中，抗cd38抗體是包括具有如seqidno:2中列出的氨基酸序列的vh區(qū)的抗體。
在某些實施方案中，抗cd38抗體是包括具有如seqidno:1中列出的氨基酸序列的vl區(qū)的抗體。
在某些實施方案中，抗cd38抗體是包括具有如seqidno:2中列出的氨基酸序列的vh區(qū)以及具有如seqidno:1中列出的氨基酸序列的vl區(qū)的抗體。
在某些實施方案中，抗cd38抗體是包括具有如seqidno:14中列出的氨基酸序列的vh區(qū)的抗體。
在某些實施方案中，抗cd38抗體是包括具有如seqidno:13中列出的氨基酸序列的vl區(qū)的抗體。
在某些實施方案中，抗cd38抗體是包括具有如seqidno:14中列出的氨基酸序列的vh區(qū)以及具有如seqidno:13中列出的氨基酸序列的vl區(qū)的抗體。
在某些實施方案中，蛋白酶體抑制劑是式(iiia)的化合物，并且抗cd38抗體包括具有如seqidno:4中列出的氨基酸序列的vl區(qū)以及具有如seqidno:9中列出的氨基酸序列的vh區(qū)。
產(chǎn)生、分離和獲得抗cd38抗體的方法在本領(lǐng)域中為人們所熟知，例如描述于美國專利號7,829,673、美國專利公布號2010/0092489、美國專利公布號2013/0209355，所述專利以引用的方式明確且整體并入本文。
在某些實施方案中，包括蛋白酶體抑制劑和抗cd38抗體的治療組合與一種或多種治療劑一起施用。其他治療劑也可以抑制蛋白酶體，或者可以通過不同的機制操作。在某些實施方案中，其他治療劑是正常對患有所治療疾病或病癥的患者施用的那些治療劑。其他治療劑可以以單一劑型或分開的劑型與蛋白酶體抑制劑或抗cd38抗體一起施用。當作為分開的劑型施用時，其他治療劑可以在施用蛋白酶體抑制劑或抗cd38抗體之前、同時或之后施用。
在某些實施方案中，包括蛋白酶體抑制劑和抗cd38抗體的治療組合與一種或多種抗癌劑一起施用。如本文所用，術(shù)語“抗癌劑”是指為了治療癌癥而施用于癌癥患者的任何藥劑。
在某些實施方案中，其他治療劑包括dna破壞化學(xué)治療劑諸如拓撲異構(gòu)酶i抑制劑(例如，伊立替康、拓撲替康、喜樹堿及其類似物或代謝物和阿霉素)；拓撲異構(gòu)酶ii抑制劑(例如，依托泊苷、替尼泊苷和柔紅霉素)；烷基化劑(例如，美法侖、苯丁酸氮芥、白消安、噻替派、異環(huán)磷酰胺、卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、鏈脲霉素、達卡巴嗪(decarbazine)、甲氨喋呤、絲裂霉素c和環(huán)磷酰胺)；dna嵌入劑(例如，順鉑、奧沙利鉑和卡鉑)；dna嵌入劑和自由基產(chǎn)生劑(諸如博萊霉素和核苷模擬物(例如，5-氟尿嘧啶、卡培他濱(capecitibine)、吉西他濱、氟達拉濱、阿糖胞苷、巰基嘌呤、硫鳥嘌呤、噴司他丁和羥基脲))。
在某些實施方案中，其他治療劑包括中斷細胞復(fù)制的化學(xué)治療劑，諸如：紫杉醇、多西他賽和相關(guān)類似物；長春新堿、長春花堿和相關(guān)類似物；沙利度胺、來那度胺和相關(guān)類似物(例如cc-5013和cc-4047)；蛋白質(zhì)酪氨酸激酶抑制劑(例如，甲磺酸伊馬替尼和吉非替尼)；蛋白酶體抑制劑(例如，硼替佐米)；nf-κb抑制劑，包括iκb激酶抑制劑；結(jié)合至癌癥中過表達的蛋白質(zhì)并且因而下調(diào)細胞復(fù)制的抗體(例如，曲妥珠單抗、利妥昔單抗、西妥昔單抗和貝伐單抗)；以及已知在癌癥中上調(diào)、過表達或活化的蛋白質(zhì)或酶的其他抑制劑，它們的抑制下調(diào)細胞復(fù)制。
在某些實施方案中，式(i)的蛋白酶體抑制劑和抗cd38抗體與免疫調(diào)節(jié)劑一起施用。在此類實施方案中，免疫調(diào)節(jié)劑是沙利度胺、來那度胺或泊馬度胺。在某些實施方案中，式(i)的蛋白酶體抑制劑和抗cd38抗體與來那度胺一起施用。
在某些實施方案中，式(i)的蛋白酶體抑制劑和抗cd38抗體與烷基化劑一起施用。在此類實施方案中，烷基化劑是美法侖或環(huán)磷酰胺。在某些實施方案中，式(i)的蛋白酶體抑制劑和抗cd38抗體與美法侖一起施用。在某些實施方案中，式(i)的蛋白酶體抑制劑和抗cd38抗體與環(huán)磷酰胺一起施用。
在某些實施方案中，式(i)的蛋白酶體抑制劑和抗cd38抗體與類固醇一起施用。在此類實施方案中，類固醇是地塞米松、潑尼松、潑尼松龍或甲潑尼龍。在某些實施方案中，式(i)的蛋白酶體抑制劑和抗cd38抗體與地塞米松一起施用。
在某些實施方案中，式(i)的蛋白酶體抑制劑和抗cd38抗體與環(huán)磷酰胺和地塞米松一起施用。
在某些實施方案中，式(iiia)或(iv)的蛋白酶體抑制劑和雷達木單抗與來那度胺一起施用。
在某些實施方案中，式(iiia)或(iv)的蛋白酶體抑制劑和雷達木單抗與美法侖一起施用。
在某些實施方案中，式(iiia)或(iv)的蛋白酶體抑制劑和雷達木單抗與環(huán)磷酰胺一起施用。
在某些實施方案中，式(iiia)或(iv)的蛋白酶體抑制劑和雷達木單抗與地塞米松一起施用。
在某些實施方案中，式(iiia)或(iv)的蛋白酶體抑制劑和雷達木單抗與環(huán)磷酰胺和地塞米松一起施用。
在某些實施方案中，本公開的方法還包括向患者施用美法侖、來那度胺、環(huán)磷酰胺和/或地塞米松。
本公開中使用的蛋白酶體抑制劑或抗cd38抗體可以根據(jù)常規(guī)技術(shù)與藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑以及任何其他已知的佐劑和賦形劑一起配制成藥物組合物，所述常規(guī)技術(shù)諸如在由gennaro編寫的賓夕法尼亞州easton的mackpublishingco.1995年出版的第19版remington:thescienceandpracticeofpharmacy中公開的那些技術(shù)。
本公開中使用的藥物組合物還可以包括稀釋劑、填充劑、鹽、緩沖劑、洗滌劑(例如非離子洗滌劑，諸如吐溫80)、穩(wěn)定劑(例如，糖或無蛋白氨基酸)、防腐劑、組織固定劑、增溶劑和/或適合包含在藥物組合物中的其他材料。
本公開中使用的化合物可以通過任何合適的途徑來施用，所述合適的途徑諸如口服途徑、鼻腔途徑、可吸入途徑、局部(包括口腔、經(jīng)皮和舌下)途徑、直腸途徑、陰道途徑和/或腸胃外途徑。
在某些實施方案中，本公開中使用的一種或多種蛋白酶體抑制劑，例如，與惰性稀釋劑或可同化的可食用載體一起口服施用。活性成分可以封閉在硬殼或軟殼明膠膠囊中，或者壓制成片劑。適于口服施用的藥物組合物包括含有諸如本領(lǐng)域已知的適當?shù)妮d體的可攝取片劑、口腔片劑、錠劑、膠囊、酏劑、混懸劑、糖漿劑、薄糖片等。
在某些實施方案中，本公開中使用的一種或多種抗體經(jīng)腸胃外施用。如本文所用的短語“腸胃外施用”和“經(jīng)腸胃外施用”意指除腸內(nèi)和局部施用以外的施用模式，通常通過注射，并且包括經(jīng)表皮、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、動脈內(nèi)、鞘內(nèi)、囊內(nèi)、眶內(nèi)、心臟內(nèi)、真皮內(nèi)、腹膜內(nèi)、腱內(nèi)、經(jīng)氣管、皮下、表皮下、關(guān)節(jié)內(nèi)、包膜下、蛛網(wǎng)膜下、脊柱內(nèi)、顱內(nèi)、胸廓內(nèi)、硬膜外和胸骨內(nèi)注射和輸注。
在本公開的方法的某些實施方案中，蛋白酶體抑制劑是式(iiia)的化合物，其中式(iiia)的化合物經(jīng)口服施用。
在本公開的方法的某些實施方案中，蛋白酶體抑制劑是式(iiia)的化合物，其中式(iiia)的化合物被封閉在膠囊內(nèi)并且經(jīng)口服施用。
在本公開的方法的某些實施方案中，抗cd38抗體通過輸注來施用。
在本公開的方法的某些實施方案中，抗cd38抗體為達雷木單抗，其中達雷木單抗通過輸注來施用。
在本公開的方法的某些實施方案中，抗cd38抗體為達雷木單抗，其中達雷木單抗通過靜脈內(nèi)輸注來施用。
在本公開的方法的某些實施方案中，抗cd38抗體為達雷木單抗，其中達雷木單抗通過在2至24小時的時間段內(nèi)連續(xù)輸注來施用。
在本公開的方法的某些實施方案中，抗cd38抗體為達雷木單抗，其中達雷木單抗通過在2至12小時的時間段內(nèi)連續(xù)輸注來施用。
在本公開的方法的某些實施方案中，抗cd38抗體通過皮下輸注來施用。
在本公開的方法的某些實施方案中，抗cd38抗體為達雷木單抗，其中達雷木單抗通過皮下輸注來施用。
在本公開的方法的某些實施方案中，抗cd38抗體為達雷木單抗，其中達雷木單抗與重組人透明質(zhì)酸酶(rhuph20)一起施用。
在本公開的方法的某些實施方案中，抗cd38抗體為達雷木單抗，其中達雷木單抗通過在小于2小時的時間段內(nèi)皮下輸注來施用。
在本公開的方法的某些實施方案中，蛋白酶體抑制劑是式(iiia)的化合物并且抗cd38抗體為達雷木單抗，其中式(iiia)的化合物被封閉在膠囊內(nèi)并且經(jīng)口服施用，并且達雷木單抗通過輸注來施用。
本公開的方法可用于治療患有蛋白酶體介導(dǎo)的病癥或者處于發(fā)展或經(jīng)歷蛋白酶體介導(dǎo)的病癥的復(fù)發(fā)的風(fēng)險的患者。
如本文所用，術(shù)語“蛋白酶體介導(dǎo)的病癥”包括由蛋白酶體表達或活性的增加引起或表征的任何病癥、疾病或病狀。術(shù)語“蛋白酶體介導(dǎo)的病癥”也包括其中抑制蛋白酶體活性有益的任何病癥、疾病或病狀。
例如，本公開的方法可用于治療通過由蛋白酶體活性調(diào)節(jié)的蛋白質(zhì)(例如nfκb、p27kip、p21waf/cip1、p53)介導(dǎo)的病癥。示例性蛋白酶體介導(dǎo)的病癥包括炎性病癥(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、哮喘、慢性阻塞性肺病(copd)、骨關(guān)節(jié)炎、皮膚病(例如特應(yīng)性皮炎、牛皮癬))，血管增生性病癥(例如，動脈粥樣硬化、再狹窄)，增生性眼部病癥(例如，糖尿病性視網(wǎng)膜病變)，良性增生性病癥(例如血管瘤)，自身免疫性疾病(例如多發(fā)性硬化、組織和器官排斥)以及與感染相關(guān)的炎癥(例如免疫應(yīng)答)，抗體介導(dǎo)的疾病，神經(jīng)變性病癥(例如阿爾茨海默病(alzheimer’sdisease)、帕金森病(parkinson’sdisease)、肌萎縮性側(cè)索硬化、運動神經(jīng)元疾病、神經(jīng)性疼痛、三聯(lián)體重復(fù)病癥、星形細胞瘤和由酒精性肝病引起的神經(jīng)變性)，缺血性損傷(例如中風(fēng))，以及惡病質(zhì)，其包括伴有各種生理和病理狀態(tài)(例如，神經(jīng)損傷、禁食、發(fā)燒、酸中毒、hiv感染、癌癥痛苦和某些內(nèi)分泌病)的加速肌蛋白分解或可用于脫敏療法。
自身免疫性疾病和抗體介導(dǎo)的疾病的非限制性實例包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、舍格倫綜合征(sjogren'ssyndrome)、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏病(crohn'sdisease)、1型糖尿病、重癥肌無力、特發(fā)性肺纖維化、肝硬化、心內(nèi)膜纖維化、硬皮病硬化、系統(tǒng)性硬化、抗體介導(dǎo)的排斥、器官移植中抗體介導(dǎo)的排斥、腎移植中抗體介導(dǎo)的排斥、肺移植中抗體介導(dǎo)的排斥、心臟移植中抗體介導(dǎo)的排斥、肝移植中抗體介導(dǎo)的排斥、胰腺移植中抗體介導(dǎo)的排斥或移植物抗宿主病。
本公開的方法為癌癥患者提供有效的治療。如本文所用，術(shù)語“癌癥”是指其特征在于不受控制或失調(diào)的細胞增殖、減少的細胞分化、侵入周圍組織的不適當能力和/或在異位部位建立新生長的能力的細胞病癥。術(shù)語“癌癥”包括但不限于實體瘤和血液惡性腫瘤。術(shù)語“癌癥”包括皮膚、組織、器官、骨、軟骨、血液和血管的疾病。術(shù)語“癌癥”還包括原發(fā)性癌癥和轉(zhuǎn)移性癌癥。
可用本公開的方法治療的實體瘤的非限制性實例包括胰腺癌；膀胱癌；結(jié)腸直腸癌；乳腺癌，包括轉(zhuǎn)移性乳腺癌；前列腺癌，包括雄激素依賴性和雄激素非依賴性前列腺癌；腎癌，包括例如轉(zhuǎn)移性腎細胞癌；肝細胞癌；肺癌，包括例如非小細胞肺癌(nsclc)、細支氣管肺泡癌(bac)和肺腺癌；卵巢癌，包括例如進行性上皮或原發(fā)性腹膜癌；宮頸癌；胃癌；食道癌；頭頸癌，包括例如頭頸鱗狀細胞癌；黑色素瘤；神經(jīng)內(nèi)分泌癌，包括轉(zhuǎn)移性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤；腦腫瘤，包括例如神經(jīng)膠質(zhì)瘤、間變性少突膠質(zhì)細胞瘤、成人多形性成膠質(zhì)細胞瘤和成人間變性星形細胞瘤；骨癌；以及軟組織肉瘤。
可用本公開的方法治療的血液惡性腫瘤的非限制性實例包括急性髓性白血病(aml)；慢性髓細胞性白血病(cml)，包括加速cml和cml急變期(cml-bp)；急性成淋巴細胞性白血病(all)；慢性淋巴細胞性白血病(cll)；霍奇金氏病(hodgkin'sdisease)(hd)；淋巴瘤；非霍奇金氏淋巴瘤(non-hodgkin'slymphoma)(nhl)，包括濾泡淋巴瘤和套細胞淋巴瘤；b細胞淋巴瘤；t細胞淋巴瘤；多發(fā)性骨髓瘤(mm)；瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血癥(waldenstrom'smacroglobulinemia)；骨髓增生異常綜合征(mds)，包括難治性貧血(ra)、難治性貧血伴環(huán)形鐵粒幼細胞(rars)、(難治性貧血伴胚細胞過多(raeb)和轉(zhuǎn)化中的raeb(raeb-t)；和骨髓增生綜合征。
在某些實施方案中，本公開的方法可用于治療淀粉樣變性。
在某些實施方案中，本公開的方法用于治療患有癌癥或者處于發(fā)展或經(jīng)歷癌癥復(fù)發(fā)的風(fēng)險的患者，所述癌癥選自多發(fā)性骨髓瘤和套細胞淋巴瘤。
在某些實施方案中，本公開的方法用于治療患有難治性套細胞淋巴瘤的患者。
在某些實施方案中，本公開的方法用于治療患有多發(fā)性骨髓瘤的患者。
在某些實施方案中，本公開的方法用于治療患有難治性多發(fā)性骨髓瘤的患者。
在某些實施方案中，抗-cd38抗體以約1-100mg/kg的劑量施用于有需要的患者。
在某些實施方案中，抗-cd38抗體以約2-50mg/kg的劑量施用于有需要的患者。
在某些實施方案中，抗-cd38抗體以約2-40mg/kg的劑量施用于有需要的患者。
在某些實施方案中，抗-cd38抗體以約2-30mg/kg的劑量施用于有需要的患者。
在某些實施方案中，抗-cd38抗體以約4-20mg/kg的劑量施用于有需要的患者。
在某些實施方案中，抗-cd38抗體以約8mg/kg的劑量施用于有需要的患者。
在某些實施方案中，抗-cd38抗體以約16mg/kg的劑量施用于有需要的患者。
在某些實施方案中，抗cd38抗體以每天一次、每兩天一次、每三天一次、每四天一次、每五天一次、每六天一次、每周一次、每兩周一次或每四周一次來施用。
在某些實施方案中，抗cd38抗體每周一次施用2至20周，諸如3至12周，諸如4至8周。
在某些實施方案中，抗cd38抗體每兩周一次施用1個月或更長時間段。
在某些實施方案中，抗cd38抗體每四周一次施用1個月或更長時間段。
在某些實施方案中，抗cd38抗體每周一次施用2-20周，然后每兩周一次施用1個月或更長時間段，然后每四周一次施用1個月或更長時間段。
在某些實施方案中，抗cd38抗體每周一次施用2-20周，然后每兩周一次施用1個月或更長時間段。
在某些實施方案中，抗cd38抗體每周一次施用2-20周，然后每四周一次施用1個月或更長時間段。
在某些實施方案中，抗cd38抗體每兩周一次施用1個月或更長時間段，然后每四周一次施用1個月或更長時間段。
在某些實施方案中，抗cd38抗體每周一次施用第1-8周，然后每兩周一次施用第9-24周，然后每四周一次施用第25周直到疾病進展。
在某些實施方案中，抗cd38抗體每周一次施用28天的循環(huán)，重復(fù)2次，然后每兩周循環(huán)3-6次，并且然后后續(xù)的循環(huán)每4周一次，直到疾病進展。
在某些實施方案中，抗cd38抗體以10至500mg/m2(諸如如200至400mg/m2)的劑量通過輸注來施用。此種施用可重復(fù)例如1至8次，諸如3至5次。所述施用可通過連續(xù)輸注2至24小時(諸如2至12小時)的時間段來執(zhí)行。
在某些實施方案中，抗cd38抗體通過長時間段(諸如超過24小時)的緩慢連續(xù)輸注來施用，以便減少毒副作用。在某些實施方案中，抗cd38抗體以250mg/m2至2000mg/m2(例如像300mg/m2、500mg/m2、700mg/m2、1000mg/m2、1500mg/m2或2000mg/m2)的劑量每周一次、每兩周一次或每四周一次來施用至多8次，諸如4至6次。所述施用可通過連續(xù)輸注2至24小時(諸如2至12小時)的時間段來執(zhí)行。此種方案可按需要重復(fù)一或多次，例如6個月或12個月后。可通過測量本公開的化合物施用后在血液中的量來確定或調(diào)節(jié)劑量，所述測量例如通過取出生物樣本且使用靶向抗cd38抗體的抗原結(jié)合區(qū)的抗獨特型抗體來進行。
在某些實施方案中，蛋白酶體抑制劑以約0.5-20mg的劑量施用于有需要的患者。
在某些實施方案中，蛋白酶體抑制劑以約1-12mg的劑量施用于有需要的患者。
在某些實施方案中，蛋白酶體抑制劑以約1.5-10mg的劑量施用于有需要的患者。
在某些實施方案中，蛋白酶體抑制劑以約2.3mg的劑量施用于有需要的患者。
在某些實施方案中，蛋白酶體抑制劑以約3.0mg的劑量施用于有需要的患者。
在某些實施方案中，蛋白酶體抑制劑以約4.0mg的劑量施用于有需要的患者。
在某些實施方案中，蛋白酶體抑制劑以約5.3mg的劑量施用于有需要的患者。
在某些實施方案中，蛋白酶體抑制劑以約5.5mg的劑量施用于有需要的患者。
在某些實施方案中，蛋白酶體抑制劑以每天一次、每兩天一次、每三天一次、每四天一次、每五天一次、每六天一次、每周一次、每兩周一次或每四周一次來施用。
在某些實施方案中，蛋白酶體抑制劑每周一次施用2-20周。
在某些實施方案中，蛋白酶體抑制劑在28方案的第1、8和15天施用。
在某些實施方案中，蛋白酶體抑制劑以每天一次、每兩天一次、每三天一次、每四天一次、每五天一次、每六天一次、每周一次、每兩周一次或每四周一次來施用，并且抗cd38抗體以每天一次、每兩天一次、每三天一次、每四天一次、每五天一次、每六天一次、每周一次、每兩周一次或每四周一次來施用。
在某些實施方案中，向患者施用0.5-20mg的劑量的式(i)的蛋白酶體抑制劑和1-100mg/kg的劑量的抗cd38抗體。
在某些實施方案中，向患者施用1-12mg的劑量的式(i)的蛋白酶體抑制劑和2-50mg/kg的劑量的抗cd38抗體。
在某些實施方案中，向患者施用1-12mg的劑量的式(iiia)的蛋白酶體抑制劑和2-50mg/kg的劑量的達雷木單抗。
在某些實施方案中，向患者施用每方案劑量的2.3、3、4或5.5mg的劑量的式(iiia)的蛋白酶體抑制劑和每方案劑量的8或16mg/kg的劑量的達雷木單抗。
在某些實施方案中，式(i)的蛋白酶體抑制劑和抗cd38抗體可以任何順序同時或依次施用。在某些實施方案中，它們可以單獨施用或在一種或多種藥物組合物中施用。
在某些實施方案中，給定的給藥方案包括蛋白酶體抑制劑/抗-cd38抗體的一種或多種施用，其中蛋白酶體抑制劑/抗-cd38抗體的至少一種施用(諸如本文所述的)可以每天、每周、每兩周、每月、每兩個月、每年、每半年或任何其他時間段重復(fù)或循環(huán)一次。重復(fù)的給藥方案或循環(huán)可以在方案開始時確定的固定時間段來重復(fù)；可以基于治療效果的測量(諸如可檢測的疾病組織的存在的減少水平(例如，減少至少50％、60％、70％、80％、90％、95％、99％或100％))來終止、延長或以其他方式調(diào)整；或者可以因為醫(yī)學(xué)專業(yè)人士確定的任何其他原因來終止、延長或以其他方式調(diào)整。
在某些實施方案中，給藥方案是間歇方案。在某些實施方案中，所述間歇方案包括至少1天的治療期接著至少1天的休息期的至少一個循環(huán)。在某些實施方案中，所述間歇給藥方案包括2、3、4、5、6或7天的治療期接著至少1天的休息期的至少一個循環(huán)。在某些實施方案中，所述間歇給藥方案包括2、3、4、5、6或7天的治療期接著至少3、4或5天的休息期的至少一個循環(huán)，至少1天的治療期接著至少6天的休息期的至少一個循環(huán)，3天的治療期接著4天的休息期的至少一個7天循環(huán)，5天的治療期接著2天的休息期的至少一個7天循環(huán)，或者1天的治療期接著6天的休息期的至少一個7天循環(huán)。在某些實施方案中，所述間歇給藥方案包括1天的治療期接著13天的休息期的至少一個循環(huán)。在某些實施方案中，所述間歇給藥方案包括1天的治療期接著20天的休息期的至少一個循環(huán)。在某些實施方案中，所述間歇給藥方案包括1天的治療期接著27天的休息期的至少一個循環(huán)。在某些實施方案中，所述間歇給藥方案包括至少一個7天循環(huán)，其在7天內(nèi)包括至少3個隔天的治療期。
在一些組合療法方案中，向患者施用根據(jù)第一給藥方案的(a)蛋白酶體抑制劑和根據(jù)第二給藥方案的(b)抗cd38抗體的組合。第一給藥方案和第二給藥方案可以是不同的，或者可以是相同的并且同時施用。每種給藥方案獨立地包括治療期接著休息期的重復(fù)循環(huán)。優(yōu)選地，至少一種給藥方案具有一個超過0天的休息期。在一些組合方案中，第一給藥方案和第二給藥方案中的一種不是間歇方案，即連續(xù)方案。例如，在某些實施方案中，第一方案或第二方案具有0天的休息期。
在某些實施方案中，第一給藥方案和/或第二給藥方案獨立地包括至少1天的治療期接著至少1天的休息期的至少一個循環(huán)。在某些實施方案中，第一給藥方案和/或第二給藥方案可以獨立地包括2、3、4、5、6或7天的治療期接著至少1天的休息期的至少一個循環(huán)。在某些實施方案中，第一給藥方案和/或第二給藥方案獨立地包括2、3、4、5、6或7天的治療期接著至少3、4或5天的休息期的至少一個循環(huán)。在某些實施方案中，第一給藥方案和/或第二給藥方案獨立地至少1天的治療期接著6天的休息期的至少一個循環(huán)，1天的治療期接著13天的休息期的至少一個循環(huán)，1天的治療期接著20天的休息期的至少一個循環(huán)，或者1天的治療期接著27天的休息期的至少一個循環(huán)。在某些實施方案中，第一給藥方案和/或第二給藥方案獨立地3天的治療期接著4天的休息期的至少一個7天循環(huán)，或5天的治療期接著2天的休息期的至少一個7天循環(huán)，或1天的治療期接著6天的休息期的至少一個7天循環(huán)，或1天的治療期接著6天的休息期的至少一個7天循環(huán)。任選地，第一給藥方案和第二給藥方案是相同的并且同時施用。
序列表
<110>millenniumpharmaceuticals,inc.
<120>用于癌癥治療的組合療法
<130>223266/mpi15-004p1nwo/387531
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