專利名稱：用于治療癌癥之皂甙或皂甙配基組合物的制作方法
發(fā)明之領(lǐng)域本項(xiàng)發(fā)明有關(guān)癌癥治療組合物，尤為具體地，本發(fā)明包括含有皂甙及皂甙配基之組合物在治療癌癥方面的應(yīng)用。
發(fā)明之背景由于仍然存在研發(fā)新穎抗癌藥物和藥物組合物之需求，抗癌研究已經(jīng)越來越多地轉(zhuǎn)向從天然資源中發(fā)掘新穎抗癌藥物以及從天然資源中發(fā)現(xiàn)和配制合成化合物。長(zhǎng)久以來人參被視作滋補(bǔ)品，并且是良性的和安全的草藥，人參中的許多成分已經(jīng)被確定及分類為人參皂甙、碳水化合物、氮類化合物、溶脂性化合物、維他命和礦物質(zhì)。從人參中萃取的皂甙，也稱作人參皂甙，是人參中主要的活性成分。
一般而言，皂甙是由有糖和無糖部分組成。人參中之皂甙之骨干皂甙配基進(jìn)一步分為三大類達(dá)瑪烷系四萜化合物原人參二醇和原人參三醇，以及齊墩果酸。
去糖原人參三醇皂甙配基(aglycon protopanaxatriol，aPPT)具有下列結(jié)構(gòu) 去糖原人參二醇皂甙配基(aglycon protopanaxadiol，aPPD)具有下列結(jié)構(gòu)
超過25種達(dá)瑪烷型皂甙已經(jīng)從高麗人參中分離出來，只是各種皂甙留在邊鍵糖的單糖的數(shù)量和種類不同。人參皂甙的命名為Rx是依據(jù)糖鍵在薄層式層層析盤中的機(jī)動(dòng)性來命名的。例如已知的人參皂甙包括了那些從Ra開始至Rh的皂甙。最近又有三種通過熱處理人參獲得的新穎達(dá)瑪烷型皂甙(Rk1，Rk2，Rk3)的報(bào)道(見see Park，I.H.(2002)Arch Pharm Res.25428-32)。
近幾年，有關(guān)人參皂甙在癌癥治療應(yīng)用上的有益作用已屢見報(bào)道。例如，美國(guó)專利申請(qǐng)09/910,887(公告號(hào)20030087835)和美國(guó)專利申請(qǐng)09/982,018(公告號(hào)20030087836)中披露的具有抗癌活性的新穎人參皂甙化合物。類似地，美國(guó)專利(Patent No.5,776,460)也披露了Rh2人參皂甙(Rh2[3-O-β-D-glucopyranosyl-20(s)-protopanaxadiol])具有抗癌活性。Rh2具有下列化學(xué)結(jié)構(gòu)，其中“Glc”代表糖(glycon or glucose) 有文獻(xiàn)報(bào)道過Rh2能夠誘導(dǎo)癌癥細(xì)胞的分化和凋亡(Kikuchi Y.et al.(1991)Anti-cancer Drugs.263-7；Lee KY et al.(1996)Cancer Lett.110193-200；Oh M et al.(1999)Int J Oncol.18869-75；Ota T et al.(1997)Life Sci.60PL39-88；Nakata H et al.(1998)Jpn J Cancer Res.89733-80；Kim H.Eet al.(1999)Life Sci.65PL33-80；Park JA et al.(1997)Cancer Lett.12173-81)；通過口飼Rh2能夠抑制人類卵巢癌在裸鼠上的成長(zhǎng)(Nakata H et al.(1998)Jpn J Cancer Res.89733-80)；在in vitro中Rh2與其他化療藥物組合使用時(shí)能夠殺死多藥耐藥癌癥細(xì)胞(U.S.Patent Application No.60/204,785)。已經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)人參皂甙Rg3[3-O-[β-D-葡萄吡喃糖(glucopyranosyl)(1→2)-β-D-葡萄吡喃糖(glucopyranosyl)]-20(S)-原人參二醇(protopanaxadiol)]具有可以抑制不同癌癥細(xì)胞的活性(Shinkai K et al(1996)Jpn J Cancer Res.87357-62)，包括在in vitro對(duì)人類前列腺癌細(xì)胞(Liu WK etal.(2000)Life Sci.67(11)1297-306)、在小鼠上的癌細(xì)胞肺轉(zhuǎn)移(Iishi H etal.(1997)、以及大鼠上的癌細(xì)胞腹膜轉(zhuǎn)移(Mochizuki M et al.(1995)Biol PharmBull.181197-202)。另外，美國(guó)專利申請(qǐng)(U.S.Patent Application No.09/957,082(公告號(hào)20030092638)披露了兩種皂甙配基原人參二醇和原人參三醇在與其他化療藥物組合使用中，in vitro，能夠增加多藥耐藥癌癥細(xì)胞對(duì)化療的敏感。
除了分離出來的具有抗癌活性的各種人參皂甙，在in vivo試驗(yàn)中，一些從人參中分離出來的齊墩果型五萜化合物也具有抗癌活性(Shibata，S.(2001)J.KoreanMed.Sci.，16 Suppl.S28-37)。
上述背景資料是基于申請(qǐng)人認(rèn)為有可能與本發(fā)明有關(guān)之目的而提供的。任何前述信息無意，也不構(gòu)成對(duì)抗本發(fā)明之先前技術(shù)。這里有關(guān)全部技術(shù)說明的出版物都將放在本項(xiàng)申請(qǐng)的參考目錄中。
發(fā)明之摘要本發(fā)明的一個(gè)目標(biāo)是為癌癥治療提供一種組合物以及該組合物在癌癥的治療中的應(yīng)用。與本發(fā)明的一個(gè)方面相符，在此提供了一種具有抗癌活性的組合物，該組合物包含有兩種或多種皂甙和/或皂甙配基的增強(qiáng)活性劑量。
與本發(fā)明的另一個(gè)方面相符，在此提供了一種用于癌癥治療之制藥配方，該配方包含前述組合物的藥學(xué)有效劑量及適合之載體。
與本發(fā)明的另一個(gè)方面相符，在此提供了一種用于癌癥治療之非制藥配方，該配方包含前述組合物的藥學(xué)有效劑量及適合之載體。
與本發(fā)明的另一個(gè)方面相符，在此提供了一種組合物的應(yīng)用，將該組合物用于癌癥患者的癌癥治療。
附圖
簡(jiǎn)述圖例1提供了用不同皂甙和皂甙配基以及本發(fā)明之一種組合物處理人類神經(jīng)膠質(zhì)瘤癌癥細(xì)胞(U87)后，細(xì)胞的存活率的圖示；圖例2提供了用不同皂甙和皂甙配基以及本發(fā)明之一種組合物處理鼠類黑色素瘤癌癥細(xì)胞(B16)后，細(xì)胞的存活率的圖示；圖例3提供了用不同皂甙和皂甙配基以及本發(fā)明之一種組合物處理人類乳腺癌細(xì)胞(MCF7)后，細(xì)胞的存活率的圖示；圖例4a提供了用本發(fā)明之組合物之不同劑量處理胰腺癌細(xì)胞(BXCP-3)后，細(xì)胞的存活率的圖示；圖例4b提供了用本發(fā)明之組合物之不同劑量處理胰腺癌細(xì)胞(CAPAN-1)后，細(xì)胞的存活率的圖示；圖例5顯示用本發(fā)明之組合物之不同劑量在in vivo處理癌細(xì)胞的抑制作用。
發(fā)明的詳細(xì)描述本發(fā)明是基于發(fā)現(xiàn)了使用包含有人參皂甙和皂甙配基的組合物與單獨(dú)使用那些已知的具有抗癌活性的皂甙或皂甙配基相比較具有更強(qiáng)的細(xì)胞殺死效果，即將組合物用于處理癌癥細(xì)胞時(shí)具有出乎意料之細(xì)胞殺死的增強(qiáng)效果。
因此本發(fā)明之組合物比單獨(dú)使用組合物中任何一種成分具有更強(qiáng)的抗癌效用和力量。單獨(dú)使用組合物中任何一種成分如果要達(dá)到這種程度的抗癌效用和力量，必須使用極高劑量，并且會(huì)導(dǎo)致難以接受之毒副作用。
定義除非另有規(guī)定，在此使用的所有技術(shù)與科學(xué)術(shù)語與對(duì)本發(fā)明所涉及先前技術(shù)擁有普通常識(shí)的人員通常理解的含義相同。
“萃取物”是指物理的或化學(xué)的方式從植物原料中萃取之組合物，包含有一種或多種皂甙和/或皂甙配基。對(duì)先前技術(shù)擁有普通常識(shí)的人員將根據(jù)在此提供之已知方法可以生產(chǎn)出萃取物，例如將一種溶媒使用于植物原料上。該萃取物可以是天然萃取物，也可能是部分純化的萃取物。
“植物原料”是指從一種或一組植物中獲取的一個(gè)或多個(gè)部分，包括但不限于葉子、花、根莖、種籽、莖干、漿果及類似物。
“天然萃取物”是指從一種處于天然的未加工狀態(tài)的植物中獲取的萃取物?！安糠旨兓笔侵篙腿∥锾幱谝环N比天然萃取物含有較少蛋白質(zhì)、核苷酸、脂質(zhì)、碳水化合物、或其他天然存在于植物中的類似原料的狀態(tài)。在本發(fā)明之組合物中使用的是部分純化的萃取物。
“活性成分”是指組合物中那些具有抗癌活性的成分。本發(fā)明之組合物的活性成分包括皂甙和/或皂甙配基。
“皂甙”是指一種植物配糖類能夠通過消化獲得一個(gè)糖和皂甙配基的糖苷配基，皂甙也被稱作“人參皂甙”。
“皂甙配基”是指皂甙中之無糖部分，通常是通過水解獲得，并且具有復(fù)合萜類或類固醇結(jié)構(gòu)。
“增強(qiáng)效果”，在就二種或多種活性成分的組合使用而言，是指二種或多種成分的組合活性超過每一成分單獨(dú)使用時(shí)之活性。
“增強(qiáng)活性劑量/增強(qiáng)活性比例”是指本發(fā)明中一種成分之足以產(chǎn)生增強(qiáng)效果的劑量，例如在與本發(fā)明組合物的其他成分組合使用時(shí)的增強(qiáng)細(xì)胞殺死能力。
“功效”是指組合物或一種成分的殺死癌癥細(xì)胞的效果。
“力量”指與使用劑量有關(guān)之組合物或一種成分的功效。
“多藥抗藥癌癥)”，是指癌癥或腫瘤細(xì)胞對(duì)治療產(chǎn)生的一種原發(fā)的或獲得的抵抗力。通常地，原發(fā)型多藥抗藥癌癥被認(rèn)為是未經(jīng)治療就對(duì)化學(xué)治療沒有反應(yīng)的癌癥；而繼發(fā)型多藥抗藥癌癥則是在治療過程中產(chǎn)生了抗藥性。此領(lǐng)域技術(shù)熟練人員所理解之“多藥抗藥癌癥”是指以下幾種機(jī)制所造成的抗藥性減少藥物的聚集(例如，通過P型蛋白質(zhì)泵使得化學(xué)治療的排泄激活，加速藥物的代謝及藥物代謝的其他改變、以及增加細(xì)胞修復(fù)藥物損傷的能力。在本發(fā)明所指“抗藥癌癥”包括那些對(duì)一種或多種化療藥物產(chǎn)生耐藥性，而與耐藥機(jī)制無關(guān)。
“晚期癌癥”，是指病人身上的開放癌癥，這種開放癌癥常常不限于局部，而且對(duì)局部治療方法諸如手術(shù)或放射治療沒有反應(yīng)。
“原發(fā)型癌癥)”，是指初始腫瘤或原發(fā)性腫瘤，并且通常以其所患身體部位來命名。
“轉(zhuǎn)移型癌癥”，是指已經(jīng)從一個(gè)原始部位(原發(fā)型癌癥)擴(kuò)散到其他部位(繼發(fā)型癌癥)的癌癥類型。實(shí)際上所有癌癥都可以發(fā)展成為轉(zhuǎn)移型。因此本術(shù)語并不局限于任何一種特定的癌癥種類。轉(zhuǎn)移型癌癥通常是耐藥性的。
“復(fù)發(fā)型癌癥”，是指被認(rèn)為已經(jīng)治愈或者病癥緩解的癌癥重新復(fù)發(fā)。癌癥復(fù)發(fā)可出現(xiàn)在數(shù)周后、數(shù)月后、數(shù)年后、或許多年后。此領(lǐng)域技術(shù)熟練人員所理解之復(fù)發(fā)癌癥是指原始治療如化學(xué)治療、反射治療、手術(shù)治療等未能去除或消滅的癌癥細(xì)胞所引起的癌癥。
皂甙和/或皂甙配基之組合物本發(fā)明提供了含有二種或多種皂甙和/或皂甙配基組合之組合物，用于癌癥治療。本發(fā)明之組合物可以包含，例如二種或多種皂甙、二種或多種皂甙配基、一種或多種皂甙與一種或多種皂甙配基。與本發(fā)明的一個(gè)方面相符，該組合物在與單獨(dú)使用每一種成分相比較具有抑制癌癥細(xì)胞生長(zhǎng)的增強(qiáng)效果。組合物的這種增強(qiáng)效果可以是協(xié)同作用，也可以不是。
本發(fā)明之組合物之使用效果在與每一種成分單獨(dú)使用時(shí)效果相比較至少增加了約5％。本發(fā)明之一個(gè)方面，組合物之使用效果在與每一種成分單獨(dú)使用時(shí)效果相比較至少增加約10％。本發(fā)明之另一個(gè)方面，組合物之使用效果至少增加約15％。本發(fā)明之又一方面，組合物之使用效果至少增加約20％。本發(fā)明之其他方面，組合物之使用效果至少增加約23％、約25％、約27％和約30％。
組合物中使用制皂甙及皂甙配基是從人參植物中提取得來，適合的皂甙配基包括原人參二醇和原人參三醇。本發(fā)明之一個(gè)方面，組合物包含一種或多種的去糖原人參二醇皂甙配基(aPPD)和去糖原人參三醇皂甙配基(aPPT)。
從人參中提取的許多皂甙已經(jīng)廣為人知，并且適合用于本發(fā)明之組合物。皂甙可以是原人參二醇型皂甙、原人參三醇型皂甙。合適的皂甙舉例包括但不限于Ra1，Ra2，Rb1，Rb2，Rb3，Rc，gluco-Rc，Rd，Re，Rf，20-gluco-Rf，Rg1，Rg2,Rg3，Rh1，Rh2，Rh4，notoginsenoside R1，koryoginsenoside R2，Rs1，Rs2，Q-R1和chikusetsusaponin V。此領(lǐng)域技術(shù)熟練人員將會(huì)了解到大多數(shù)的人參皂甙的自然形式是20S，在從植物原料中萃取加工時(shí)，可以獲得20R型化合物。本發(fā)明中使用之皂甙包括20S和20R構(gòu)造之皂甙。
在本發(fā)明之一方面，組合物包含一種或多種原人參二醇型皂甙和/或一種或多種原人參三醇型皂甙。在本發(fā)明之另一方面，組合物包含Rh2皂甙。在本發(fā)明之又一方面，組合物包含Rg3皂甙。在本發(fā)明之一特別方面，組合物包含從Rh2、aPPT、和aPPD組類選取的皂甙和/或皂甙配基之組合物。在本發(fā)明之另一特別方面，組合物包含從Rh2、Rg3、aPPT、和aPPD組類選取的皂甙和/或皂甙配基之組合物。組合物另外也可以包含少量一種或多種未知皂甙。
組合物包含的每一種成分之含量是不同的，大致在1％至90％(W/W)之間。在本發(fā)明之一方面，組合物中每種皂甙含量大致在1％至50％(W/W)之間，每種皂甙配基含量大致在5％至75％(W/W)之間。在本發(fā)明之另一方面，組合物中每種皂甙含量大致在5％至40％(W/W)之間，每種皂甙配基含量大致在10％至70％(W/W)之間。本發(fā)明之一個(gè)樣板組合物含有1-90％(W/W)Rh2、1-90％(W/W)aPPT，、和1-90％(W/W)aPPD。在本發(fā)明之一個(gè)方面，組合物含有1-50％(W/W)Rh2、5-40％(W/W)aPPT、和5-75％(W/W)aPPD。在本發(fā)明之另一個(gè)方面，組合物含有5-40％(W/W)Rh2、10-35％(W/W)aPPT、和10-70％(W/W)aPPD。在本發(fā)明之又一個(gè)方面，組合物含有7-42％(W/W)Rh2、15-30％(W/W)aPPT、和40-70％(W/W)aPPD。
本發(fā)明之組合物中使用的皂甙及皂甙配基經(jīng)處理之人參提取物中單獨(dú)或混合獲得。許多皂甙和/或皂甙配基也可以商業(yè)獲得(即從加拿大天馬藥業(yè)集團(tuán)公司購(gòu)買獲得)，也可以通過廣為此領(lǐng)域技術(shù)熟練人員所知之技術(shù)進(jìn)行化學(xué)或生物合成法獲得(例如參見Shibata，S.(2001)J.Korean Med.Sci.，16 Suppl.S28-37，及其他文獻(xiàn))。
本發(fā)明之組合物可以直接從部分純化之植物萃取物來制備，即通過對(duì)其簡(jiǎn)單稀釋至適當(dāng)濃度，或者為調(diào)整活性成分比例至所要求之含量可以添加一種或多種皂甙和/或皂甙配基到植物萃取物中?；蛘?，組合物也可以通過按照增強(qiáng)活性之比例混合二種或多種單獨(dú)的皂甙和/或皂甙配基來進(jìn)行制備獲得。上述單獨(dú)之皂甙和皂甙配基可以是完全純化的或部分純化的。
植物原料在本發(fā)明之一方面，皂甙和/或皂甙配基都是從植物原料中提取的。在本發(fā)明之另一方面，包含有增強(qiáng)活性比例之皂甙和/或皂甙配基的部分純化之植物萃取物可以用來制備組合物。
與本發(fā)明相符，適合用來提取萃取物之植物原料是來源于人參類植物，包括但不限于下列種參類奧利斯參、羽葉三七參、人參、竹節(jié)參、三七參、峨眉三七、西洋參、屏邊三七、三葉參、越南人參和薯蕷等。
可以用在本發(fā)明中之植物原料包括取自單個(gè)或一組植物上之一部位或多部位，包括但不限于葉子、根、種子、漿果、莖干和其他部位。正如此領(lǐng)域技術(shù)熟練人員所知的，植物萃取物之化學(xué)成分及效果因植物之生物氣候年齡、收獲原料之濕度比例、為萃取所選取植物之部位、以及萃取之方法。在已經(jīng)公開技術(shù)中之方法，可以被此領(lǐng)域普通技術(shù)人員就應(yīng)用來獲取萃取物和控制萃取物之質(zhì)量。
在本發(fā)明之一方面，從人參中提取之植物原料被用來萃取含有皂甙和/或皂甙配基之萃取物。在本發(fā)明之另一方面，植物原料是從北美參中提取。在本發(fā)明之又一方面，植物原料是從三七參中提取。
植物原料之預(yù)處理除了諸如植物之生物氣候年齡之外，植物收獲之地區(qū)和區(qū)域、收獲植物之濕度比例、為萃取所選取植物之部位、以及萃取之方法，萃取物之化學(xué)成分也會(huì)因植物原料之預(yù)處理而受影響。例如，當(dāng)植物受到擠壓，一些生化過程被激活，除了已經(jīng)說明過的基本產(chǎn)物外，合成產(chǎn)生出許多新的化合物。除了有害物質(zhì)、發(fā)霉、以及其他致病之侵襲、擠壓物還包括干燥、加熱、水浸和機(jī)械損傷。擠壓植物因此可以作為一種工具來增加一種或多種期望之化合物的含量。此領(lǐng)域技術(shù)熟練人員懂得將上述一種擠壓物或多種不同的擠壓物用于此目的。例如，可以通過添加植物在受到擠壓時(shí)自然合成的化合物來增加機(jī)械損傷之效果。上述化合物包括茉莉酮酸。昆蟲之口腔分泌物的類似物也可以用這種方式被用來增強(qiáng)植物對(duì)擠壓物的反應(yīng)。
在本發(fā)明之一方面，本發(fā)明之組合物是從植物原料萃取物中制備而成，前述植物原料是經(jīng)過預(yù)先處理，例如在收集植物原料和萃取之前，用化學(xué)方式或機(jī)械損傷、干燥、加熱、或冷卻方式、或混合使用上述方式來擠壓植物。
植物萃取物及活性成分之確認(rèn)通過已知技術(shù)之標(biāo)準(zhǔn)方法來處理植物原料可以獲得萃取物。有不同的方式來從植物原料中獲得萃取物，選擇何種方式是依據(jù)能萃取本發(fā)明之組合物所需要成分之方法的功能。獲得萃取物之合適方法舉例如下，包括但不限于水蒸餾法、直接蒸餾法、溶解提取法、以及微波處理法。
因此，例如，可以在水中煮開的方式來處理植物原料，成分因此釋放到水中，再通過蒸餾和冷卻獲得這些成分。作為另一選擇，植物原料也可以用蒸汽來處理，使得分子膜中之成分慢慢散出并與水蒸汽組成混合物組成混合物，蒸汽和成分然后可以通過濃縮后，獲得萃取物。有機(jī)溶劑也可以被用來萃取活性成分。有機(jī)溶劑之非限制性例子包括甲醇、乙醇、乙烷、和二氯甲烷。作為水溶劑或有機(jī)溶劑之替代，微波可以被用來激活植物組織中的水分子，從而造成細(xì)胞破裂釋放出存在于植物原料細(xì)胞組織外之化合物。
要確定萃取物中存在所需要之成分(即皂甙和/或皂甙配基)，可以運(yùn)用已知技術(shù)中的不同的解析技術(shù)。例如，這些解析技術(shù)包括有機(jī)分子的色析法分離、或者是借助光譜技術(shù)(例如紅外線、紫外線或核磁共振波譜)。
組合物抗癌活性之確定根據(jù)候選之組合物的制備，組合物的抗癌活性能夠與單個(gè)成分之抗癌活性進(jìn)行比較和測(cè)量。許多此領(lǐng)域技術(shù)人員熟知之試驗(yàn)方法可以被用來試驗(yàn)本發(fā)明之萃取物、組合物和配方之抗癌活性。
1)In vitro試驗(yàn)在初始確定本發(fā)明之組合物的效果時(shí)，可以運(yùn)用in vitro試驗(yàn)技術(shù)。
例如，可以用MTT實(shí)驗(yàn)(assay for3-(4，5-dimethylthiazol-2-yl)-2，5-diphenyltetrazolium bromide(MTT))來比較本發(fā)明之組合物與單個(gè)皂甙或皂甙配基對(duì)不同癌癥細(xì)胞株的細(xì)胞毒素活性。該技術(shù)主要是，將癌癥細(xì)胞種于96孔平底精密測(cè)試板上，在候選組合物中培養(yǎng)24小時(shí)，從測(cè)試板去除中間物并用MTT溶劑代替。經(jīng)過分析測(cè)試板，從570nm之吸光率計(jì)算出每個(gè)裝有癌癥細(xì)胞測(cè)試版中經(jīng)過組合物的處理后存活細(xì)胞的數(shù)量，并對(duì)未經(jīng)處理之控制組、或單獨(dú)使用組合物中一種成分來處理之控制組來進(jìn)行比較。每種成分在各種濃度時(shí)的方法和標(biāo)準(zhǔn)偏差可以運(yùn)用標(biāo)準(zhǔn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法來進(jìn)行計(jì)算。
另一種方法是，可以通過對(duì)腫瘤細(xì)胞獨(dú)立生長(zhǎng)的抑制能力的確定來測(cè)試組合物。細(xì)胞獨(dú)立生長(zhǎng)是在此領(lǐng)域里公認(rèn)的較好的腫瘤基因?qū)W指示器指示器。一般來說，通過將一種適合之癌細(xì)胞株殖入軟瓊脂中，經(jīng)過一個(gè)適當(dāng)?shù)姆趸趤泶_定細(xì)胞被克隆出的數(shù)量，從而評(píng)估細(xì)胞獨(dú)立生長(zhǎng)。用候選組合物處理過細(xì)胞的生長(zhǎng)率可以用來與經(jīng)過適當(dāng)控制處理的細(xì)胞(即是用皂甙和/或皂甙配基成分單獨(dú)處理過的細(xì)胞)的生長(zhǎng)率進(jìn)行比較，以及與未經(jīng)過處理細(xì)胞的生長(zhǎng)率進(jìn)行比較。
組合物之細(xì)胞毒性在in vitro實(shí)驗(yàn)中可以運(yùn)用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)來測(cè)量。例如在in vitro實(shí)驗(yàn)中將人類主要的纖維原細(xì)胞用組合物來處理，然后通過運(yùn)用標(biāo)準(zhǔn)的存活試驗(yàn)方法來做存活試驗(yàn)，并在隨后的不同時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行測(cè)試，前述標(biāo)準(zhǔn)的存活試驗(yàn)法例如臺(tái)盼藍(lán)染色排除法。也可以通過試驗(yàn)來測(cè)試細(xì)胞合成其DNA的能力，例如，運(yùn)用胸苷結(jié)合試驗(yàn)，以通過使用標(biāo)準(zhǔn)細(xì)胞檢索試驗(yàn)結(jié)合熒光細(xì)胞檢索器。
2)In vivo試驗(yàn)在In Vivo試驗(yàn)中，組合物抑制腫瘤生長(zhǎng)和繁殖的能力可以通過適當(dāng)?shù)膭?dòng)物模型，運(yùn)用此領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)方法來確定。(例如參見，Enna，et al.，CurrentProtocols in Pharmacology，J.Wiley & Sons，Inc.，New York，NY)。一般來說，現(xiàn)在使用篩選抗腫瘤化合物之動(dòng)物模型是異種移植模型，通過這類模型將一種人類腫瘤移植在一種動(dòng)物上。人類癌癥的異種移植模型例子包括但不限于在腫瘤生長(zhǎng)試驗(yàn)中將人類固體瘤通過皮下注射方式移植于小鼠、在腫瘤生長(zhǎng)試驗(yàn)中將人類固體瘤通過脂肪注射方式同系移植于小鼠、在存活試驗(yàn)中用小鼠進(jìn)行的淋巴瘤和白血病的試驗(yàn)?zāi)Ｐ汀⒁约靶∈蠓无D(zhuǎn)移之試驗(yàn)?zāi)Ｐ汀?br> 例如，組合物可以用小鼠進(jìn)行固體瘤in vivo試驗(yàn)來測(cè)試，在試驗(yàn)首日小鼠是經(jīng)雙向皮下嫁接了30至60毫克的腫瘤片段。載有腫瘤之動(dòng)物在進(jìn)行不同處理和控制之前先行混合。在處理晚期腫瘤的試驗(yàn)中，將腫瘤發(fā)展到預(yù)期的尺寸，將那些腫瘤未達(dá)到足夠發(fā)展的小鼠除去。經(jīng)選擇的動(dòng)物然后隨機(jī)分配成處理組和控制組。為分離對(duì)腫瘤特定效果中的細(xì)胞毒素效果，為帶有腫瘤之小鼠也可以與帶有腫瘤之小鼠進(jìn)行相同的處理。依據(jù)腫瘤種類之不同，在腫瘤嫁接后3至22天開始進(jìn)行化療，并對(duì)每天其進(jìn)行觀察。本發(fā)明之組合物可以用例如灌服丸藥的方式給動(dòng)物用藥。不同的動(dòng)物組類每周稱量體重3至4次直到或的失重之最大量，此后各組的體重稱量至少每周進(jìn)行一次直到試驗(yàn)結(jié)束。
腫瘤大小每周測(cè)量2至3次直到腫瘤達(dá)到預(yù)定之大小和/或預(yù)定之重量、或直到動(dòng)物死亡，如果這發(fā)生在腫瘤達(dá)到預(yù)定大小和/或預(yù)定之重量之前。然后將動(dòng)物解剖進(jìn)行組織分析，測(cè)量腫瘤之大小和/或增值情況。
為研究組合物對(duì)白血病之效果，動(dòng)物被嫁接上一定數(shù)量的癌癥細(xì)胞，然后通過與控制組比較處理小鼠的生存時(shí)間的增加來確定其抗腫瘤活性。
為研究本發(fā)明之組合物對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移的效果，先將腫瘤細(xì)胞在ex vivo用組合物處理，然后注射入適當(dāng)?shù)挠门c實(shí)驗(yàn)之動(dòng)物，經(jīng)過一個(gè)適當(dāng)之期限來觀察腫瘤細(xì)胞從注射處擴(kuò)散。
In vivo，組合物之細(xì)胞毒性效果可以通過測(cè)量組合物在處理過程中對(duì)動(dòng)物體重的影響、通過進(jìn)行血液病學(xué)的分析、以及在解刨動(dòng)物進(jìn)行肝臟酶分析時(shí)來評(píng)估組合物之細(xì)胞毒性效果。
圖表一人類癌癥異種移植物舉例
組合物之治療應(yīng)用本發(fā)明之組合物適用于治療患有癌癥之患者。
可以用本發(fā)明之組合物來治療和穩(wěn)定的癌癥種類包括但不限于白血病、癌科、腺體癌、黑色素瘤和惡性肉瘤。癌科、腺體癌、黑色素瘤和惡性肉瘤通常也被稱為“固體瘤”，經(jīng)常與固體瘤并發(fā)的癌癥包括但不限于下列癌癥腦、乳腺、子宮頸、大腸、頭頸、腎臟、肺、卵巢、胰腺、前列腺、胃和子宮部位的癌癥、非小細(xì)胞肺癌和結(jié)腸直腸癌。
“白血病”在此是泛指組成血液器官之惡性疾病。白血病之特性表現(xiàn)在白血球以及它們?cè)谘汉凸撬柚械那绑w的異常繁殖和生長(zhǎng)，也包括諸如紅白血病的其他影響紅血球細(xì)胞生長(zhǎng)的惡性血液細(xì)胞疾病。白血病通常在臨床上按照下列基本來分類(1)疾病之持續(xù)時(shí)間和特性--急性或慢性；(2)涉及細(xì)胞之種類--骨髓細(xì)胞、淋巴細(xì)胞lymphoid或單核細(xì)胞；以及(3)血液中變態(tài)細(xì)胞數(shù)目之增長(zhǎng)或非增長(zhǎng)。例如白血病包括下列種類急性非淋巴球白血病、慢性淋巴球白血病、急性髓細(xì)胞性白血病、慢性粒細(xì)胞白血病、急性早幼粒細(xì)胞性白血病、成人淋巴性白血病、非白血性白血病、非白血白血病、嗜堿性白血病、母細(xì)胞白血病、牛白血病、慢性粒細(xì)胞性白血病、良性皮膚淋巴組織增生、胚胎細(xì)胞白血病、嗜曙紅細(xì)胞白血病、格羅斯白血病、毛細(xì)胞性白血病、血胚細(xì)胞白血病、原血細(xì)胞白血病、組織細(xì)胞白血病、干細(xì)胞白血病、急性單核細(xì)胞白血病、白細(xì)胞減少白血病、淋巴性白血病、淋巴母細(xì)胞白血病、淋巴細(xì)胞性白血病、成淋巴白血病、淋巴組織白血病、淋巴肉瘤細(xì)胞白血病、柱狀細(xì)胞白血病、巨核細(xì)胞白血病、微體細(xì)胞白血病、單核細(xì)胞白血病、成髓細(xì)胞白血病、粒細(xì)胞白血病、髓性細(xì)胞白血病、粒-單核細(xì)胞白血病、內(nèi)格利白血病、漿細(xì)胞白血病、漿細(xì)胞白血病、早幼粒細(xì)胞性白血病、多形核細(xì)胞白血病、希林氏白血病、亞白血病的白血病、以及未分化細(xì)胞白血病。
“肉瘤”通常指起源于如肌肉、骨骼、軟骨或脂肪連接組織之腫瘤，并且由類似胚胎連接組織之物質(zhì)組成，常常由與緊密地植入纖維狀體或均質(zhì)體細(xì)胞組成。肉瘤包括下列種類肉瘤包括軟組織肉瘤、軟骨肉瘤、纖維肉瘤、淋巴肉瘤、黑素肉瘤、粘液肉瘤、骨肉瘤、阿貝邁斯肉瘤、脂肪肉瘤、脂肪肉瘤、腺泡狀軟組織肉瘤、成釉細(xì)胞肉瘤、葡萄狀肉瘤、綠色肉瘤、絨毛膜癌、胚胎性肉瘤、韋爾姆斯肉瘤、子宮內(nèi)膜肉瘤、基質(zhì)肉瘤、尤文氏肉瘤、筋膜肉瘤、纖維原細(xì)胞肉瘤、巨細(xì)胞肉瘤、髓細(xì)胞肉瘤、何杰金氏肉瘤、自發(fā)性多發(fā)性出血肉瘤、B型細(xì)胞免疫母細(xì)胞肉瘤、淋巴肉瘤(lymphoma)，T型細(xì)胞免疫母細(xì)胞肉瘤、杰森氏肉瘤、卡波西氏瘤、庫(kù)普弗細(xì)胞肉瘤、血管肉瘤、白色肉瘤、惡性間質(zhì)肉瘤、骨旁肉瘤、魯斯氏肉瘤、漿液性肉瘤、滑膜肉瘤、以及毛細(xì)管擴(kuò)張型肉瘤。
“黑色素瘤”指起源于皮膚和其他器官黑色素系統(tǒng)之腫瘤。黑色素瘤包括下列種類肢端黑色素瘤、無色素性黑色素瘤、良性幼年黑素瘤，克勞德曼黑色素瘤、S91黑色素瘤、哈-帕二氏黑素瘤、幼年黑素瘤、惡性小痣黑色素瘤、惡性黑色素瘤、結(jié)狀惡性黑瘤、指甲下黑色素瘤以及淺表擴(kuò)散性黑素瘤。
“癌科”是泛指惡性生長(zhǎng)使得上皮細(xì)胞侵蝕組織表面并造成轉(zhuǎn)移。例如癌科的例子包括下列癌種腺泡癌、葡萄狀腺癌、囊腺癌、淋巴腺囊癌、腺瘤癌、腎上腺皮質(zhì)癌、肺泡癌、肺泡細(xì)胞癌、基細(xì)胞癌、基底細(xì)胞癌、基底癌、基底鱗狀細(xì)胞癌、支氣管肺泡癌、支氣管癌、支氣管原癌、腦型癌、膽管細(xì)胞癌、絨膜癌、節(jié)腸直腸癌、膠體癌、黑頭癌、子宮癌、粉刺癌、柱狀癌、柱狀細(xì)胞癌、管道癌、硬癌、胚細(xì)胞癌、類腦癌、表皮癌、上皮膜癌、外生性癌、纖維癌、膠狀癌、凝膠狀癌、巨細(xì)胞癌、巨細(xì)胞癌、腺體癌、粒層細(xì)胞癌、發(fā)基質(zhì)癌、血樣癌、肝細(xì)胞癌、許特萊細(xì)胞腺癌、透明癌、嬰兒胚細(xì)胞癌、子宮頸原位癌、表皮癌、上皮癌、克魯肯伯格氏癌、庫(kù)爾持斯基細(xì)胞癌、大細(xì)胞癌、豆?fàn)畎?、豆?fàn)罴?xì)胞癌、脂肪癌、淋巴癌、髓癌、骨髓癌、黑色素癌、胎塊癌、涎腺粘液腺癌、粘液腺癌、粘液細(xì)胞癌、涎腺粘液囊腫癌、粘膜癌、粘液癌、多發(fā)性粘液癌、鼻咽癌、燕麥細(xì)胞癌、非小細(xì)胞癌、骨化性癌、骨癌、乳頭癌、匯管區(qū)癌、浸潤(rùn)前癌、刺細(xì)胞癌、果肉狀癌、腎細(xì)胞癌癌、儲(chǔ)備細(xì)胞癌、肉瘤癌、施乃德瑞癌、硬癌、陰囊癌、印戒細(xì)胞癌、單細(xì)胞癌、小細(xì)胞癌、沙蘭諾癌、球形細(xì)胞癌、梭型細(xì)胞癌、海綿體癌、鱗狀癌、鱗狀細(xì)胞癌、線狀癌、毛細(xì)血管癌、毛細(xì)血管擴(kuò)張癌、過渡期細(xì)胞癌、結(jié)節(jié)性癌、突起癌、疣癌、以及絨毛癌。
“癌科”也包括腺癌。腺癌是起源于制造具有腺體功能(分泌腺)器官的細(xì)胞，或起源于擺列內(nèi)空內(nèi)臟器官如胃腸管或支氣管epithelia)的細(xì)胞。癌科之舉例包括但不限于乳腺癌、肺癌、胰腺癌和前列腺癌。
本發(fā)明所應(yīng)用之癌癥還包括，何杰金氏癥、非何杰金氏淋巴腫瘤、多種骨髓瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、橫紋肌肉瘤、原發(fā)型血小板增多癥、原發(fā)型巨型蛋白球癥、小細(xì)胞肺腫瘤、原發(fā)型腦瘤、惡性胰腺癌、惡性良性腫瘤、膀胱癌、皮膚癌前病變、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、睪丸癌、食道癌、泌尿生殖管道癌癥、惡性血鈣過多癥、子宮內(nèi)膜瘤、腎上腺皮質(zhì)癌、間質(zhì)瘤和成神經(jīng)管細(xì)胞瘤。
在本發(fā)明之一方面，應(yīng)用本發(fā)明之組合物用于治療和穩(wěn)定之癌癥選自下列組類中胰腺癌、肺癌、胃癌、食道癌、結(jié)腸和直腸癌)、腦癌、卵巢癌、肝癌)、腎癌、喉癌、骨癌、多種骨髓瘤、黑色素瘤)、乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌、子宮體癌癥、口腔癌、甲狀腺癌、子宮頸癌、睪丸癌、非何杰金氏淋巴腫瘤、白血病、何杰金氏癥、皮膚癌、和軟組織癌。
本發(fā)明之組合物也可以應(yīng)用于治療和穩(wěn)定晚期和/或轉(zhuǎn)移癌癥，包括上述癌癥之晚期和/或轉(zhuǎn)移階段。這些癌癥通常都是耐藥性的。本發(fā)明之組合物也可以應(yīng)用于治療復(fù)發(fā)或難以控制之前述癌種。
本發(fā)明所應(yīng)用之癌癥還包括，例如，不同組織和/或器官之原發(fā)和轉(zhuǎn)移之多藥耐藥癌癥，包括但不限于發(fā)病于肌肉、骨骼或連接組織、皮膚、腦、肺、性器官、淋巴或腎臟系統(tǒng)、乳腺或血細(xì)胞、肝臟、消化道、胰腺和甲狀腺或腎上腺管等部位之癌癥，包括固體瘤、卵巢癌、乳腺癌、腦癌、前列腺癌、結(jié)腸癌、胃癌、腎癌或睪丸癌、卡爾波西肉瘤、膽管瘤、絨膜瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、威爾姆氏瘤、何杰金氏癥、黑色素瘤、多種骨髓瘤、淋巴白血病、和急性或慢性粒細(xì)胞淋巴瘤。
癌癥耐藥性之產(chǎn)生是癌癥治療的一大難題。圍繞腦藥性這一問題的傳統(tǒng)方法之一是通過運(yùn)用多種藥物的不同活性機(jī)制和細(xì)胞毒性潛力來進(jìn)行混合化療。一種具有克服多藥耐藥能力之藥物可以作為化療藥物單獨(dú)使用或者是與其他藥物組合使用。這種將一種藥物與化療混合使用的潛在益處可以使用毒性較小的化合物、節(jié)約費(fèi)用、或的增強(qiáng)效果來減少治療次數(shù)。
通過將本發(fā)明之組合物與一種或多種化療藥物協(xié)同使用，本發(fā)明意圖作為混合化療之一部分來應(yīng)用于患有多藥耐藥癌癥之患者。因此，在治療癌癥時(shí)，本發(fā)明之組合物既能夠單獨(dú)使用，也可以與其他具有藥物活性之化療藥物協(xié)同使用。
藥學(xué)配方本發(fā)明之組合物可以通過與合適的藥理學(xué)可接載體、稀釋劑、賦形劑或介質(zhì)結(jié)合組成藥學(xué)配方進(jìn)行用藥。該藥學(xué)配方也可以包含一種或多種化學(xué)治療藥物組成，用來對(duì)某對(duì)象進(jìn)行同時(shí)用藥。
本發(fā)明的藥學(xué)配方可以通過吸入、或者噴射、或者通過直腸的劑量單位配方，使用傳統(tǒng)無毒的藥學(xué)可接受載體、輔助劑和介質(zhì)進(jìn)行口服用藥、局部用藥、注射用藥。在此的注射用藥包括皮下注射、靜脈注射、肌肉注射)、腹膜注射或輸液技術(shù)。藥學(xué)配方可以是適合口服使用的形式，例如，以藥片、片劑、止咳糖、水性或油性懸浮液、可分散粉末或顆粒、乳劑、硬或軟膠囊、或者糖漿或口服液。擬口服使用的藥學(xué)配方可以按照已為藥物生產(chǎn)領(lǐng)域所知的方法進(jìn)行制備，為了制備即的精致和可口，也可以從甜味劑、調(diào)味劑、色素和防腐劑)組類中選取一種或多種的藥物進(jìn)行制備。含有活性成份的藥片與適當(dāng)?shù)臒o毒的藥學(xué)可接受賦形劑混合，例如包括諸如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或者磷酸鈉的惰性稀釋液、諸如玉米淀粉、或褐藻酸的?；头至阉幬?、諸如淀粉、白明膠或阿拉伯膠的粘合藥物、和諸如硬脂酸鎂、硬脂酸或云母的潤(rùn)滑藥物。藥片可以是未加涂層的，或者是用已知技術(shù)進(jìn)行藥片涂層用來延遲其在胃腸道中的消化和吸收，從而提供持久的相同治療。例如，可以使用甘油單硬脂酸鹽或甘油復(fù)硬脂酸鹽作為緩釋物質(zhì)。
擬口服使用的藥學(xué)配方也可以是硬白明膠質(zhì)膠囊形式，其中活性成分與諸如碳酸鈣、磷酸鈣或者高嶺土的惰性固體稀釋劑混合。擬口服使用的藥物組合物藥學(xué)配方也可以是軟白明膠質(zhì)膠囊形式，其活性成分與水或諸如花生油、液體石蠟油或橄欖油的油介質(zhì)混合。
水性懸浮液含有活性化合物并與適合的賦形劑混合，這類賦形劑包括諸如鈉羧甲基纖維素、甲基纖維素、氫丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃蓍膠和阿拉伯樹膠等懸浮藥物、諸如天然磷脂的分散劑或潤(rùn)濕劑，例如卵磷脂、或者諸如聚氧乙烯硬脂酸鹽的環(huán)氧烷烴與脂肪酸的濃縮產(chǎn)品、或者如的氧化乙烯與長(zhǎng)鍵脂族酒精的濃縮產(chǎn)品、或者如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸鹽的氧化乙烯與從脂肪酸和己糖醇中提取的單硅酯的濃縮產(chǎn)品、或者如聚氧乙烯山梨聚糖單油酸鹽的氧化乙烯與從脂肪酸和己糖醇酐中提取的單硅酯的濃縮產(chǎn)品。水性懸浮液可以含有一種或多種如乙荃或?qū)αu基苯甲酸酯)的防腐劑、一種或多種色素藥物、一種或多種調(diào)味藥物或者是一種或多種如蔗糖或糖精的甜味劑。
油性懸浮液可以通過在諸如花生油、橄欖油、芝麻油、椰子油的蔬菜油或諸如液體石蠟油的礦物質(zhì)油中懸置活性成分來制備。油性懸浮液可以含有如蜂蠟、硬石蠟或者鯨蠟醇的增稠劑。前述的那些甜味劑和/或調(diào)味劑的加入可以增加口服組合物的可口度。這些藥物組合物可以通過添加如抗壞血酸維生素C的抗氧化劑來防腐保存。適合制備水性懸浮液的分散粉末和顆粒通過添加水，使得活性化合物與分散劑或潤(rùn)濕劑、懸浮藥物和一種或多種防腐劑混合制備而成。合適的分散劑或潤(rùn)濕劑是指上面提到的藥物舉例。額外的如甜味劑、調(diào)味劑和色素類賦形劑也可以添加其中。
本發(fā)明的藥學(xué)配方也可以是油-水乳液形式。油的部分可以是諸如花生油、橄欖油的蔬菜油或諸如液體石蠟油的礦物質(zhì)油、或者是這些油的混合。合適的乳化藥物可以是如黃蓍膠和阿拉伯樹膠的天然樹脂、可以是如大豆、卵磷脂的天然磷脂、從脂肪酸和己糖醇酐中提取的硅酯或單硅酯，如山梨聚糖單油酸鹽、以及上述單硅酯與如聚氧乙烯山梨聚糖單油酸鹽的氧化乙烯的濃縮產(chǎn)品。乳狀液也可以含有甜味劑和調(diào)味劑。
糖漿和口服液可以是由諸如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖的甜味劑制備而成。該組合物可以含有鎮(zhèn)痛劑、防腐劑、和/或調(diào)味劑和色素。
藥學(xué)配方可以是以無菌的可注射水性或油性懸浮液的形式制備。該懸浮液可以根據(jù)已知技術(shù)通過使用合適的分散劑或潤(rùn)濕劑以及前面提及的懸浮藥物來制備。無菌注射制備物可以是來源于無毒可接受的稀釋液或溶劑的無菌注射溶液或懸浮液，例如1，3-丁二醇溶液?？衫玫目山邮芙橘|(zhì)和溶劑包括但不限于下列水、復(fù)方氯化鈉注射液、乳酸林格氏液和等滲亞氯酸鈉溶液。其他的舉例還有傳統(tǒng)上用來作為溶液或懸浮液介質(zhì)的無菌不易揮發(fā)的油液，以及不同的刺激性小的不易揮發(fā)的油液如合成甘油單酯或甘油二酯。另外，諸如油酸的脂肪酸也可用于可注射組合物的制備。其他藥學(xué)配方及組合物的制備方法在此領(lǐng)域的先前技術(shù)中是已知的和被描述過的，例如已經(jīng)在Williams & Wilkins，Philidelphia，PA(2000)出版的，由Gennaro，A.，Lippincott所著的《RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy》(原來被稱作“Remingtons Pharmaceutical Sciences”)描述過。
非藥學(xué)配方非藥學(xué)配方是指無須經(jīng)過管理藥品及生物制品的政府機(jī)構(gòu)，如美國(guó)的食品及藥品管理局(FDA)，的預(yù)先批準(zhǔn)就可以進(jìn)入市場(chǎng)的配方。此領(lǐng)域熟練人員會(huì)知道一種配方既可以以藥學(xué)配方存在，也可以以非藥學(xué)配方存在。例如，一種植物配方可以被視為既是藥學(xué)配方也是非藥學(xué)配方。非藥學(xué)配方可以按照前述藥學(xué)配方同樣之方法、形式以及藥學(xué)可接受媒介或載體來配制。
非藥學(xué)配方可以是下列形式，如天然藥物組合物、食品、健康食品、天然保健產(chǎn)品、功能性食品、營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑、食品補(bǔ)充劑、草藥補(bǔ)充劑、草藥、另類療法藥物、以及自然療法產(chǎn)品。
在此披露的非藥學(xué)配方作為代表性的可以是藥片、膠囊、或油膏形式。用藥方式與劑量方案根據(jù)本發(fā)明，為治療癌癥向用藥對(duì)象施以含有本發(fā)明之組合物或配方的治療有效劑量。該組合物或配方可以按照傳統(tǒng)的化學(xué)治療方式用藥。
本發(fā)明之組合物的施用劑量是依據(jù)治療的癌癥種類、癌癥患者病情、以及治療對(duì)象的大小，熟練的從業(yè)人員對(duì)此能夠容易地做出決定。然而，在治療不同種類癌癥時(shí)，可按照此領(lǐng)域已知的技術(shù)，根據(jù)實(shí)際情況來決定藥物施用劑量以及用藥頻率。
例如，組合物中每種成分的治療有效劑量可以是在每公斤體重每天0.01毫克至1000毫克之間。在本發(fā)明之一方面，組合物含有Rh2的治療有效劑量在每公斤體重每天0.01毫克至1000毫克之間。在本發(fā)明之另一方面，組合物含有去糖人參三醇的治療有效劑量在每公斤體重每天0.01毫克至1000毫克之間。在本發(fā)明之又一方面，組合物含有去糖人參二醇的治療有效劑量在每公斤體重每天0.01毫克至1000毫克之間。
藥物組件本發(fā)明另外還可以提供含有以藥學(xué)配方形式之本發(fā)明組合物之治療組件(therapeutic kits)，用于癌癥治療。組件的單個(gè)部件將包裝在分開的容器中，與這些容器一起，有按監(jiān)管藥物及生物產(chǎn)品的生產(chǎn)、使用或銷售的政府機(jī)構(gòu)規(guī)定格式的說明，其反映該政府機(jī)構(gòu)對(duì)人類用藥的生產(chǎn)、使用或銷售的批準(zhǔn)。
當(dāng)藥物組件的部件是一種或多種液體溶液時(shí)，該液體溶液可以是水性溶液，如無菌水溶液。在此情況下的灌裝方式可以是吸入器、注射器、吸液管、眼點(diǎn)滴器、或其他類似器械，組合物可以經(jīng)由這些器械給對(duì)象使用藥物。
藥物組件的部件也可以是干燥的或凍干的形式，并且藥物組件可以額外地包含適當(dāng)?shù)娜軇﹣硎箖龈傻牟考€原。本發(fā)明的藥物組件也可以包含向用藥對(duì)象輔助用藥的器材，而與容器的種類和數(shù)量無關(guān)。該器材可以是吸入器、注射器、吸液管、鑷子、量匙、眼點(diǎn)滴器、或其他任何醫(yī)學(xué)準(zhǔn)用的用藥器械。
進(jìn)一步地，藥物組件在向用藥對(duì)象施用藥物時(shí)，還可以包含一種或多種其他化學(xué)治療藥物來與本發(fā)明之組合物組合使用。
為便于更好地理解本項(xiàng)發(fā)明，在此舉出了下列實(shí)例。這些所列舉的實(shí)例應(yīng)被理解為僅作為解釋說明之目的，因此，無論如何這些實(shí)例不應(yīng)限制本項(xiàng)發(fā)明的范圍。
實(shí)施例含有Rh2、去糖原人參三醇(aPPT)和去糖原人參二醇(aPPD)之組合物與每種單個(gè)成分的抗癌效果進(jìn)行了比較。組合物按照下列劑各種成分之比例進(jìn)行制備(％W/W)組合物(1)組合物(2)組合物(3)Rh2 7.3％ 14.3％41.2％aPPT26.3％16.5％17.6％aPPD66.4％69.2％41.2％合計(jì)100％ 100％ 100％組合物的制備制備含有從選自亞洲人參、西洋參和三七參等植物中提取的Rh2、原人參二醇aPPD和原人參三醇aPPT皂甙及皂甙配基，或者含有從其它植物中提取的皂甙培基的組合物，可以按照下列的工藝流程和步驟來完成A.將人參皂甙提取物與水混合；B.(1)將人參皂甙提取物和水與一種短鍵(1-5個(gè)碳)的堿性金屬乙醇溶液或一種氫氧乙醇溶液混合來產(chǎn)生混合物；和(2)將獲得的混合物放入反應(yīng)釜中使得該混合物能夠在攝氏240℃至300℃之間的高溫和3.5至8.4MPa個(gè)大氣壓的高壓下進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)；或者C.(1)也可以選擇，將人參皂甙提取物與乙醇混合；(2)將人參皂甙提取物和乙醇與堿性金屬乙醇溶液混合產(chǎn)生一種混合物；和(3)將獲得的混合物放入反應(yīng)釜中使得該混合物能夠在攝氏240℃至300℃之間的高溫和3.5至8.4MPa個(gè)大氣壓的高壓下進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)；D.在反應(yīng)完成后，從乙醇混合物中的人參皂甙與/或皂甙配基的混合物中收集到中間產(chǎn)品。
使用標(biāo)準(zhǔn)微培養(yǎng)四唑分析法(MTT)進(jìn)行細(xì)胞毒性測(cè)量(Alley，M C et al，CancerResearch 48589-601，1988)。指數(shù)增長(zhǎng)的腫瘤細(xì)胞(包括多藥抗藥性細(xì)胞株)的培養(yǎng)，用來進(jìn)行微滴量盤培養(yǎng)。細(xì)胞按照每孔1.2×103個(gè)細(xì)胞培殖于96孔盤中，在37℃溫度中培養(yǎng)過夜。然后加入測(cè)試的化合物。細(xì)胞接受24小時(shí)處理。按照已知技術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)做法，加入MTT試驗(yàn)染料(MTT dye)(3-(4，5-二甲噻唑dimethylthiazol-2-y1)-2，5-聯(lián)二苯四唑溴化鹽水diphenyltetrazolium bromidein saline)，確定每孔的細(xì)胞存活數(shù)。
實(shí)施例1含有Rh2、去糖原人參三醇(aPPT)和去糖原人參二醇(aPPD)之組合物處理人類神經(jīng)膠質(zhì)瘤U87細(xì)胞之增強(qiáng)效果單獨(dú)使用不同劑量之Rh2、去糖原人參三醇(aPPT)和去糖原人參二醇(aPPD)來處理人類神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞(U87)。相同地，使用不同劑量之含有Rh2、去糖原人參三醇(aPPT)和去糖原人參二醇(aPPD)皂甙和皂甙培基之組合物來處理人類神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞(U87)。在本實(shí)施例中使用之組合物1具有下列化學(xué)組份7.3％的Rh2、26.3％的aPPT、以及66.4％的aPPD(％W/W)。按照MTT標(biāo)準(zhǔn)做法處理24小時(shí)后確定細(xì)胞存活數(shù)。
圖例1顯示了組合物1對(duì)處理人類神經(jīng)膠質(zhì)瘤(U87)的增強(qiáng)效果。如圖例所示，15μg/mL的組合物1殺死近于100％(99％)的癌癥細(xì)胞，而同時(shí)相似劑量的單個(gè)成分Rh2、去糖原人參三醇(aPPT)和去糖原人參二醇(aPPD)卻只能分別殺死64％、29％、和52％的癌癥細(xì)胞。本實(shí)施例之結(jié)果表明，與單獨(dú)使用每一種單個(gè)成分的相同劑量相比較，組合物更有效果和力量。
實(shí)施例2含有Rh2、去糖原人參三醇(aPPT)和去糖原人參二醇(aPPD)之組合物處理鼠類黑色素瘤B16細(xì)胞之增強(qiáng)效果單獨(dú)使用不同劑量之Rh2、去糖原人參三醇(aPPT)和去糖原人參二醇(aPPD)鼠類黑色素瘤B16細(xì)胞。相同地，使用不同劑量之含有Rh2、去糖原人參三醇(aPPT)和去糖原人參二醇(aPPD)皂甙和皂甙培基之組合物來處理鼠類黑色素瘤B16細(xì)胞。在本實(shí)施例中使用之組合物2具有下列化學(xué)組份14.3％的Rh2、16.5％的aPPT、以及69.2％的aPPD(％W/W)。按照MTT標(biāo)準(zhǔn)做法處理24小時(shí)后確定細(xì)胞存活數(shù)。
圖例2顯示了組合物2對(duì)處理鼠類黑色素瘤B16細(xì)胞的增強(qiáng)效果。如圖例所示，10μg/mL的組合物2殺死近于81％的癌癥細(xì)胞，而同時(shí)相似劑量的單個(gè)成分Rh2、去糖原人參三醇(aPPT)和去糖原人參二醇(aPPD)卻只能分別殺死56％、47％、和44％的癌癥細(xì)胞。本實(shí)施例之結(jié)果表明，與單獨(dú)使用每一種單個(gè)成分的相同劑量相相比較，組合物更有效果和力量。
實(shí)施例3含有Rh2、去糖原人參三醇(aPPT)和去糖原人參二醇(aPPD)之組合物處理人類乳腺癌細(xì)胞MCF7之增強(qiáng)效果單獨(dú)使用不同劑量之Rh2、去糖原人參三醇(aPPT)和去糖原人參二醇(aPPD)人類乳腺癌細(xì)胞MCF7。相同地，使用不同劑量之含有Rh2、去糖原人參三醇(aPPT)和去糖原人參二醇(aPPD)皂甙和皂甙培基之組合物來處理人類乳腺癌細(xì)胞MCF7。在本實(shí)施例中使用之組合物3具有下列化學(xué)組份41.2％的Rh2、17.6％的aPPT、以及41.2％的aPPD(％W/W)。按照MTT標(biāo)準(zhǔn)做法處理24小時(shí)后確定細(xì)胞存活數(shù)。
圖例3顯示了組合物3對(duì)處理人類乳腺癌細(xì)胞MCF7的增強(qiáng)效果。如圖例所示，15μg/mL的組合物3殺死近于92％的癌癥細(xì)胞，而同時(shí)相似劑量的單個(gè)成分Rh2、去糖原人參三醇(aPPT)和去糖原人參二醇(aPPD)卻只能分別殺死68％、68％、和69％的癌癥細(xì)胞。本實(shí)施例之結(jié)果表明，與單獨(dú)使用每一種單個(gè)成分的相同劑量相相比較，組合物更有效果和力量。
實(shí)施例3含有Rh2、去糖原人參三醇(aPPT)和去糖原人參二醇(aPPD)之組合物處理多藥耐藥/晚期癌癥細(xì)胞之效果用含有Rh2、去糖原人參三醇(aPPT)和去糖原人參二醇(aPPD)皂甙和皂甙配基的組合物來處理具有耐藥性的胰腺癌癥細(xì)胞(BXCP-3)和(CAPAN-1)。在本實(shí)施例中使用之組合物1具有下列化學(xué)組份7.3％的Rh2、26.3％的aPPT、以及66.4％的aPPD(％W/W)。按照MTT標(biāo)準(zhǔn)做法處理24小時(shí)后確定細(xì)胞存活數(shù)。
圖例4a顯示了不同劑量之組合物1對(duì)處理有耐藥性的胰腺癌癥細(xì)胞(BXCP-3)的效果。圖例4b顯示了不同劑量之組合物1對(duì)處理有耐藥性的胰腺癌癥細(xì)胞(CAPAN-1)的效果。如圖例所示，組合物1對(duì)兩種癌癥細(xì)胞都有殺死效果。
實(shí)施例5含有Rh2、去糖原人參三醇(aPPT)和去糖原人參二醇(aPPD)之組合物對(duì)不同癌癥細(xì)胞之抗癌效果組合物1之抑制不同種類癌癥細(xì)胞的效果顯示在下列圖表中
實(shí)施例6組合物4在In Vivo對(duì)不同癌癥細(xì)胞之抑制效果組合物4之各種成分含量Rh 28％Rg3 2％皂甙配基70％未知人參皂甙20％的抗癌活性在體抗癌活性在In Vivo試驗(yàn)中也得到了證實(shí)。腦瘤細(xì)胞被種植于大鼠大腦中，在種植后第10天腫瘤已經(jīng)形成的情況下，口飼三個(gè)劑量的組合物4。如圖5所示，在2個(gè)5天的組合物4治療之后，治療組和對(duì)照組PBS(生理鹽水)動(dòng)物的存活率有顯著的差異。尤其是在以25mg/kg和50mg/kg處理的動(dòng)物中，40％的大鼠存活期超過42天，而對(duì)照組的動(dòng)物平均存活期僅18天。尸檢表明，多于50％的存活動(dòng)物的腫瘤完全消退。
實(shí)施例7組合物4之毒理學(xué)概述對(duì)組合物4進(jìn)行了標(biāo)準(zhǔn)急性和慢性毒性實(shí)驗(yàn)。在急毒實(shí)驗(yàn)中，大鼠一次性口服4,000mg/kg組合物4，服藥后三十分鐘內(nèi)動(dòng)物出現(xiàn)閉眼、安靜、活動(dòng)減少、嗜睡，這些癥狀在四小時(shí)之內(nèi)消失。動(dòng)物的活動(dòng)、進(jìn)食、進(jìn)水也恢復(fù)正常，沒有一個(gè)動(dòng)物在給藥后七天內(nèi)死亡。動(dòng)物尸檢結(jié)果顯示心、肝、脾、肺、腎、胃、腸無異常。在慢毒實(shí)驗(yàn)中，動(dòng)物分為高、中、低劑量三組，分別口服333.3mg/kg、131.0mg/kg和51.5mg/kg組合物4，每日給藥，持續(xù)八周。給藥結(jié)束后觀查兩周。結(jié)果如下在高劑量組給藥后24小時(shí)內(nèi)有一過性前列腺腫大(腫大程度187％)，一過性卵巢腫大(腫大程度124％)，在中劑量組也發(fā)現(xiàn)一過性前列腺腫大(腫大程度156％)，但是連續(xù)給藥兩周之后腫大消失。另外，一些輕微的毒性反應(yīng)也只在高劑量組內(nèi)才能觀察到，包括給藥第三至四周內(nèi)嗜睡以及給藥末期(4-9周)時(shí)的體重稍減(無統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義，P＞0.05)，血常規(guī)以及器官組織學(xué)檢查在高中低3組內(nèi)均未發(fā)現(xiàn)異常。
組合物4的急性毒理實(shí)驗(yàn)結(jié)果概要如下I.血管激惹實(shí)驗(yàn)兔子(日本大耳兔)經(jīng)耳靜脈注射科爾興#2，每日一次，連續(xù)7天，每次注射量5ml/kg，(1mg/ml)。在注射部位無可見變化。組織切片的顯微鏡檢查沒有發(fā)現(xiàn)注射部位靜脈郁血、水腫或炎性細(xì)胞浸潤(rùn)等現(xiàn)象。
結(jié)論組合物4不對(duì)血管造成刺激作用。
II.內(nèi)毒素測(cè)驗(yàn)用Limulus Amebocyte(LAL)干擾實(shí)驗(yàn)法來測(cè)定組合物4的內(nèi)毒素水平。所用的LAL檢驗(yàn)可以測(cè)定到的最小內(nèi)毒素水平是0.125EU/ml-0.25EU/ml。在組合物4稀釋倍數(shù)分別為1mg/ml，0.5mg/ml，0.25mg/ml以及0.125mg/ml的情況下，均沒有檢測(cè)出內(nèi)毒素干擾。
結(jié)論1mg組合物4的內(nèi)毒素水平小于1EU。
III.溶血實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)兔子的全血與不同稀釋度的組合物4混合，用分光光度計(jì)測(cè)量其上層清液在545nM波長(zhǎng)下的吸光率，由此來決定溶血性，以生理鹽水稀釋組合物4(組合物4∶生理鹽水＝1∶3)，最終濃度(1mg/ml)造成的溶血性反應(yīng)小于1％(正常值＜5％)。未經(jīng)稀釋的組合物4(4mg/ml)則有輕度溶血(51％)。
結(jié)論在組合物4用生理鹽水1∶3稀釋的情況下，無溶血反應(yīng)。
IV.過敏實(shí)驗(yàn)過敏實(shí)驗(yàn)用豚鼠進(jìn)行。腹膜注射0.5ml組合物4，隔日一次，一共6日(3次注射)。另外，同一豚鼠在第14天和第21天時(shí)分別靜脈注射1ml組合物4。每次注射后的15分鐘內(nèi)觀察典型的過敏反應(yīng)，包括咳嗽、皮膚反應(yīng)、呼吸反應(yīng)等等。
結(jié)論組合物4不引起過敏反應(yīng)。
V.組合物4的半數(shù)致死量(LD50)五組小鼠靜脈注射5種不同劑量的組合物4(濃度從85.5mg/kg到160.0mg/kg)。注射后動(dòng)物被觀察7天，以Bliss方法測(cè)試半數(shù)致死量(LD50)。在136mg/kg和160mg/kg的濃度下，動(dòng)物出現(xiàn)嚴(yán)重的毒性反應(yīng)和死亡。減低濃度明顯地減低毒性反應(yīng)?？瞻兹軇?shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)溶劑本身具有同樣的半數(shù)致死濃度，證明組合物4毒性完全由溶劑的毒性導(dǎo)致。
結(jié)論組合物4的LD50是121.9mg/kg，95％置信度為105.0-141.6mg/kg之間。
實(shí)施例8非正式的臨床觀察一個(gè)非正式一期臨床試驗(yàn)在遼寧省中醫(yī)研究所完成。對(duì)40例不同類型的惡性實(shí)質(zhì)性腫瘤的病人進(jìn)行了組合物4的非正式的一期臨床觀察。所有的病人或者經(jīng)一線抗瘤藥治療失敗，或者拒絕常規(guī)治療。參與臨床觀察的癌癥病人的患有下列癌癥種類肺癌(10例)、肝癌(6例)、乳腺癌(5例)、腸道癌(4例)、子宮癌(3例)、胰腺癌(2例)、鼻喉癌(1例)、食道癌(1例)、膽管癌(1例)、胃癌(1例)、睪丸癌(1例)、腎癌(1例)、膀胱癌(1例)、尿道癌(1例)、口腔癌(1例)、以及肝硬化(1例)。40例病人的平均年齡是56.1±11.5歲。用200毫克/天的組合物4口服劑型治療，平均療程53.7±25.4天。對(duì)組合物4毒性的主要觀察指標(biāo)是噁心、嘔吐、胃炎、脫發(fā)、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀以及皮膚異常。沒有一例病人發(fā)現(xiàn)以上癥狀。因此其臨床毒性為零級(jí)。
雖然該臨床試驗(yàn)的目的主要是毒性觀察，而不是療效觀察。但是對(duì)療效的初步觀察結(jié)果令人鼓舞。據(jù)報(bào)告，75％的病人經(jīng)組合物4治療后，臨床癥狀顯示在不同程度上有所改進(jìn)，一些病人的腫瘤明顯減少。
病例病例1女，58歲，下膽管癌(3.0×2.6cm)
癥狀體重銳減，惡心、暈玄、疲勞、上腹部疼痛、黃疸等。
治療114天，每天200mg改善腫瘤大小縮至1.8×1.4cm，所有上述癥狀消失，自我感覺良好。
病例2女，74歲，食道癌(傘狀)，長(zhǎng)6.0cm(X光圖像)癥狀吞咽困難、疼痛，消瘦，經(jīng)常打嗝治療110天，每天200mg改善腫瘤大小縮至1.5cm，吞咽無困難，打嗝次數(shù)大減，不再疼痛，自我感覺良好。
病例3男，66歲，胰腺癌4.5×4.5×3.7cm癥狀疲勞，暈玄、上腹部及肝區(qū)痛，GPT、GOT和血糖高治療90天，每天200mg改善很少疼痛，GPT、GOT、血糖指標(biāo)均恢復(fù)正常盡管在此披露了本發(fā)明的不同方面，根據(jù)本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員的共知常識(shí)，可以在本發(fā)明的范圍內(nèi)做許多改變與修改。此類修改不應(yīng)被視作超出本發(fā)明之范圍，并且所有對(duì)本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員而言是顯而易見之修改都將包括在下列權(quán)利請(qǐng)求中。
權(quán)利要求
1.一種包含有二種或多種皂甙、二種或多種皂甙配基、或一種或多種皂甙與一種或多種皂甙配基組合的增強(qiáng)活性劑量的組合物，該組合物具有抗癌活性。
2.依據(jù)權(quán)利請(qǐng)求1，組合物中所指皂甙和皂甙配基是選自含有Rh2、去糖原人參三醇、和去糖原人參二醇的組類。
3.依據(jù)權(quán)利請(qǐng)求2，組合物含有Rh2、去糖原人參三醇和去糖原人參二醇在1-90％之間。
4.依據(jù)權(quán)利請(qǐng)求3，組合物含有1-50％的Rh2、5-40％的去糖原人參三醇和5-75％的去糖原人參二醇。
5.依據(jù)權(quán)利請(qǐng)求4，組合物含有5-40％的Rh2、5-40％的去糖原人參三醇和10-70％的去糖原人參二醇。
6.依據(jù)權(quán)利請(qǐng)求1，其中所指一種或多種皂甙和皂甙配基是從植物原料中萃取的。
7.依據(jù)權(quán)利請(qǐng)求6，其中所指植物原料是來源于一種或多種人參植物。
8.依據(jù)權(quán)利請(qǐng)求7，其中所指植物是亞洲人參。
9.依據(jù)權(quán)利請(qǐng)求7，其中所指植物是北美人參。
10.依據(jù)權(quán)利請(qǐng)求7，其中所指植物是三七人參。
11.依據(jù)權(quán)利請(qǐng)求1，其中所指一種或多種皂甙和皂甙配基是合成的。
12.一種治療癌癥的藥學(xué)配方，包含有依據(jù)權(quán)利請(qǐng)求1中組合物的治療有效劑量和藥學(xué)可接受之載體。
13.一種治療癌癥的非藥學(xué)配方，包含有依據(jù)權(quán)利請(qǐng)求1中組合物的治療有效劑量和藥學(xué)可接受之載體。
14.依據(jù)權(quán)利請(qǐng)求12和13，其中的配方是可口服形式。
15.依據(jù)權(quán)利請(qǐng)求12和13，其中的配方是可注射形式。
16.依據(jù)權(quán)利請(qǐng)求12和13，其中的配方是可外用形式。
17.依據(jù)權(quán)利請(qǐng)求12和13，其中的治療有效劑量之Rh2為每公斤體重每天劑量在0.01毫克至1000毫克之間。
18.依據(jù)權(quán)利請(qǐng)求12和13，其中的治療有效劑量之去糖人參三醇為每公斤體重每天劑量在0.01毫克至1000毫克之間。
19.依據(jù)權(quán)利請(qǐng)求12和13，其中的治療有效劑量之去糖人參二醇為每公斤體重每天劑量在0.01毫克至1000毫克之間。
20.依據(jù)權(quán)利請(qǐng)求1所指之組合物應(yīng)用于治療癌癥患者。
21.依據(jù)權(quán)利請(qǐng)求20，其中所指的癌癥是選自含有下列癌癥的組類中神經(jīng)膠質(zhì)瘤、黑色素瘤、乳腺癌、胰腺癌、腦瘤、胃腸道系統(tǒng)癌癥、前列腺癌和肺癌。
22.依據(jù)權(quán)利請(qǐng)求20，其中所指的癌癥是選自含有下列癌癥的組類中胃癌、食道癌、結(jié)腸和直腸癌、卵巢癌、肝癌、腎癌、喉癌、骨癌、多種骨髓瘤、膀胱癌、子宮體癌癥、口腔癌、甲狀腺癌、子宮頸癌、睪丸癌、非何杰金氏淋巴腫瘤、白血病、何杰金氏癥、皮膚癌和軟組織癌。
23.依據(jù)權(quán)利請(qǐng)求20，其中所指的癌癥是多藥耐藥癌癥。
24.依據(jù)權(quán)利請(qǐng)求23，其中所指的多藥耐藥癌癥是選自含有下列癌癥的原發(fā)癌癥組類中發(fā)病于肌肉、骨骼或連接組織、皮膚、腦、肺、性器官、淋巴或腎臟系統(tǒng)、乳腺或血細(xì)胞、肝臟、消化道、胰腺和甲狀腺或腎上腺管等部位之癌癥，包括固體瘤、卵巢癌、乳腺癌、腦癌、前列腺癌、結(jié)腸癌、胃癌、腎癌或睪丸癌、卡伯西肉瘤、膽管瘤、絨膜瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、維爾姆斯瘤、何杰金氏癥、黑色素瘤、多種骨髓瘤、淋巴白血病和急性或慢性粒細(xì)胞淋巴瘤。
25.依據(jù)權(quán)利請(qǐng)求23，其中所指的多藥耐藥癌癥是選自含有下列癌癥的復(fù)發(fā)癌癥組類中胰腺癌、肺癌、胃癌、食道癌、結(jié)腸和直腸癌、腦癌、卵巢癌、肝癌、腎癌、喉癌、骨癌、多種骨髓瘤、黑色素瘤、乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌、子宮體癌癥、口腔癌、甲狀腺癌、子宮頸癌、睪丸癌、非何杰金氏淋巴腫瘤、白血病、何杰金氏癥、皮膚癌和軟組織癌。
26.依據(jù)權(quán)利請(qǐng)求20至25任何一項(xiàng)請(qǐng)求之應(yīng)用，其中所指組合物用來與一種或多種化療藥物組合使用。
27.依據(jù)權(quán)利請(qǐng)求20至25任何一項(xiàng)請(qǐng)求之應(yīng)用，其中所指組合物應(yīng)用于治療癌癥患者。
28.依據(jù)權(quán)利請(qǐng)求1組合物之應(yīng)用于癌癥治療藥物的生產(chǎn)制造。
29.一種用于治療癌癥之藥物組件，該組件包含有權(quán)利請(qǐng)求1所指之組合物和一種或多種容器。
全文摘要
本發(fā)明提供用于治療癌癥之組合物包含有二種或多種皂甙和/或皂甙配基。組合物相比較每個(gè)單個(gè)成分具有更強(qiáng)的抗癌活性。本發(fā)明也提供了包含用于治療癌癥之組合物的藥學(xué)和非藥學(xué)配方，以及包含這種組合物或配方的藥學(xué)組件。
文檔編號(hào)A61P35/00GK1771042SQ03819192
公開日2006年5月10日 申請(qǐng)日期2003年6月11日 優(yōu)先權(quán)日2002年6月11日
發(fā)明者黃冬 申請(qǐng)人:博新藥業(yè)有限公司