專利名稱：PPARα激動(dòng)劑在治療與PPARγ激動(dòng)劑治療相關(guān)的體重增加中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及PPARα激動(dòng)劑在治療患有體重增加的患者中的應(yīng)用，所述體重增加與PPARγ激動(dòng)劑的治療相關(guān)。
背景技術(shù)：
在過(guò)去的10年中，對(duì)糖尿病的控制已經(jīng)取得巨大的進(jìn)步。盡管在20世紀(jì)90年代早期只有一種類型的用于治療2型糖尿病的口服藥物(磺酰脲類藥物)，但是目前已經(jīng)開(kāi)發(fā)出了一些新類型的口服抗糖尿病藥物。在1997年初當(dāng)曲格列酮上市時(shí)，噻唑烷二酮類藥物被首次引入美國(guó)。1999年春季被FDA(美國(guó)食品和藥品管理局)批準(zhǔn)的羅格列酮是第二個(gè)在美國(guó)上市的噻唑烷二酮類藥物。與曲格列酮類似，羅格列酮也通過(guò)激活脂肪組織和骨骼肌中的過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)而改善非胰島素依賴性糖尿病患者的胰島素敏感性。
非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)是一種不使用胰島素作為首要治療手段的糖尿病類型。該型糖尿病主要在成年人中出現(xiàn)，雖然這些患者體內(nèi)產(chǎn)生的胰島素可供機(jī)體使用，但是胰島素介導(dǎo)的葡萄糖的利用和代謝以及外周組織均存在缺陷。在某些糖尿病患者中，編碼胰島素、胰島素受體和/或胰島素介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)因子的基因發(fā)生突變，導(dǎo)致生成無(wú)效的胰島素和/或無(wú)效的胰島素介導(dǎo)的效應(yīng)，進(jìn)而損害葡萄糖的利用或代謝。
非胰島素依賴性糖尿病的病理生理狀況包括三個(gè)主要方面(1)外周胰島素抵抗；(2)肝臟葡萄糖產(chǎn)量的增加；和(3)胰島素分泌的受損。人們已經(jīng)對(duì)這些領(lǐng)域分別進(jìn)行了大量的研究，以確定哪種異常是原發(fā)的、哪種異常是繼發(fā)的。
當(dāng)將外周胰島素抵抗作為問(wèn)題焦點(diǎn)時(shí)，可以選擇的藥物是噻唑烷二酮類藥物，該類藥物是一類胰島素增敏劑。
已顯示噻唑烷二酮系列化合物能夠逆轉(zhuǎn)患有NIDDM和存在葡萄糖耐量受損的患者的胰島素抵抗，也能夠在大量遺傳性和獲得性胰島素抵抗的嚙齒動(dòng)物模型中增強(qiáng)胰島素的作用。噻唑烷二酮類物質(zhì)的抗高血糖作用來(lái)自于其能夠增加胰島素依賴性的葡萄糖利用和降低肝臟葡萄糖的產(chǎn)量。通過(guò)增強(qiáng)胰島素的作用，據(jù)信噻唑烷二酮類藥物治療能夠在較低的循環(huán)胰島素水平下導(dǎo)致血糖正常。關(guān)于這一點(diǎn)，對(duì)正常和糖尿病嚙齒動(dòng)物的研究以及人類的臨床實(shí)驗(yàn)均未發(fā)現(xiàn)噻唑烷二酮類藥物治療存在低血糖并發(fā)癥。而另一方面，盡管胰島素的敏感性增加了，但是對(duì)正常動(dòng)物或胰島素缺乏的糖尿病動(dòng)物施用所述藥物，并沒(méi)有改變血漿中的葡萄糖或胰島素水平或者葡萄糖耐量。
噻唑烷二酮類藥物對(duì)葡萄糖利用的作用據(jù)認(rèn)為是來(lái)自于胰島素致敏作用，這顯示出對(duì)胰島素的絕對(duì)需求。噻唑烷二酮類藥物治療基于如下假設(shè)如果改善了外周胰島素抵抗，則肝臟葡萄糖產(chǎn)量的增加和胰島素分泌的受損也會(huì)及時(shí)地得到緩解。
目前已經(jīng)觀察到羅格列酮會(huì)顯著增加體重(E Chaput等，《生物化學(xué)與生物物理研究通訊(Biochem Biophys Res Commun)》，2000年5月10日；271(2)445～450)。這種副作用使羅格列酮單一用藥方法在NIDDM的治療中不是一種理想的預(yù)防措施。
如前所述，羅格列酮是一種PPARγ活化劑或激動(dòng)劑。在本發(fā)明中，術(shù)語(yǔ)激動(dòng)劑或活化劑均可用于表述能夠激活PPAR受體的化合物。
PPARγ是PPAR(過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體)家族的一個(gè)亞型。在嚙齒動(dòng)物中，PPARγ主要在白色脂肪組織中表達(dá)。在多種前脂肪細(xì)胞系分化過(guò)程的早期，PPARγ就被誘導(dǎo)表達(dá)。在成纖維細(xì)胞中，在諸如噻唑烷二酮等激動(dòng)劑存在下的PPARγ的強(qiáng)制表達(dá)導(dǎo)致該細(xì)胞分化為脂肪細(xì)胞的表型。
其它PPAR活化劑也是改善代謝異常的有效藥物，所述代謝異常將高甘油三酯血癥與糖尿病、高血糖、胰島素抵抗和動(dòng)脈粥樣硬化聯(lián)系起來(lái)。
在所述活化劑中，貝特類物質(zhì)可以被用作PPARα活化劑或激動(dòng)劑。
PPARα是PPAR家族的另一個(gè)亞型。PPARα主要在分解代謝大量脂肪酸的組織中表達(dá)，例如在肝臟、心臟和棕色脂肪組織中表達(dá)。激活的PPAR與RXR(類視黃醇X受體)形成異源二聚體，該異源二聚體在靶基因的調(diào)節(jié)區(qū)上與被稱為PPRE(PPAR反應(yīng)元件)的特異性反應(yīng)元件結(jié)合，進(jìn)而改變靶基因的轉(zhuǎn)錄。表達(dá)受PPARα調(diào)控的大部分基因編碼參與細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外脂代謝的蛋白質(zhì)，所述蛋白質(zhì)例如乙酰輔酶A氧化酶、乙酰輔酶A合成酶和載脂蛋白A-I、A-II和C-III。
據(jù)報(bào)道，在血脂異常的個(gè)體中，貝特類物質(zhì)能夠降低血漿甘油三酯和膽固醇的水平，并有助于預(yù)防缺血性心臟病。所述物質(zhì)也能夠適度降低已升高的纖維蛋白原和PAI-1(纖溶酶原激活物抑制劑-1)的水平。貝特類化合物，例如吉非貝齊、非諾貝特、苯扎貝特和環(huán)丙貝特，可以提高血漿HDL(高密度脂蛋白)膽固醇的水平。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所述的方法和組合物可用于使用PPAR調(diào)節(jié)物控制2型糖尿病，所述方法和組合物在專利申請(qǐng)WO98/05331中公開(kāi)。該文獻(xiàn)特別公開(kāi)了一種組合物，該組合物用于治療2型糖尿病或者伴有糖尿病或前糖尿病狀態(tài)的心血管疾病，所述組合物包含PPARγ激動(dòng)劑和PPARα激動(dòng)劑。已顯示，同時(shí)施用非諾貝特酸和BRL 49653比單獨(dú)施用其中任何一種物質(zhì)，對(duì)血漿甘油三酯狀況的影響都更顯著。
在(fa/fa)肥胖Zucker大鼠和db/db小鼠中，通過(guò)血清參數(shù)、靶基因表達(dá)和體重增加來(lái)對(duì)PPARα活化劑(非諾貝特)與PPARγ活化劑(羅格列酮)的藥理學(xué)特性進(jìn)行比較(E Chaput等，Biochem Biophys ResCommun，2000年5月10日；271(2)445-450)，同時(shí)也在db/db小鼠中研究了所述兩種活化劑的聯(lián)合應(yīng)用。非諾貝特確實(shí)地改變了PPARα反應(yīng)性基因的表達(dá)。羅格列酮在兩種動(dòng)物模型中均增加了脂肪組織aP2 mRNA(信使核糖核酸)的表達(dá)，同時(shí)增加了肝臟乙酰輔酶A氧化酶mRNA在db/db小鼠中的表達(dá)而沒(méi)有增加在肥胖Zucker大鼠中的表達(dá)。兩種藥物均降低血清甘油三酯的水平，然而，在Zucker大鼠中，羅格列酮顯著增加其體重，而非諾貝特則降低其體重。在Zucker大鼠中，曾經(jīng)報(bào)道的PPARα和PPARγ的共活化劑KRP 297也可以影響血清甘油三酯和胰島素的水平，盡管沒(méi)有發(fā)現(xiàn)體重增加的改變。在db/db小鼠中進(jìn)一步觀察到，羅格列酮顯著促進(jìn)體重增加達(dá)22％，而非諾貝特輕度降低了10％的體重，并且聯(lián)合施用非諾貝特和羅格列酮沒(méi)有降低由羅格列酮引起的體重增加。
因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種治療與諸如羅格列酮等PPARγ激動(dòng)劑治療相關(guān)的體重增加的方法。
為了實(shí)現(xiàn)上述及其他目的，本發(fā)明的一個(gè)方面是提供一種治療方法，該方法包括聯(lián)合施用有效藥理劑量的PPARα激動(dòng)劑和PPARγ激動(dòng)劑，從而降低與PPARγ激動(dòng)劑治療相關(guān)的體重增加。在這一點(diǎn)上，可以令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，PPARα激動(dòng)劑和低劑量的PPARγ激動(dòng)劑的聯(lián)合施用，在降低血糖方面至少與單獨(dú)施用更高劑量的PPARγ激動(dòng)劑一樣有效，而且體重增加減少。
“PPARα激動(dòng)劑”指一種化合物或組合物，當(dāng)其與PPARα直接或間接結(jié)合(優(yōu)選為直接與PPARα結(jié)合)時(shí)，可以激發(fā)或增強(qiáng)與該受體相關(guān)的典型的體內(nèi)或體外反應(yīng)，例如轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)活性；且所述反應(yīng)可以用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的檢測(cè)方法進(jìn)行檢驗(yàn)，該檢測(cè)方法包括但不限于以下文獻(xiàn)中所公開(kāi)或描述的“共轉(zhuǎn)染”或“順?lè)醋印睓z測(cè)美國(guó)專利No.4,981,784、5,071,773、5,298,429、5,506,102、WO 89/05355、WO 91/06677、WO 92/05447、WO 93/11235、WO 93/23431、WO 94/23068、WO 95/18380、CA 2,034,220和Lehmann等，《生物化學(xué)雜志(J.Biol.Chem.)》，27012953～12956(1995)，上述文獻(xiàn)作為參考引入本文。PPARα激動(dòng)劑也可以根據(jù)美國(guó)專利6,008,239中所述的檢測(cè)方法進(jìn)行鑒定。
優(yōu)選的PPARα激動(dòng)劑是貝特類化合物，其包括但不限于吉非貝齊、非諾貝特、苯扎貝特、氯貝特、環(huán)丙貝特及其類似物、衍生物和藥用鹽。PPARα化合物公開(kāi)于以下文獻(xiàn)中Tontonez等，《細(xì)胞(Cell)》791147～1156(1994)、Lehmann等，J.Biol.Chem.270(22)1～4(1995)、Amri等，《脂類研究雜志(J.Lipid Res.)》321449～1456(1991)、Kliewer等，《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)》944318～4323(1997)，Amri等，J.Lipid Res.321457～1463(1991)和Grimaldi等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 8910930～10934(1992)，將上述文獻(xiàn)作為參考引入本文。PPARα激動(dòng)劑化合物在美國(guó)專利6,008,239、WO 97/27847、WO 97/27857、WO97/28115、WO 97/28137和WO 97/28149中有所描述，并且作為參考引入本文。某些貝特類化合物在專利申請(qǐng)WO 92/10468和WO 01/80852中有所描述，也作為參考引入本文。
在本發(fā)明中，貝特類物質(zhì)包括貝特酸衍生物及該貝特酸衍生物的藥用鹽和酯。貝特酸衍生物可以降低富含甘油三酯的脂蛋白如VLDL(極低密度脂蛋白)的水平，增加HDL的水平，而對(duì)LDL(低密度脂蛋白)水平的影響是不確定的。對(duì)VLDL水平的影響主要由脂蛋白脂酶活性的增加引起，在肌肉中尤其如此。該作用導(dǎo)致VLDL中甘油三酯成分的水解的增強(qiáng)和VLDL分解代謝的增強(qiáng)。貝特酸藥物還可以例如通過(guò)減少肝臟aopC-III的產(chǎn)量來(lái)改變VLDL的組成，所述肝臟aopC-III為脂蛋白脂酶活性的抑制物。據(jù)報(bào)道，也許是通過(guò)抑制脂肪酸的合成和促進(jìn)脂肪酸的氧化，這些化合物還可以減少肝臟VLDL甘油三酯的合成。
市售的非諾貝特為TricorTM膠囊。每粒膠囊含有67mg(毫克)微?；姆侵Z貝特。
市售的氯貝特為Atromid-S膠囊。每粒膠囊含有500mg的氯貝特。氯貝特通過(guò)減少富含甘油三酯的極低密度脂蛋白成分來(lái)降低已升高的血清脂類水平。氯貝特也可以降低血清膽固醇水平。氯貝特可以抑制肝臟脂蛋白(特別是VLDL)的釋放，增強(qiáng)脂蛋白脂酶的作用。氯貝特的每日推薦劑量為2g，分劑量服用。
市售的吉非貝齊為L(zhǎng)opid片劑。每片含有600mg的吉非貝齊。吉非貝齊是一種脂類調(diào)節(jié)物，可以降低血清甘油三酯和極低密度脂蛋白膽固醇的水平，升高高密度脂蛋白膽固醇的水平。吉非貝齊的每日推薦劑量為1200mg，分兩次劑量服用。
根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的貝特類藥物是非諾貝特。
“PPARγ”激動(dòng)劑指一種化合物或組合物，當(dāng)其與PPARγ直接或間接結(jié)合(優(yōu)選為直接與PPARγ結(jié)合)時(shí)，可以激發(fā)或增強(qiáng)與該受體相關(guān)的典型的體內(nèi)或體外反應(yīng)，例如轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)活性；且所述反應(yīng)可以用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的檢測(cè)方法檢驗(yàn)，該檢測(cè)方法包括但不限于以下文獻(xiàn)中所公開(kāi)或描述的“共轉(zhuǎn)染”或“順?lè)醋印睓z測(cè)美國(guó)專利No.4,981,784、5,071,773、5,298,429、5,506,102、WO 89/05355、WO 91/06677、WO92/05447、WO 93/11235、WO 93/23431、WO 94/23068、WO 95/18380、CA 2,034,220和Lehmann等，《生物化學(xué)雜志(J.Biol.Chem.)》，27012953～12956(1995)，將上述文獻(xiàn)作為參考引入本文。
優(yōu)選的PPARγ激動(dòng)劑是噻唑啉二酮類化合物，其包括但不限于羅格列酮、吡格列酮、環(huán)格列酮、恩格列酮、達(dá)格列酮及其類似物、衍生物和藥用鹽。PPARγ化合物公開(kāi)于以下文獻(xiàn)中Tontonez等，Cell 791147～1156(1994)、Lehmann等，J.Biol.Chem.270(22)1～4(1995)、Amri等，J.Lipid Res.321449～1456(1991)、Kliewer等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA944318～4323(1997)、Amri等，J.Lipid Res.321457～1463(1991)和Grimaldi等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 8910930～10934(1992)，并且將所述文獻(xiàn)作為參考引入本文。
根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選的噻唑啉二酮類化合物是羅格列酮和吡格列酮，特別優(yōu)選為羅格列酮。
可以將PPARα激動(dòng)劑與PPARγ激動(dòng)劑聯(lián)合使用，并通過(guò)改善對(duì)脂類的控制來(lái)治療與PPARγ激動(dòng)劑治療相關(guān)的體重增加，也可選擇性地與其他療法合用。


圖1顯示以標(biāo)準(zhǔn)葡萄糖氧化酶技術(shù)檢測(cè)血糖的結(jié)果；和以RIA(放射免疫測(cè)定)測(cè)定血漿胰島素的結(jié)果。
圖2顯示在間接免疫熒光染色后對(duì)切片進(jìn)行拍照的結(jié)果。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明包括一種降低與PPARγ激動(dòng)劑治療相關(guān)的體重增加的方法，該方法包括聯(lián)合施用有效劑量的PPARα激動(dòng)劑和PPARγ激動(dòng)劑。用于所述方法的PPARα激動(dòng)劑可以是選自吉非貝齊、非諾貝特、苯扎貝特、氯貝特或環(huán)丙貝特的貝特類藥物；所用的PPARγ激動(dòng)劑可以是選自羅格列酮或吡格列酮的噻唑啉二酮類藥物。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括一種降低與PPARγ激動(dòng)劑治療相關(guān)的體重增加的方法，該方法包括聯(lián)合施用有效劑量的PPARα激動(dòng)劑和PPARγ激動(dòng)劑，其中，PPARα激動(dòng)劑的有效劑量范圍是每天約10mg至約3000mg，優(yōu)選為每天約50mg至約300mg。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，PPARγ激動(dòng)劑的有效劑量范圍是每天約0.1mg至約100mg，優(yōu)選為每天約0.5mg至約50mg，更優(yōu)選為每天約0.5mg至約10mg，進(jìn)一步優(yōu)選為每天約0.5mg至約3mg，例如每天0.5mg、1.0mg、1.5mg、2.0mg、2.5mg或3.0mg。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，在降低與PPARγ激動(dòng)劑治療相關(guān)的體重增加的方法中同時(shí)施用PPARα激動(dòng)劑和PPARγ激動(dòng)劑，其中包括聯(lián)合施用有效劑量的PPARα激動(dòng)劑和PPARγ激動(dòng)劑。
在降低與PPARγ激動(dòng)劑治療相關(guān)的體重增加的方法的另一個(gè)實(shí)施方案中，依次施用PPARα激動(dòng)劑和PPARγ激動(dòng)劑。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括PPARα激動(dòng)劑、PPARγ激動(dòng)劑和藥用載體在制備用于降低與PPARγ激動(dòng)劑治療相關(guān)的體重增加的藥物中的應(yīng)用。在另一個(gè)實(shí)施方案中，PPARα激動(dòng)劑是選自吉非貝齊、非諾貝特、苯扎貝特、氯貝特或環(huán)丙貝特的貝特類藥物，。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，PPARγ激動(dòng)劑是選自羅格列酮或吡格列酮的噻唑啉二酮類藥物。
如本說(shuō)明書所述，PPARα激動(dòng)劑和PPARγ激動(dòng)劑的使用產(chǎn)生了意想不到的優(yōu)良效果。對(duì)試驗(yàn)進(jìn)行設(shè)計(jì)，以評(píng)價(jià)PPARα激動(dòng)劑和PPARγ激動(dòng)劑的聯(lián)合療法在糖尿病大鼠中對(duì)體重增加的作用。試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，在聯(lián)合施用PPARα激動(dòng)劑與PPARγ激動(dòng)劑后，與PPARγ激動(dòng)劑單一藥物治療相關(guān)的體重增加降低了。所述數(shù)據(jù)進(jìn)一步顯示，低劑量的PPARγ激動(dòng)劑與大劑量的該激動(dòng)劑具有同等效用。
在本申請(qǐng)中，“聯(lián)合施用”指在約2小時(shí)至約12小時(shí)的時(shí)間段內(nèi)，對(duì)同一患者施用兩種或兩種以上的化合物。例如，聯(lián)合施用包括(1)同時(shí)施用第一種化合物和第二種化合物；(2)首先施用第一種化合物，然后在施用第一種化合物后約2小時(shí)施用第二種化合物；和(3)首先施用第一種化合物，然后在施用第一種化合物后約12小時(shí)施用第二種化合物。如本文所述，本發(fā)明包括對(duì)患者聯(lián)合施用PPARα激動(dòng)劑和PPARγ激動(dòng)劑。
將本發(fā)明中的羅格列酮定義為一種噻唑烷二酮類的化合物通過(guò)增強(qiáng)胰島素作用和促進(jìn)外周組織中的葡萄糖利用而起效的一類化合物。所述物質(zhì)顯然是通過(guò)增強(qiáng)胰島素作用進(jìn)而促進(jìn)外周組織中的葡萄糖利用而起效的，也可能是通過(guò)刺激肌肉中的非氧化性葡萄糖代謝和抑制肝臟中的葡糖異生而起效。
馬來(lái)酸羅格列酮以AvandiaTM為商標(biāo)出售，用于控制2型糖尿病(也稱為非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)或成年發(fā)病型糖尿病)。
馬來(lái)酸羅格列酮的化學(xué)成分為(±)-5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮，(Z)-2-丁烯二酸(1∶1)。其分子式為C18H19N3O3S·C4H4O4。該分子具有一個(gè)手性中心，并以外消旋體形式存在。由于對(duì)映異構(gòu)體的快速相互轉(zhuǎn)換，因此所述對(duì)映異構(gòu)體在功能上是沒(méi)有差別的。
美國(guó)專利5,002,953中描述了羅格列酮，將其作為參考引入本文。
鹽酸吡格列酮以ActosTM為商標(biāo)名出售，用于控制2型糖尿病。
吡格列酮的化學(xué)成分為(±)-5-[[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮。該分子具有一個(gè)手性中心，并作為外消旋體而生產(chǎn)。單個(gè)對(duì)映異構(gòu)體具有類似的藥理學(xué)特性。
根據(jù)本發(fā)明，制劑的定義是由活性化合物和作為載體的包封物質(zhì)組成的藥物，所述包封物質(zhì)被制成膠囊，在該膠囊內(nèi)，含有或不含有其他載體的活性成分被載體包圍，由此使包封物質(zhì)與活性化合物相結(jié)合。所述制劑包括片劑、粉劑、膠囊劑、丸劑、扁囊劑和錠劑，均可以作為用于口服的固體劑型。
本發(fā)明中有效劑量的定義是，能夠預(yù)防或改善正在治療的疾病或不適的有害狀態(tài)或癥狀的化合物的用量。對(duì)于PPARγ激動(dòng)劑和PPARα激動(dòng)劑，有效劑量指上文中所定義的藥理學(xué)劑量范圍。對(duì)于貝特類藥物，本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員會(huì)理解和認(rèn)識(shí)到，對(duì)于給定的貝特類藥物，其有效劑量會(huì)隨該貝特類藥物的藥效不同而有所改變。
本發(fā)明涉及一個(gè)意外的發(fā)現(xiàn)，即聯(lián)合施用PPARα激動(dòng)劑和PPARγ激動(dòng)劑，可以對(duì)PPARγ激動(dòng)劑治療所引起的體重增加產(chǎn)生有益影響。
本發(fā)明包括一種降低與PPARγ激動(dòng)劑治療相關(guān)的體重增加的方法，該方法包括聯(lián)合施用有效劑量的PPARα激動(dòng)劑和PPARγ激動(dòng)劑。
如下列實(shí)施例所述，申請(qǐng)人意外發(fā)現(xiàn)當(dāng)將無(wú)法使血糖達(dá)到正常的低劑量的PPARγ激動(dòng)劑與PPARα激動(dòng)劑聯(lián)合施用時(shí)，其降低血糖的效果至少與單獨(dú)施用較大劑量的PPARγ激動(dòng)劑的效果相同，并且還可以顯著降低由PPARγ激動(dòng)劑所引起的體重增加。
在本方法中，兩種激動(dòng)劑的有效劑量如上所述。
在本發(fā)明的一個(gè)方法中，可以同時(shí)或依次施用PPARα激動(dòng)劑和PPARγ激動(dòng)劑。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，PPARα激動(dòng)劑和PPARγ激動(dòng)劑為同時(shí)施用，更優(yōu)選為同時(shí)含有所述兩種化合物的制劑。
可以根據(jù)已知方法來(lái)制備PPARα激動(dòng)劑和/或PPARγ激動(dòng)劑分子的藥用劑型。PPARα激動(dòng)劑和PPARγ激動(dòng)劑的優(yōu)選給藥途徑是粘膜給藥，更優(yōu)選為口服給藥。
對(duì)于含有PPARα激動(dòng)劑和/或PPARγ激動(dòng)劑的藥物組合物的制備，藥用載體可以是固體或液體。固體制劑包括粉劑、片劑、丸劑、膠囊劑、扁囊劑、栓劑和可分散的顆粒劑。固體載體可以是一種或一種以上的物質(zhì)，這些物質(zhì)還可以作為稀釋劑、調(diào)味劑、粘合劑、防腐劑、藥片崩解劑或包封物質(zhì)。
在粉劑中，所述載體是經(jīng)精細(xì)粉碎的固體，其與經(jīng)精細(xì)粉碎的活性組分形成混合物。在片劑中，活性組分與具有必要粘合性的載體以適當(dāng)比例混合并被壓縮成所需的形狀和體積。優(yōu)選所述粉劑和片劑含有5％或10％至約70％的活性化合物。合適的載體可以是碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低融點(diǎn)蠟和可可脂等。
液體形式的制劑包括溶液、懸浮液和乳濁液，例如水或者丙二醇的水溶液。對(duì)于胃腸外注射而言，可以將液體制劑制成溶液，例如聚乙二醇水溶液。
適于口服的水溶液可通過(guò)以下方法制備將活性組分溶解于水，并且按照需要加入適當(dāng)?shù)闹珓?、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑。適于口服的水性懸浮液可通過(guò)將經(jīng)精細(xì)粉碎的活性組分分散于含有粘稠物質(zhì)的水中來(lái)制備，所述粘稠物質(zhì)可以是例如天然的或合成的樹(shù)膠、樹(shù)脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和其他熟知的懸浮劑。
本發(fā)明還包括固體形式的制劑，該固體制劑可以在使用前短時(shí)間內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榭诜玫囊后w形式的制劑。所述液體形式的制劑包括液體、懸浮液和乳濁液。所述制劑除了含有活性組分以外，還可以含有著色劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、人工的或天然的甜味劑、分散劑、增稠劑或增溶劑等。
所述藥物制劑優(yōu)選為單位劑型(unit dosage form)。在該單位劑型中，可將所述制劑再分為含有適量活性組分的單位劑量。所述單位劑型可以是成套制劑，例如成包的片劑、膠囊劑和小瓶或安瓿中的粉劑，所述每套制劑含有獨(dú)立數(shù)量的制劑。而且，所述單位劑型也可以是膠囊劑、片劑、扁囊劑或錠劑本身，或者可以是處于成套制劑中的適當(dāng)數(shù)量的上述任意制劑。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及PPARα激動(dòng)劑、或PPARα激動(dòng)劑和PPARγ激動(dòng)劑，以及藥用載體在制備用于降低與PPARγ激動(dòng)劑治療相關(guān)的體重增加的藥物中的應(yīng)用。在治療2型糖尿病時(shí)，所述應(yīng)用尤其具有價(jià)值。
所述藥物可以是上文中所定義的藥物制劑；PPARα激動(dòng)劑優(yōu)選為選自吉非貝齊、非諾貝特、苯扎貝特、氯貝特或環(huán)丙貝特的貝特類藥物，特別優(yōu)選為非諾貝特；PPARγ激動(dòng)劑優(yōu)選為選自羅格列酮或吡格列酮的噻唑啉二酮類藥物，特別優(yōu)選為羅格列酮。
實(shí)施例通過(guò)下列實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步闡述，但不能將所述實(shí)施例解釋為對(duì)本發(fā)明的限制，而僅僅是對(duì)本發(fā)明的某些優(yōu)選特性的闡述。
實(shí)施例1聯(lián)合施用PPARα激動(dòng)劑和PPARγ激動(dòng)劑對(duì)體重增加和血糖的作用。
對(duì)研究進(jìn)行設(shè)計(jì)以評(píng)價(jià)聯(lián)合應(yīng)用PPARγ激動(dòng)劑(羅格列酮)和PPARα激動(dòng)劑(非諾貝特)對(duì)糖尿病的治療的作用；此外，本研究設(shè)計(jì)用于評(píng)價(jià)所述聯(lián)合療法是否可以預(yù)防與羅格列酮治療相關(guān)的體重增加。
方法動(dòng)物9～11周齡的雄性純合Zucker大鼠和其來(lái)自于Iffa-Credo(法國(guó))的消瘦對(duì)照。將這些大鼠放置在溫度、濕度、光照均受控的房間(21℃～23℃，12小時(shí)～12小時(shí)光照-黑暗循環(huán))中的單獨(dú)籠子內(nèi)。用標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室飼料飼養(yǎng)，水可自由飲用。適應(yīng)環(huán)境后，根據(jù)體重將這些大鼠隨機(jī)分組，每組10只大鼠。
實(shí)驗(yàn)組如下組1消瘦大鼠，未處理；組2肥胖大鼠，用載體處理，口服給藥(p.o.)，每天兩次(上午8點(diǎn)和下午8點(diǎn))；組3肥胖大鼠，用非諾貝特處理，100mg/kg(毫克每公斤)，口服給藥，每天兩次(上午8點(diǎn)和下午8點(diǎn))；組4肥胖大鼠，用羅格列酮處理，0.3mg/kg，口服給藥，每天兩次(上午8點(diǎn)和下午8點(diǎn))；組5肥胖大鼠，用羅格列酮處理，3.0mg/kg，口服給藥，每天兩次(上午8點(diǎn)和下午8點(diǎn))；組6肥胖大鼠，用非諾貝特(100mg/kg)和羅格列酮(0.3mg/kg)處理，口服給藥，每天兩次(上午8點(diǎn)和下午8點(diǎn))；組7肥胖大鼠，用非諾貝特(100mg/kg)和羅格列酮(3.0mg/kg)處理，口服給藥，每天兩次(上午8點(diǎn)和下午8點(diǎn))。
監(jiān)測(cè)下列參數(shù)血糖(mg/dl(毫克每分升))和體重增加(g)。結(jié)果總結(jié)于表1和表2。
表1.處理41天后的結(jié)果

表2.處理69天后的研究結(jié)果

所述數(shù)據(jù)表明如下結(jié)論·就體重增加而言，用羅格列酮單獨(dú)處理引起了體重增加的劑量依賴性增長(zhǎng)。當(dāng)聯(lián)合施用非諾貝特和羅格列酮時(shí)發(fā)現(xiàn)體重增加顯著降低，在羅格列酮為0.3mg/kg的低劑量時(shí)，對(duì)體重增加的控制更為良好。
·就血糖而言，(1)在第41天和第69天之間，單獨(dú)施用3.0mg/kg羅格列酮使血糖正常，而0.3mg/kg劑量的羅格列酮未能控制血糖，和(2)在第69天，聯(lián)合施用非諾貝特和羅格列酮(3.0mg/kg)能夠出色地維持正常血糖；當(dāng)聯(lián)合施用非諾貝特和羅格列酮(0.3mg/kg)時(shí)，10只大鼠中的8只也維持了正常血糖(這8只大鼠的均值170.7±6.3mg/dl)。實(shí)施例2聯(lián)合施用PPARα激動(dòng)劑和PPARγ激動(dòng)劑對(duì)葡萄糖耐量和胰島素反應(yīng)的作用。
方法使肥胖雄性ZDF大鼠及其消瘦對(duì)照(GMI，Indianapolis)無(wú)限制攝食Purina 5008。從6.5周齡開(kāi)始，分別用以下物質(zhì)對(duì)這些大鼠進(jìn)行13周的處理非諾貝特(100mg/kg，口服給藥，一日兩次)、羅格列酮(0.3mg/kg，口服給藥，一日兩次)、聯(lián)合施用所述兩種藥物、或載體。
在第98天，對(duì)空腹大鼠進(jìn)行OGT(口服葡萄糖耐量)實(shí)驗(yàn)(1g葡萄糖/kg，40％溶液)。以標(biāo)準(zhǔn)葡萄糖氧化酶技術(shù)檢測(cè)血糖；以RIA(放射免疫測(cè)定)(Linco Research)測(cè)定血漿胰島素(圖1)。
處理13周后，處死大鼠并剖析胰腺，固定并進(jìn)行免疫組織化學(xué)處理(圖2)。使用抗胰島素血清，并在間接免疫熒光染色后對(duì)切片進(jìn)行拍照。
所觀察到的結(jié)果顯示，聯(lián)合施用低劑量的羅格列酮和非諾貝特，可以以低血糖漂移和靈敏的胰島素反應(yīng)對(duì)葡萄糖耐量進(jìn)行改善，并提供了出色的血糖控制。
因此，聯(lián)合施用PPARα激動(dòng)劑如非諾貝特和PPARγ激動(dòng)劑如羅格列酮，不僅可以控制血糖，而且還可以降低與PPARγ激動(dòng)劑治療相關(guān)的體重增加。低劑量的PPARγ激動(dòng)劑尤其適用于實(shí)現(xiàn)所述兩個(gè)目的。
權(quán)利要求
1.一種降低與PPARγ激動(dòng)劑治療相關(guān)的體重增加的方法，所述方法包括聯(lián)合施用有效劑量的PPARα激動(dòng)劑和PPARγ激動(dòng)劑。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述PPARα激動(dòng)劑是選自吉非貝齊、非諾貝特、苯扎貝特、氯貝特或環(huán)丙貝特的貝特類藥物。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述貝特類藥物是非諾貝特。
4.如權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)所述的方法，其中所述PPARα激動(dòng)劑的有效劑量范圍是每天約10mg至約3000mg。
5.如權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)所述的方法，其中所述PPARγ激動(dòng)劑是選自羅格列酮或吡格列酮的噻唑啉二酮類藥物。
6.如權(quán)利要求5所述的方法，其中所述噻唑啉二酮類藥物是羅格列酮。
7.如權(quán)利要求1至6任一項(xiàng)所述的方法，其中所述PPARγ激動(dòng)劑的有效劑量范圍是每天約0.1mg至約100mg。
8.如權(quán)利要求1至7任一項(xiàng)所述的方法，其中所述PPARα激動(dòng)劑和PPARγ激動(dòng)劑為同時(shí)施用。
9.如權(quán)利要求1至7任一項(xiàng)所述的方法，其中所述PPARα激動(dòng)劑和PPARγ激動(dòng)劑為依次施用。
10.PPARα激動(dòng)劑和藥用載體在制備用于降低體重增加的藥物中的應(yīng)用，所述體重增加與PPARγ激動(dòng)劑的治療相關(guān)。
11.PPARα激動(dòng)劑、PPARγ激動(dòng)劑和藥用載體在制備用于降低體重增加的藥物中的應(yīng)用，所述體重增加與PPARγ激動(dòng)劑的治療相關(guān)。
12.如權(quán)利要求10或11所述的應(yīng)用，其中所述PPARα激動(dòng)劑是選自吉非貝齊、非諾貝特、苯扎貝特、氯貝特或環(huán)丙貝特的貝特類藥物。
13.如權(quán)利要求12所述的應(yīng)用，其中所述貝特類藥物是非諾貝特。
14.如權(quán)利要求10至13任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中所述PPARγ激動(dòng)劑是選自羅格列酮或吡格列酮的噻唑啉二酮類藥物。
15.如權(quán)利要求14所述的應(yīng)用，其中所述噻唑啉二酮類藥物是羅格列酮。
16.如權(quán)利要求10至15任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中所述PPARα激動(dòng)劑和PPARγ激動(dòng)劑為同時(shí)施用或依次施用。
17.一種藥物組合物，該藥物組合物包含PPARα激動(dòng)劑、PPARγ激動(dòng)劑和藥用載體，其中所述PPARγ激動(dòng)劑的有效劑量范圍是每天約0.5mg至約3mg。
18.如權(quán)利要求17所述的藥物組合物，其中所述PPARα激動(dòng)劑是選自吉非貝齊、非諾貝特、苯扎貝特、氯貝特或環(huán)丙貝特的貝特類藥物。
19.如權(quán)利要求18所述的藥物組合物，其中所述貝特類藥物是非諾貝特。
20.如權(quán)利要求17至19任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述PPARα激動(dòng)劑的有效劑量范圍是每天約10mg至約3000mg。
21.如權(quán)利要求17至20任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述PPARγ激動(dòng)劑是選自羅格列酮或吡格列酮的噻唑啉二酮類藥物。
22.如權(quán)利要求21所述的藥物組合物，其中所述噻唑啉二酮類藥物是羅格列酮。
全文摘要
本發(fā)明涉及PPARα激動(dòng)劑在治療患有體重增加的患者中的應(yīng)用，所述體重增加與PPARγ激動(dòng)劑的治療相關(guān)。
文檔編號(hào)A61K31/4439GK1674959SQ03819135
公開(kāi)日2005年9月28日 申請(qǐng)日期2003年8月6日 優(yōu)先權(quán)日2002年8月8日
發(fā)明者吉恩-路易斯·朱尼安, 阿蘭·埃德加, 伊維尼·查普特 申請(qǐng)人:實(shí)驗(yàn)室富尼耶公司