本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體地說，本發(fā)明涉及一種孕激素固體分散體微丸及其制備方法。

背景技術(shù)：

孕二烯酮(Gestodene，GSD)是第三代合成甾體孕激素，是迄今為止活性最強、使用劑量最低的孕激素，主要用于避孕、生殖相關(guān)腫瘤治療及激素替代治療等方面。目前GSD上市劑型主要為GSD與炔雌醇(Ethinylestradiol，EE)組成的不同規(guī)格的復(fù)方口服片劑。其中，GSD的日服用劑量規(guī)格有75μg和60μg，它們分別為美國惠氏公司生產(chǎn)的“Minulet”(含75μg GSD和30μg EE)和“Minesse”(含60μg GSD和15μg EE)。此外，一些非口服形式的GSD長效制劑已進入不同階段的臨床研究。Bayer HealthCare公司研發(fā)的低劑量GSD和EE復(fù)方透皮貼劑已完成III期臨床，每天釋放GSD 57～66μg。上海市計劃生育科學(xué)研究所研發(fā)的一根型GSD皮下埋植劑正在開展III期臨床研究，每天釋放GSD 30μg。

對于口服給藥系統(tǒng)而言，藥物的溶解度是影響其生物利用度的主要因素。GSD在水中的溶解度約為8μg/mL，屬于難溶性藥物；且由于其活性極強，臨床應(yīng)用具有低劑量的特殊要求，不易與處方中其它成分混合均勻，因此對制備技術(shù)和方法的要求較高。

固體分散技術(shù)是將藥物以分子、膠體、微晶或無定型狀態(tài)高度均勻地分散在固態(tài)載體上的一種制劑技術(shù)，能有效提高難溶性藥物的溶解度和生物利用度，并增加藥物穩(wěn)定性。制備固體分散體的主要方法有熔融法、溶劑蒸發(fā)法、噴霧干燥法及流化床法等。

現(xiàn)有技術(shù)中存在含有GSD與EE的固體分散體片劑^[1]，但是該片劑依然存在溶出度不夠理想、制備工藝重現(xiàn)性難以把控、工藝復(fù)雜等缺陷，還有進一步改進的余地。

現(xiàn)有技術(shù)

中國專利申請CN102018657A

技術(shù)實現(xiàn)要素：

技術(shù)課題

本發(fā)明的技術(shù)課題是如何進一步提高GSD等孕激素類藥物的溶出度以及孕激素在載體中的分散均勻度。

解決技術(shù)課題的技術(shù)方案

本發(fā)明旨在提供一種孕激素固體分散體微丸，該微丸包括作為賦形劑的微丸丸芯及附著于所述微丸丸芯表面的孕激素固體分散體。

所述微丸丸芯為蔗糖丸芯、微晶纖維素丸芯或淀粉丸芯等。

孕激素固體分散體包括孕激素和載體，所述孕激素均勻分布在所述載體中。所述孕激素與所述載體的質(zhì)量比為1:1-1:40，優(yōu)選的孕激素與載體的質(zhì)量比為1:25-1:35。

所述孕激素選自孕二烯酮、孕三烯酮或左炔諾孕酮。

所述載體包括親水性聚合物，親水性聚合物為羥丙基-β-環(huán)糊精(HP-β-CD)或甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-甲基丙烯酸甲酯(質(zhì)量比1:2:1)共聚物(Eudragit EPO)。

所述載體還可以包括表面活性劑，表面活性劑為聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)或月桂酸聚乙二醇甘油酯(Gelucire 44/14)。

所述載體中，親水性聚合物與表面活性劑質(zhì)量比為1:1-10:1，優(yōu)選為2:1-5:1。

所述孕激素固體分散體的處方可以為HP-β-CD-孕激素、HP-β-CD-Cremophor EL-孕激素、HP-β-CD-Gelucire 44/14-孕激素、Eudragit EPO-孕激素、Eudragit EPO-Cremophor EL-孕激素或Eudragit EPO-Gelucire 44/14-孕激素。

所述孕激素固體分散體的最優(yōu)選處方為HP-β-CD-Cremophor EL-孕激素、HP-β-CD-Gelucire 44/14-孕激素。

此外，本發(fā)明還提出孕激素固體分散體微丸的制備方法，將孕激素和載體溶于乙醇中制備上藥液，利用流化床包衣技術(shù)于流化床中將所述上藥液載于空白丸芯表面，經(jīng)流化干燥制備得到所述孕激素固體分散體微丸。

其中，孕激素與載體的質(zhì)量比為1:1-1:40，上藥液質(zhì)量濃度為0.96％-3.84％，進風(fēng)風(fēng)量為0.3-0.5bar，進風(fēng)溫度為45-60℃。

優(yōu)選的，孕激素與載體的質(zhì)量比為1:25-1:35，上藥液質(zhì)量濃度為1.40％-3.07％。

技術(shù)效果

本發(fā)明以親水性聚合物與表面活性劑作為載體材料，采用流化床技術(shù)制備的孕激素固體分散體微丸，顯著提高了孕激素的溶出度、含量均勻度以及生物利用度，孕激素在5min的溶出度達到了90％以上。

本發(fā)明利用流化床技術(shù)制備孕激素固體分散體微丸，集處方制備、干燥和成型于一體，能提高制劑工藝的可控性，縮短制劑制備時間，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

附圖說明

圖1為溶出速率曲線示意圖。

圖2(A)為GSD原料藥掃描電鏡圖(500倍)示意圖。

圖2(B)為處方1掃描電鏡圖(500倍)示意圖。

圖2(C)為處方2掃描電鏡圖(500倍)示意圖。

圖3(A)為GSD原料藥的DSC圖譜示意圖。

圖3(B)為處方1載體的DSC圖譜示意圖。

圖3(C)為處方1的DSC圖譜示意圖。

圖3(D)為處方2載體的DSC圖譜示意圖。

圖3(E)為處方2的DSC圖譜示意圖。

圖4(A)所示為不同藥物載體比例條件下的上藥率。

圖4(B)所示為不同藥物載體比例條件下的溶出速率。

圖5(A)所示為不同濃度乙醇條件下的上藥率。

圖5(B)所示為不同濃度乙醇條件下的溶出速率。

圖6(A)所示為不同上藥液濃度條件下的上藥率。

圖6(B)所示為不同上藥液濃度條件下的溶出速率。

圖7(A)所示為不同進風(fēng)風(fēng)量條件下的上藥率。

圖7(B)所示為不同進風(fēng)風(fēng)量條件下的溶出速率。

圖8(A)所示為不同進風(fēng)溫度條件下的上藥率。

圖8(B)所示為不同進風(fēng)溫度條件下的溶出速率。

圖9(A)所示為不同霧化壓力條件下的上藥率。

圖9(B)所示為不同霧化壓力條件下的溶出速率。

具體實施方式

結(jié)合以下具體實施例和附圖，對本發(fā)明作進一步的詳細說明。

實施例

本發(fā)明的孕激素固體分散體微丸

實施例1：固體分散體處方的確定

選擇15種親水性聚合物(即PEG 4000、PEG 6000、HPC-SSL、HPC-SL、HPMC E3、HPMC E5、HP-β-CD、Kollidon K30、Kollidon VA64、Eudragit EPO、PEO、甘露醇160C、山梨醇P60、檸檬酸、酒石酸)和8種表面活性劑(即Pluronic F127、Poloxamer 188、Cremophor EL、SLS K12P PH、Gelucire 44/14、Labrasol、Transcutol P、Labrafil M 1944CS)作為固體分散體的載體，由GSD與親水性聚合物、GSD與表面活性劑分別得到GSD-親水性聚合物和GSD-表面活性劑的二元處方體系，由GSD與親水性聚合物和表面活性劑得到GSD-親水性聚合物-表面活性劑的三元處方體系。

以溶出度(％)為評價指標，對兩元或三元載體體系的處方進行測定，測定結(jié)果如表1所示。處方組成共包含四種體系:A模型藥物；B模型藥物+表面活性劑的二元體系；C模型藥物+親水性聚合物的二元體系；D模型藥物+親水性聚合物+表面活性劑的三元體系，每個處方平行重復(fù)三次。實施例2：固體分散體的制備

本發(fā)明中，GSD與載體兩者質(zhì)量比的適用范圍為1:1-1:40，優(yōu)選的GSD與載體質(zhì)量比為1:25-1:35。載體中，親水性聚合物與表面活性劑兩者質(zhì)量比的適用范圍為1:1-10:1，優(yōu)選的親水性聚合物與表面活性劑質(zhì)量比為2:1-5:1，例如親水性聚合物與表面活性劑質(zhì)量比為3:1。

分別制備0.2mg/ml GSD和2mg/ml各載體的丙酮-乙醇(1:1)儲備液，含親水性聚合物-表面活性劑-藥物的三元處方體系為親水性聚合物儲備液225μl、表面活性劑儲備液75μl和藥物儲備液300μl；只含親水性聚合物-藥物或只含表面活性劑-藥物的二元處方體系為單個載體儲備液300μl和藥物儲備液300μl，所有的處方均含載體0.6mg、藥物60μg，總載體和藥物的質(zhì)量比為10:1(n＝3)。各處方溶液渦旋混勻，采用溶劑蒸發(fā)法，40℃減壓真空干燥4h，制備固體分散體，蒸干溶劑后得到總固體0.66mg(藥物+載體)。將各樣品用鋁箔避光室溫放置過夜，即得。

實施例3：溶出度的測定

各處方加入300μl pH6.8的磷酸鹽緩沖液，室溫振搖2h，離心(10000r·min^-1，5min)，取上清液150μl，加150μl乙腈多次混勻，采用HPLC測定溶出度。如表1所示，相比單獨藥物，二元和三元處方體系均在一定程度上提高了藥物的溶出度。其中，特別是含HP-β-CD或Eudragit EPO作為親水性聚合物的處方總體呈現(xiàn)出溶出度提高的效果，出乎發(fā)明人預(yù)料的是，其中部分處方溶出度高達20％以上。

表1不同載體體系固體分散體的溶出度(n＝3)

實施例4：孕三烯酮、左炔諾孕酮的二元/三元處方體系

用與上述實施例2、3同樣的方法，構(gòu)建孕三烯酮、左炔諾孕酮的二元/三元處方體系并測定溶出度，結(jié)果如表2所示。

表2以不同孕激素構(gòu)成的不同載體體系固體分散體的溶出度

實施例5：固體分散體穩(wěn)定性測定

對如表1列出的處方，測定其固體分散體的穩(wěn)定性。

制備固體分散體的方法同上，但質(zhì)量同比例增大3倍，即制備0.2mg/ml藥物和2mg/ml各載體的丙酮-乙醇(1:1)儲備液，含親水性聚合物/表面活性劑/藥物的三元處方體系為親水性聚合物儲備液675μl、表面活性劑儲備液225μl和藥物儲備液900μl；只含親水性聚合物/藥物或只含表面活性劑/藥物的二元處方體系為單個載體儲備液900μl和藥物儲備液900μl，所有的處方均含載體1.8mg、藥物180μg，總載體和藥物的質(zhì)量比為10:1(n＝3)。各處方溶液渦旋混勻，采用溶劑蒸發(fā)法(40℃減壓真空干燥4h)制備固體分散體，蒸干溶劑后得到總固體1.98mg(藥物+載體)。將各樣品用鋁箔避光室溫放置過夜，即得。

各處方分別加入900μl pH1.2鹽酸溶液、pH4.0醋酸鹽緩沖液及pH 6.8磷酸鹽緩沖液，室溫振搖24h，分別于2h、6h、24h取樣300μl，離心(10000r·min^-1，5min)，取上清液150μl，加150μl乙腈多次混勻，采用HPLC測定其溶出度，結(jié)果如表3所示。

由表3可知，不同處方在不同pH條件下表現(xiàn)出的穩(wěn)定性不同。在10個處方中，HP-β-CD-Cremophor EL-GSD(以下稱為處方1)和HP-β-CD-Gelucire 44/14-GSD(以下稱為處方2)在不同pH條件下均表現(xiàn)出非常穩(wěn)定的溶出度(見表3)。

表3較優(yōu)處方在各pH緩沖液中的溶出度(n＝3)

實施例6：處方放大

處方1:將0.2g GSD、1.5g HP-β-CD及0.5g Cremophor EL同時溶于50ml丙酮-乙醇(1:1)中，攪拌混勻，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，加入少量水溶解，冷凍干燥，制得GSD固體分散體約2.2g。

處方2:將0.2g GSD、1.5g HP-β-CD及0.5g Gelucire 44/14同時溶于50ml丙酮-乙醇(1:1)中，攪拌混勻，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，加入少量水溶解，冷凍干燥，制得GSD固體分散體約2.2g。

實施例7：固體分散體的體外質(zhì)量評價

1.含量測定

取GSD原料藥10mg，精密稱定，置于100ml容量瓶中，以流動相超聲15min使溶解，放冷，稀釋至刻度，配成約100μg/ml的對照品溶液；取處方1、處方2各10mg，精密稱定，置于10ml容量瓶中，以流動相超聲15min使溶解，放冷，稀釋至刻度，作為供試品溶液。將對照液與供試液按含量測定方法進行測定(見表4)。結(jié)果表明，處方1、處方2的實測含量與理論投料量(藥物與載體的投料質(zhì)量比為1:10)基本一致，其RSD(％)值均符合要求，說明藥物在載體中均勻分布，固體分散體的制備工藝可行。

表4固體分散體的含量測定結(jié)果(n＝3)

2.溶出度測定

取GSD原料藥、處方1、處方2、處方1物理混合物及處方2物理混合物各3份(根據(jù)漏槽條件每份含GSD的量約3mg)，分別精密稱定，投入溶出杯中，以1000m l水為溶出介質(zhì)(37℃)，采用漿法，轉(zhuǎn)速為100rpm，分別于5、10、15、20、30、45、60min取樣2ml(及時補液2ml)，離心(10000rpm，5min)，取上清液進行HPLC測定，計算樣品的溶出度，以溶出時間(min)為橫坐標，溶出度(％)為縱坐標，繪制溶出速率曲線(見圖1)。結(jié)果表明，GSD原料藥溶出困難且緩慢，60min只溶出5％左右；GSD與載體的物理混合物相比GSD原料藥而言溶出度有了一定程度的提高，60min可溶出20％以上；而制成固體分散體后GSD的溶出度有十分明顯的提高，處方1與處方2在60min內(nèi)均溶出50％以上，尤其是處方2，在5min溶出已達90％以上，約為GSD原料藥溶出度的18倍，可見固體分散體不但顯著增加了藥物的溶出度而且也提高了其溶出速率。

3.掃描電鏡觀察(SEM)

將GSD原料藥、處方1及處方2分別固定于專用樣品臺上，再將樣品臺置于LDM150D離子濺射儀里進行表面鍍金制成標本，將標本置于XL-30環(huán)境掃描電子顯微鏡里進行觀察(見圖2(A)-圖2(C))。由圖2可知，GSD原料藥與其固體分散體的表面結(jié)構(gòu)明顯不同，原料藥以大小不一的藥物晶體形式存在，而固體分散體的晶格發(fā)生改變，這可能是由于藥物、HP-β-CD及表面活性劑(Gelucire 44/14或Cremophor EL)形成三相包合物所致。

4.熱分析(DSC)

采用DSC-60對固體分散體進行熱分析。將少許樣品置于鋁盤中，壓片，置于DSC上進行測定，升溫程序為30-225℃，升溫速率為5℃/min(見圖3(A)-圖3(E))。由圖可知，GSD原料藥的熔點為197℃，制成固體分散體后，藥物熔點峰消失，說明藥物與載體形成固體分散體。另一方面，由于載體的主峰并沒有變化，說明藥物與載體形成的共聚物并沒有改變載體的熔點，藥物可能是以超細共聚物結(jié)晶形式存在于載體之中。

5.紅外分析(FT-IR)

采用FTIR-8400S對固體分散體進行紅外分析。將少許樣品與溴化鉀混合，壓制成晶片，置于FT-IR中進行測定。結(jié)果顯示，GSD原料藥在1650cm^-1為羰基的特征峰，制成固體分散體后，該特征峰吸收減弱；固體分散體在1108cm^-1有吸收，提示二級氫鍵的存在，在1735cm^-1的吸收提示醛基上的C-H伸縮鍵存在，而這些在原料藥中沒有，氫鍵和醛基的存在提示藥物與載體間相互作用，這可能是提高藥物溶出速率的原因之一。

6.初步穩(wěn)定性評價

將處方1、處方2分別于高溫(60℃)、高光(4500Lux)和高濕(25℃，RH 92.5％)條件下放置10天，并于第0、5、10天取樣，考察樣品的含量及溶出度(見表5)。結(jié)果表明，樣品在高溫及高光條件下，含量與溶出度均無明顯變化，說明本品對光、熱穩(wěn)定；但樣品在高濕條件下，含量與溶出度均有不同程度的下降，說明本品在潮濕環(huán)境中不穩(wěn)定，提示制劑需要采取包衣手段或采用防潮包材以阻止藥物在儲存過程中的降解。

表5影響因素試驗結(jié)果(n＝3)

比較例

比較例1

現(xiàn)有技術(shù)中，有采用聚乙烯吡咯烷酮(即Kollidon K30)與GSD制備的固體分散體。

發(fā)明人采用如前所述的測定方法，將本發(fā)明的①GSD+HP-β-CD、②GSD+HP-β-CD+Cremophor EL與GSD+聚乙烯吡咯烷酮(即Kollidon K30)的固體分散體在溶出度和穩(wěn)定性的表現(xiàn)進行比較，結(jié)果如表6所示。

表6本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)處方在各pH緩沖液中的溶出度之比較(n＝3)

比較例2

現(xiàn)有技術(shù)有GSD+Kollidon K30制備的片劑、已上市片劑“Minesse”(含60μg GSD和15μg EE)、左炔諾孕酮+Kollidon K30制備的片劑以及上市片劑“復(fù)方左炔諾孕酮片”。

將本發(fā)明固體分散體微丸與上述現(xiàn)有技術(shù)在水中的溶出度方面進行比較實驗，結(jié)果分別見表7、表8。溶出度的測定方法參見2015年版《中國藥典》溶出度與釋放度測定方法項下第三法小杯法。

表7本發(fā)明GSD固體分散體微丸與現(xiàn)有技術(shù)GSD片劑的溶出度(％)比較

表8本發(fā)明左炔諾孕酮固體分散體微丸與現(xiàn)有技術(shù)左炔諾孕酮片劑的溶出度(％)比較

由上表可知，本發(fā)明的GSD固體分散體微丸和左炔諾孕酮固體分散體微丸在5min內(nèi)的溶出度均在90％以上，遠高于現(xiàn)有技術(shù)制備的片劑和上市片劑。

本發(fā)明孕激素固體分散體微丸的制備方法

實施例8：GSD固體分散體微丸的制備

采用Mini-Glatt流化床底噴技術(shù)制備GSD固體分散體微丸:將處方量GSD、HP-β-CD和Cremophor EL同時溶于一定濃度的乙醇溶液中，制備上藥液。調(diào)節(jié)適當?shù)墓に噮?shù)，將上藥液噴載于蔗糖空白丸芯表面，干燥，制得GSD固體分散體微丸，將微丸灌裝于4號膠囊，制成膠囊劑。

實施例9：左炔諾孕酮固體分散體微丸的制備

采用Mini-Glatt流化床底噴技術(shù)制備左炔諾孕酮固體分散體微丸:將處方量左炔諾孕酮、HP-β-CD和Cremophor EL同時溶于一定濃度的乙醇溶液中，制備上藥液。調(diào)節(jié)適當?shù)墓に噮?shù)，將上藥液噴載于蔗糖空白丸芯表面，干燥，制得左炔諾孕酮固體分散體微丸，將微丸灌裝于4號膠囊，制成膠囊劑。

實施例10：孕三烯酮固體分散體微丸的制備

采用Mini-Glatt流化床底噴技術(shù)制備孕三烯酮固體分散體微丸:將處方量孕三烯酮、HP-β-CD和Cremophor EL同時溶于一定濃度的乙醇溶液中，制備上藥液。調(diào)節(jié)適當?shù)墓に噮?shù)，將上藥液噴載于蔗糖空白丸芯表面，干燥，制得孕三烯酮固體分散體微丸，將微丸灌裝于4號膠囊，制成膠囊劑。

比較例3

以下為將本發(fā)明固體分散體微丸與現(xiàn)有GSD固體分散體的片劑在制備工藝方面進行的比較實驗，結(jié)果見表9。與現(xiàn)有片劑的制備方法相比較，本發(fā)明微丸的制備方法簡化制備步驟、縮短了制備時長，提高工藝可控性并降低成本，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。

表9片劑和微丸的制備工藝比較

固體分散體微丸的質(zhì)量評價(以GSD為例)

以上藥率和溶出度為主要評價指標，考察各處方工藝因素對GSD微丸性質(zhì)的影響。

1.上藥率測定

取一粒膠囊，除去膠囊殼，精密稱定，置于10mL容量瓶中，以流動相超聲15min使溶解，放冷，稀釋至刻度，搖勻，制備樣品溶液。將樣品離心(16000rpm，5min)，取上清液進行HPLC測定。色譜條件如下:色譜柱:島津GL Inertsil ODS-3(250mm×4.6mm，5μm)，流動相:乙腈-水(60:40)，檢測波長:238nm，流速:1.0mL·min^-1，柱溫:35℃。

2.溶出度測定

取6粒膠囊，分別投入溶出杯中，在37℃條件下，以100mL水為溶出介質(zhì)，采用漿法，轉(zhuǎn)速為50rpm，分別于5、10、20、30、45min取樣2mL(及時補液2mL)，離心(16000rpm，5min)，取上清液進行HPLC測定，計算各時間點的溶出度，以溶出時間(min)為橫坐標，溶出度(％)為縱坐標，繪制溶出速率曲線。

3.GSD固體分散體微丸處方工藝參數(shù)確定

3.1藥物-載體比例

通常藥物-載體比例對固體分散體的形成及性質(zhì)具有較大影響，固定其它處方工藝參數(shù)，藥物-載體比例為GSD:(HP-β-CD+Cremophor EL)＝1:1、1:3、1:5、1:10、1:20、1:50(其中HP-β-CD:Cremophor EL＝3:1)，制備固體分散體微丸，并測定微丸的上藥率及溶出度，考察藥物-載體比例對上藥率與溶出度的影響，并與原料藥、藥物-載體物理混合物及固體分散體粉末的溶出速率進行比較(見圖4(A)-圖4(B))。

由圖4可知，不同藥物載體比例的微丸上藥率基本都接近100％，無明顯差別。在溶出速率方面，原料藥<藥物載體物理混合物<固體分散體粉末<不同藥物載體比例的微丸。其中，原料藥的溶出速率最慢，45min累積溶出不到5％，說明藥物溶出困難，需采取相應(yīng)的制劑手段增加其溶出度；藥物載體物理混合物45min累積溶出了20％左右，說明載體可在一定程度上幫助提高了藥物溶出；制成固體分散體粉末后，相同時間內(nèi)累積溶出了60％左右，說明固體分散體可有效改善了難溶性藥物的溶出；制成微丸后，相同時間內(nèi)累積溶出達80％以上，說明同樣是采用了固體分散體技術(shù)，微丸形式比粉末形式更容易促使藥物溶出，且隨著藥物載體比例的增加，溶出速率呈加快趨勢。但當藥物載體比例增加到1:50時，溶出速率反而下降，這可能是由于藥物載體比例過大，導(dǎo)致上藥溶液濃度大，藥物重結(jié)晶析出在微丸表面，從而使溶出速率減慢。本發(fā)明適用的GSD與載體的質(zhì)量比為1:1-1:40，優(yōu)選的選擇藥物與載體比例為1:25-1:35。

3.2乙醇濃度

固定藥物-載體比例為1:20的條件下，并調(diào)節(jié)其它處方工藝參數(shù)，對不同乙醇濃度進行考察。由于GSD及其載體無法完全溶解于30％乙醇，因此乙醇濃度定為50％、70％、90％和100％(V/V)，考察不同濃度乙醇對微丸上藥率與溶出度的影響(見圖5(A)-圖5(B))。

由圖5可知，各濃度乙醇的上藥率基本無差別，不同濃度乙醇微丸的溶出度也無明顯差異。本發(fā)明適用的乙醇濃度范圍為50％-100％(V/V)。但乙醇濃度過高容易產(chǎn)生靜電，且結(jié)合成本與環(huán)保的考量，優(yōu)選乙醇濃度為50-80％。

3.3上藥液濃度

固定藥物-載體比例為1:20，乙醇濃度為70％的條件下，調(diào)節(jié)其它工藝參數(shù)，考察上藥液質(zhì)量濃度為0.77％、1.02％、1.53％和2.56％時微丸的上藥率和溶出度(見圖6(A)-圖6(B))。

不同質(zhì)量濃度上藥液的上藥率基本無明顯差別，但對于溶出速率而言，質(zhì)量濃度1.53％＝1.02％>2.56％>0.77％。其中，上藥液質(zhì)量濃度為1.53％和1.02％的溶出速率基本相似，且溶出最快，其次為質(zhì)量濃度2.56％,質(zhì)量濃度0.77％時溶出最慢。本發(fā)明適用的上藥液質(zhì)量濃度為0.96％-3.84％。

由于流化床包衣技術(shù)制備固體分散體需要借助溶液的黏性(載體材料或藥物產(chǎn)生的黏性)將固體分散體層附著于空白丸芯表面，而溶液的黏度與其濃度直接相關(guān)，因此溶液濃度不能過小，否則材料損失會增加；而溶液濃度過大，會因黏度過大而影響操作過程，故為減少有機溶劑用量，縮短操作過程，節(jié)約成本，在溶液黏度不影響溶出速率的前提下，應(yīng)盡量提高溶液濃度，因此優(yōu)選上藥液質(zhì)量濃度為1.40％-3.07％。

4.GSD固體分散體微丸制備流化床工藝參數(shù)

4.1進風(fēng)風(fēng)量考察

固定藥物-載體比例為1:20、粘合劑為70％乙醇、上藥液質(zhì)量濃度為1.53％的條件下，調(diào)節(jié)其它工藝參數(shù)，考察0.3、0.4、0.5bar不同進風(fēng)風(fēng)量對微丸上藥率與溶出度的影響(見圖7(A)-圖7(B))。

由圖7可知，不同進風(fēng)風(fēng)量制得的固體分散體微丸在上藥率和溶出度方面均無明顯差異，說明進風(fēng)風(fēng)量對固體分散體的形成與溶出度沒有影響。本發(fā)明適用的進風(fēng)風(fēng)量為0.3-0.5bar，可根據(jù)流化狀態(tài)調(diào)節(jié)進風(fēng)風(fēng)量，例如選擇進風(fēng)風(fēng)量為0.4bar。

4.2進風(fēng)溫度考察

固定藥物-載體比例為1:20、粘合劑為70％乙醇、上藥液質(zhì)量濃度為1.53％、進風(fēng)風(fēng)量0.4bar的條件下，調(diào)節(jié)其它工藝參數(shù)，考察45℃、50℃、55℃和60℃不同進風(fēng)溫度對微丸上藥率與溶出度的影響(見圖8(A)-圖8(B))。

結(jié)果表明，不同進風(fēng)溫度制得的固體分散體微丸，上藥率和溶出度均無明顯差別，說明進風(fēng)溫度對固體分散體的形成與溶出度沒有影響。本發(fā)明適用的進風(fēng)溫度為45-60℃，從上藥過程的流化狀態(tài)和上藥效率綜合考慮，例如選擇進風(fēng)溫度為55℃。

4.3霧化壓力考察

固定藥物-載體比例為1:20、粘合劑為70％乙醇、上藥液質(zhì)量濃度為1.53％、進風(fēng)風(fēng)量0.4bar、進風(fēng)溫度55℃的條件下,考察0.8、1.2、1.5和2.0bar不同霧化壓力對微丸上藥率與溶出度的影響(見圖9(A)-圖9(B))。不同霧化壓力對微丸的上藥率基本無影響；在溶出度方面，隨霧化壓力的增大，溶出速率略有增快的趨勢，但基本變化不大。本發(fā)明適用的霧化壓力為0.8-2.0bar，為提高上藥效率，例如將霧化壓力設(shè)定為2.0bar。

5.GSD固體分散體微丸的處方制備工藝

以下舉例說明本發(fā)明GSD固體分散體微丸的制備過程:

將GSD、HP-β-CD、Cremophor EL按藥物載體1:20的比例同時溶于70％乙醇溶液中，上藥液質(zhì)量濃度為1.53％，制備上藥液。取空白丸芯50g置于流化床中，調(diào)節(jié)流化床的進風(fēng)風(fēng)量為0.4bar，進風(fēng)溫度為55℃，霧化壓力為2.0bar，以一定噴液速率將上藥液載于空白丸芯表面，再調(diào)小霧化壓力，使載藥微丸繼續(xù)流化干燥10min，即得。

6.討論

GSD活性強，投藥量低，處方制備過程中不易分散均勻，對制劑處方工藝帶來較高挑戰(zhàn)；且其屬于難溶性藥物，會對制劑的溶出帶來影響，造成生物利用度低的問題。

本發(fā)明采用流化床技術(shù)制備GSD固體分散體，改善了GSD的溶出和制劑含量均勻度問題。流化床的進風(fēng)風(fēng)量、進風(fēng)溫度及霧化壓力等工藝參數(shù)對制劑的性質(zhì)有一定影響:

(1)進風(fēng)風(fēng)量是影響流化狀態(tài)的一個主要因素，若進風(fēng)風(fēng)量過小，水分不能及時揮散，導(dǎo)致上藥過程中產(chǎn)生粘連現(xiàn)象；進風(fēng)風(fēng)量過大，會使微丸撞擊篩網(wǎng)而損失，影響載藥均勻性。本發(fā)明適用的進風(fēng)風(fēng)量范圍為0.3-0.5ba r。

(2)進風(fēng)溫度是保證微丸質(zhì)量和制劑釋藥重現(xiàn)性的關(guān)鍵，通過調(diào)節(jié)粘合劑的蒸發(fā)速度進而影響微丸的載藥過程，一般應(yīng)控制進風(fēng)溫度高于聚合物的最低成膜溫度10℃～20℃。溫度過高，溶劑揮發(fā)過快，易產(chǎn)生靜電而使微丸掛壁；溫度過低，溶劑揮發(fā)過慢，會使微丸相互粘連；若溫度低于聚合物最低成膜溫度，則藥物無法載于微丸表面。本發(fā)明適用的進風(fēng)溫度范圍為45-60℃。

(3)霧化壓力是影響粘合劑能否在上藥過程中達到最佳霧化狀態(tài)的重要因素。霧化壓力過小，則粘合劑形成液滴過大，這會造成粘合劑無法均勻鋪展在微丸表面，并且由于溶劑無法及時干燥而導(dǎo)致微丸粘連；霧化壓力過大，則會引起霧化液滴過小，溶劑揮發(fā)過快而造成粘合劑不能及時在微丸表面鋪展，導(dǎo)致材料損失。過大的霧化壓力會加劇微丸之間及微丸與器壁之間的碰撞而破碎，亦會破壞微丸的流化狀態(tài)，嚴重影響微丸上藥率。故應(yīng)根據(jù)需要，調(diào)節(jié)合適的霧化壓力。實驗結(jié)果表明，流化床的進風(fēng)風(fēng)量，進風(fēng)溫度，霧化壓力對本處方的上藥率及累積釋放量無顯著影響。本發(fā)明適用的霧化壓力范圍為0.8-2.0bar。

本發(fā)明為GSD及難溶性激素藥物口服固體制劑溶出度和含量均勻度的提高提供極具意義的參考。

本發(fā)明的保護內(nèi)容不局限于以上實施例。在不背離發(fā)明構(gòu)思的精神和范圍下，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠想到的變化和替換都被包括在本發(fā)明中，并以所附的權(quán)利要求書界定保護范圍。