本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體地說，本發(fā)明是一種枸櫞酸西地那非掩味樹脂復(fù)合物及其應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：口服制劑由于其使用方便，安全性好等特點(diǎn)，是目前臨床應(yīng)用最廣泛的制劑，但是大部分的藥物均有不同程度的苦味，導(dǎo)致口感不好，患者難以接受，順應(yīng)性差。常用的掩味方法有添加矯味劑等輔料、苦味藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)改造、制備微囊或微球掩味、制備固體分散體等。添加輔料是通過干擾味蕾來減輕苦味，方法最簡單，成本低，但作用有限，對(duì)極苦和易水解的藥物效果不佳，將藥物結(jié)構(gòu)修飾制成前藥，在保持苦味藥物療效的同時(shí)又克服了不良口味，其技術(shù)難度較大。離子交換樹脂(IonExchangeResin，IER)是一類具有可離子化官能團(tuán)的聚電解質(zhì)類功能性高分子材料，具有立體網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，作為藥物傳遞系統(tǒng)(Drugdeliverysystem，DDS)的有效載體有著非常高的載藥能力，能與溶液中其他離子物質(zhì)進(jìn)行離子交換或吸附。通常為白色或淡黃色固體，不溶于一般的酸、堿溶液及有機(jī)溶劑。離子交換樹脂由3部分組成：具有三維空間立體結(jié)構(gòu)的網(wǎng)狀骨架；與網(wǎng)狀骨架載體以共價(jià)鍵連接不能移動(dòng)的活性基團(tuán)，亦稱功能基團(tuán)；與活性基團(tuán)以離子鍵結(jié)合，電荷與活性基團(tuán)相反的活性離子，亦稱平衡離子。由于離子交換樹脂的離子交換能力及微孔吸附能力，可被應(yīng)用于調(diào)節(jié)藥物釋放、局部給藥、掩蓋藥物不良嗅味、改善藥物理化性質(zhì)及治療藥物等。而且離子交換樹脂具有化學(xué)惰性，不被人體吸收，因而無局部或全身毒性作用，具有較高的安全性。目前國外已有多個(gè)以離子交換樹脂為載體制備的藥物制劑上市銷售。枸櫞酸西地那非，化學(xué)名為1-[4-乙氧基-3-[5-(6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶)]苯磺酰]-4-甲基哌嗪枸櫞酸鹽，結(jié)構(gòu)式如下所示：枸櫞酸西地那非是由美國輝瑞(Pfizer)制藥公司研制生產(chǎn)的一種治療心絞痛的藥物。在臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)其治療心絞痛的效果一般，而對(duì)治療陽痿卻有特殊效果。美國食品藥品管理局(FDA)于1998年3月27日正式批準(zhǔn)該藥作為治療勃起功能障礙的專用藥物。然而枸櫞酸西地那非本身具有強(qiáng)烈的苦味，并且吸濕性強(qiáng)，常態(tài)下易吸濕變質(zhì)。其上市劑型為片劑。對(duì)于有吞咽障礙或困難的患者、取水不便的患者，此片劑的臨床應(yīng)用受到了限制。通過常規(guī)的輔料稀釋、矯味劑等掩味方法，很難實(shí)現(xiàn)完全的、良好的掩味。專利CN104644574A公開了一種枸櫞酸西地那非掩味制劑及其制備方法，是將枸櫞酸西地那非與羥丙基纖維素混合制成熔融分散體，再切割成顆粒，該顆粒與山崳酸甘油酯共同研磨后，與其他輔料混合，壓制成可供口服的片劑。但是使用此方法有以下弊端：1、制備工藝復(fù)雜，成本高，需要特殊設(shè)備雙螺桿擠出機(jī)和沖擊研磨機(jī)；2、制備熔融分散體時(shí)需要高溫處理，不適合熱敏感型藥物；3、制備的熔融分散體存在穩(wěn)定性問題。離子交換樹脂可與離子型藥物形成復(fù)合物，使藥物進(jìn)入離子交換樹脂骨架而掩蓋其不良嗅味。又因?yàn)樗幬锏慕怆x是基于離子交換機(jī)理的，口腔分泌的唾液量較少，離子濃度較低，口服給藥時(shí)樹脂顆粒在口腔中停留時(shí)間很短，藥物還未來得及解吸附就已經(jīng)進(jìn)入胃中。因此，可以有效地掩蓋藥物不良嗅味，提高患者順應(yīng)性。本發(fā)明所述的藥物掩味樹脂復(fù)合物，其最終的應(yīng)用形式包括但不限于咀嚼片、口腔崩解片、混懸劑。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的是提供一種制備枸櫞酸西地那非藥物樹脂復(fù)合物的方法掩蔽其中藥物活性成分的不良嗅味，提高藥物穩(wěn)定性及患者順應(yīng)性。為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：一種枸櫞酸西地那非掩味樹脂復(fù)合物，其特征在于，枸櫞酸西地那非和離子交換樹脂的重量比為0.5∶1-3∶1，優(yōu)選1∶1。所述的枸櫞酸西地那非掩味樹脂復(fù)合物，其特征在于：所述離子交換樹脂為PuroliteC115KMR、AmberliteIRP-88、AmberliteIRP-69、AmberliteIRP-64、TulsionT-339中的一種或幾種。所述的枸櫞酸西地那非掩味樹脂通過靜態(tài)交換法制備而成，具體參數(shù)為：選擇100～200目粒徑的離子交換樹脂，離子交換反應(yīng)起始藥液濃度為3～20mg/mL，反應(yīng)溫度為25℃～60℃，反應(yīng)時(shí)間為4hr～10hr。其中，所述枸櫞酸西地那非濃度優(yōu)選12mg/mL，所述反應(yīng)溫度優(yōu)選40℃，反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選8hr。一種枸櫞酸西地那非掩味樹脂復(fù)合物的制備方法，包括以下步驟：將離子交換樹脂加入到枸櫞酸西地那非和水組成的藥物溶液中，于40℃條件下持續(xù)攪拌8hr至交換平衡，靜置、抽濾分離樹脂鹽與液體、反復(fù)清洗濾餅，干燥、過篩、得到枸櫞酸西地那非藥物樹脂復(fù)合物。所述的枸櫞酸西地那非和水組成藥物溶液，其中固液比例為1∶20～200，優(yōu)選1∶60。所述的干燥方式采用熱風(fēng)干燥、流化床干燥或真空干燥。所述的枸櫞酸西地那非掩味樹脂復(fù)合物的粒徑為40～100目，優(yōu)選100目。本發(fā)明所述的藥物掩味樹脂復(fù)合物，其最終的應(yīng)用形式包括但不限于咀嚼片、口腔崩解片、混懸劑。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是：本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，將枸櫞酸西地那非與離子交換樹脂進(jìn)行離子交換反應(yīng)，形成藥物樹脂復(fù)合物，有效地掩蔽了其中藥物活性成分的不良嗅味，口感良好，提高了藥物的穩(wěn)定性、患者順應(yīng)性。附圖說明圖1為本發(fā)明實(shí)施例四和實(shí)施例五制備的咀嚼片與市售枸櫞酸西地那非咀嚼片溶出曲線比較示意圖。圖2為枸櫞酸西地那非原料藥掃描電子顯微鏡(SEM)示意圖。圖3為離子交換樹脂掃描電子顯微鏡(SEM)示意圖。圖4為枸櫞酸西地那非原料藥與離子交換樹脂物理混合物的電子顯微鏡(SEM)示意圖。圖5為枸櫞酸西地那非樹脂復(fù)合物掃描電子顯微鏡(SEM)示意圖。具體實(shí)施方式實(shí)施例一，枸櫞酸西地那非藥物樹脂復(fù)合物制備處方組成：枸櫞酸西地那非8.4g離子交換樹脂8.4g水500mL制備方法：按以上處方將枸櫞酸西地那非和水組成藥物溶液，將過200目篩的離子交換樹脂加入其中，于40℃條件下持續(xù)攪拌8hr至交換平衡，靜置、抽濾分離樹脂鹽與液體、反復(fù)清洗濾餅，于真空干燥箱中干燥、過篩、得到枸櫞酸西地那非藥物樹脂復(fù)合物。經(jīng)解離后測定，枸櫞酸西地那非藥物樹脂復(fù)合物中枸櫞酸西地那非的含量為66.7％。實(shí)施例二，枸櫞酸西地那非藥物樹脂復(fù)合物制備處方組成：枸櫞酸西地那非8.4g離子交換樹脂4.0g水500mL制備方法：按以上處方將枸櫞酸西地那非和水組成藥物溶液，將過200目篩的離子交換樹脂加入其中，于40℃條件下持續(xù)攪拌8hr至交換平衡，靜置、抽濾分離樹脂鹽與液體、反復(fù)清洗濾餅，于真空干燥箱中干燥、過篩、得到枸櫞酸西地那非藥物樹脂復(fù)合物。經(jīng)解離后測定，枸櫞酸西地那非藥物樹脂復(fù)合物中枸櫞酸西地那非的含量為39.8％。實(shí)施例三，枸櫞酸西地那非藥物樹脂復(fù)合物制備處方組成：枸櫞酸西地那非6g離子交換樹脂6g水500mL制備方法：按以上處方將枸櫞酸西地那非和水組成藥物溶液，將過200目篩的離子交換樹脂加入其中，于40℃條件下持續(xù)攪拌8hr至交換平衡，靜置、抽濾分離樹脂鹽與液體、反復(fù)清洗濾餅，于真空干燥箱中干燥、過篩、得到枸櫞酸西地那非藥物樹脂復(fù)合物。經(jīng)解離后測定，枸櫞酸西地那非藥物樹脂復(fù)合物中枸櫞酸西地那非的含量為25.4％。實(shí)施例四，枸櫞酸西地那非藥物樹脂咀嚼片(規(guī)格：50mg)取實(shí)施例一所得枸櫞酸西地那非藥物樹脂復(fù)合物(過40目篩)進(jìn)行如下試驗(yàn)。處方組成：制備工藝：(1)稱取處方量的矯味劑、粘合劑、崩解劑混合均勻，加入處方量的枸櫞酸西地那非藥物樹脂復(fù)合物混合均勻；(2)稱取處方量的填充劑與步驟(1)粉末混合均勻，加入處方量的助流劑、潤滑劑，混合均勻，壓制成片劑，口感甜且氣味香。實(shí)施例五，枸櫞酸西地那非藥物樹脂咀嚼片(規(guī)格：50mg)取實(shí)施例一所得枸櫞酸西地那非藥物樹脂復(fù)合物(過100目篩)進(jìn)行如下試驗(yàn)。處方組成：制備工藝：(1)稱取處方量的矯味劑、粘合劑、崩解劑混合均勻，加入處方量的枸櫞酸西地那非藥物樹脂復(fù)合物混合均勻；(2)稱取處方量的填充劑與步驟(1)粉末混合均勻，加入處方量的助流劑、潤滑劑，混合均勻，壓制成片劑，口感甜且氣味香。實(shí)施例六，枸櫞酸西地那非藥物樹脂口腔崩解片(規(guī)格：50mg)取實(shí)施例一所得枸櫞酸西地那非藥物樹脂復(fù)合物(過100目篩)進(jìn)行如下試驗(yàn)。處方組成：制備工藝：(1)稱取處方量的色素、矯味劑、崩解劑等量混合后，過100目篩混合均勻；(2)稱取枸櫞酸西地那非藥物樹脂復(fù)合物和微晶纖維素混合均勻；(3)將(1)和(2)混合均勻，加入處方量的乳糖混合均勻，以2％交聯(lián)聚維酮溶液制備軟材，20目篩制粒，于50℃條件下干燥至顆粒水分小于3％，24目篩整粒；(4)外加處方量的微粉硅膠和硬脂酸鎂總混，混合均勻后壓片。參照中國藥典2015年版四部通則0921崩解時(shí)限檢查法：測定上述實(shí)施例制備的口腔崩解片的崩解時(shí)間，同時(shí)由志愿者測定口腔崩解片在體內(nèi)的崩解度。上述實(shí)施例的口腔崩解片的體外平均崩解時(shí)間為17秒。上述實(shí)施例的口腔崩解片在口腔中的平均崩解時(shí)間為20.3秒，符合口腔崩解片的要求，并且口感甜，氣味清香。實(shí)施例七，枸櫞酸西地那非樹脂口服混懸液(規(guī)格：10mL∶0.05g)取實(shí)施例一所得枸櫞酸西地那非藥物樹脂復(fù)合物(過100目篩)進(jìn)行如下試驗(yàn)。處方組成：制備工藝：將枸櫞酸西地那非藥物樹脂復(fù)合物均勻分散于水分散體系中，按處方量稱取助懸劑、矯味劑、防腐劑加入其中，攪拌，待各組分完全溶解或分散均勻后加入純化水至所需量，攪拌混勻?？诟辛己?，無苦味。參照中國藥典2015年版四部口服混懸劑沉降體積比檢查法測定：沉降體積比為0.95。實(shí)施例八，考察掩味樹脂復(fù)合物粒徑對(duì)溶出的影響。按照中國藥典2015年版四部通則0931溶出度與釋放度測定法第二法的規(guī)定對(duì)本發(fā)明實(shí)施例四和實(shí)施例五制備的咀嚼片與市售枸櫞酸西地那非咀嚼片進(jìn)行溶出試驗(yàn)。測定條件如下所述。轉(zhuǎn)速：50rpm溶出介質(zhì)體積：900mL溶出介質(zhì)：pH4.5醋酸鹽緩沖液測定方法：紫外分光光度法，檢測波長290nm參照普通口服固體制劑溶出曲線測定與比較指導(dǎo)原則，對(duì)兩條溶出曲線是否相似，采用非模型依賴法中的相似因子法(f2)進(jìn)行評(píng)價(jià)。由某一制劑的溶出率與市售枸櫞酸西地那非咀嚼片對(duì)比，經(jīng)計(jì)算得到的f2值在50～100之間時(shí)，認(rèn)為兩條溶出曲線不存在顯著性差異，f2值越接近100，相似程度越高；反之，則不相似，即存在顯著性差異。f2計(jì)算公式如下：溶出曲線測定結(jié)果如下表和附圖1所示。表枸櫞酸西地那非咀嚼片在pH4.5醋酸鹽緩沖液中的溶出曲線對(duì)比(溶出度，％)時(shí)間(min)市售制劑實(shí)施例四實(shí)施例五335.0719.6333.99553.3935.8351.191065.3755.5971.751571.1168.4373.483076.3374.4875.554578.1175.2977.076078.8275.0778.519079.2775.2779.2612079.7676.3379.65f257.297.6如上表所示，實(shí)施例五的f2值顯示出與市售制劑更高的溶出特性的相似性，所以枸櫞酸西地那非掩味樹脂復(fù)合物的粒徑優(yōu)選100目。實(shí)施例九，枸櫞酸西地那非藥物樹脂復(fù)合物的物相鑒別-掃描電子顯微鏡法(SEM)取枸櫞酸西地那非原料藥、離子交換樹脂、原料藥和離子交換樹脂的物理混合物、實(shí)施例一所得的枸櫞酸西地那非藥物樹脂復(fù)合物適量于樣品板上，攤勻，置于SU8010Semi-In-LensFE-SEM下觀察并進(jìn)行比較，結(jié)果如附圖2、附圖3、附圖4及附圖5所示。附圖2顯示，枸櫞酸西地那非原料藥呈特征良好的棒狀晶體；附圖3顯示，離子交換樹脂為塊狀結(jié)構(gòu)；附圖4顯示，物理混合物同時(shí)有枸櫞酸西地那非原料藥和離子交換樹脂的兩種結(jié)構(gòu)形態(tài)；附圖5顯示，枸櫞酸西地那非樹脂復(fù)合物中不存在枸櫞酸西地那非的棒狀晶體，說明藥物樹脂復(fù)合物不是一般的物理混合，而是發(fā)生了相互作用。當(dāng)前第1頁1 2 3