本發(fā)明涉及藥用醫(yī)學(xué)，具體涉及一種獸用復(fù)方鹽酸頭孢噻呋混懸劑及其制備方法。

背景技術(shù)：

隨著畜牧養(yǎng)殖的發(fā)展，豬、牛、羊、雞等動(dòng)物的進(jìn)行集中密集養(yǎng)殖的較多，在此密集飼養(yǎng)條件下，呼吸道疾病、繼發(fā)的混合感染型疾病更易發(fā)展、傳播。因此，降低動(dòng)物呼吸道疾病及繼發(fā)性感染，促進(jìn)動(dòng)物健康生長(zhǎng)顯得尤其重要?，F(xiàn)在市場(chǎng)上的獸用治療呼吸道疾病的藥品種繁多。

鹽酸頭孢噻呋具廣譜殺菌作用，對(duì)革蘭氏陽(yáng)性. 革蘭氏陰性包括產(chǎn)內(nèi)酰胺酶菌株均有效。敏感菌有巴斯德氏菌，放線桿菌，沙門氏菌，鏈球菌，葡萄球菌等。抗菌活性比氨芐西林強(qiáng)，對(duì)鏈球菌的活性也比喹諾酮類抗菌藥強(qiáng)。曾從牛呼吸道疾病病料中分離出病原菌，經(jīng)測(cè)試其M1C90分別為：容血性巴斯德氏菌≤0.06（0.03~0.13），多殺性巴斯德氏菌≤0.06（0.03~0.25），昏睡嗜血桿菌（≤0.06（0.03~0.13），屬高度敏感。支氣管炎博得特氏菌對(duì)本品耐藥。對(duì)豬病原菌的MIC90分別為胸膜肺炎放線桿菌≤0.03，多殺性巴斯德氏菌≤0.03，多殺性巴斯德氏菌≤0.03和霍亂沙門氏菌≤01.0，鼠傷寒沙門氏菌2.0，大腸桿菌1.0。

目前鹽酸頭孢噻呋注射液、注射用鹽酸頭孢噻呋等產(chǎn)品的劑型有粉針劑、注射劑等多種劑型，而且這些劑型的鹽酸頭孢噻呋產(chǎn)品的保質(zhì)期在藥典中規(guī)定為兩年，但是由于該藥品由于儲(chǔ)存過(guò)程中的條件變化，使該類藥物中的有效成分含量降低，從而降低藥效。例如，鹽酸頭孢噻呋注射液注射液儲(chǔ)存兩年后，其有效成分含量降低20%左右。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明是要解決現(xiàn)有的鹽酸頭孢噻呋產(chǎn)品的穩(wěn)定性差、而且單方產(chǎn)品不能達(dá)到明顯治療效果的技術(shù)問(wèn)題，而提供一種獸用復(fù)方鹽酸頭孢噻呋混懸劑及其制備方法。

本發(fā)明的獸用復(fù)方鹽酸頭孢噻呋混懸劑是由鹽酸頭孢噻呋、鹽酸大觀霉素、雙氯芬酸鈉、馬來(lái)酸氯苯那敏、植物油、氫化蓖麻油、卵磷脂、三氯叔丁醇、乳化劑、表面活性劑組成的混懸劑，其中每1000ml的獸用復(fù)方鹽酸頭孢噻呋混懸劑中含鹽酸頭孢噻呋30-60g、鹽酸大觀霉素20-50g、馬來(lái)酸氯苯那敏3-6g、雙氯芬酸鈉10-40g、植物油800-950ml、氫化蓖麻油2-3g、卵磷脂3-8g、三氯叔丁醇5-12g、乳化劑10-60ml、表面活性劑10-50ml，其余為植物油。

上述的獸用復(fù)方鹽酸頭孢噻呋混懸劑的制備方法是按以下步驟進(jìn)行：

一、按每1000ml的獸用復(fù)方鹽酸頭孢噻呋混懸劑中含鹽酸頭孢噻呋30-60g、鹽酸大觀霉素20-50g、馬來(lái)酸氯苯那敏3-6g、雙氯芬酸鈉10-40g、植物油800-950ml、氫化蓖麻油2-3g、卵磷脂3-8g、三氯叔丁醇5-12g、乳化劑10-60ml、表面活性劑10-50m，其余為植物油。

二、將鹽酸頭孢噻呋、鹽酸大觀霉素、馬來(lái)酸氯苯那敏、雙氯芬酸鈉、乳化劑加入30%的植物油中，充分?jǐn)嚢杈鶆颍玫紸液；

三、另取50%的植物油，加熱至95℃，將氫化蓖麻油、卵磷脂、三氯叔丁醇、表面活性劑加入，充分?jǐn)嚢枞芙?，冷卻至50℃，得到B液；

四、將步驟三得到的B液加入步驟二得到的A液中，攪拌均勻后；

五、用植物油定容，充分?jǐn)嚢杈鶆?0分鐘，過(guò)高速剪切混合乳化機(jī)2分鐘，轉(zhuǎn)速為17000轉(zhuǎn)/分鐘，制得混懸液。

本發(fā)明的獸用復(fù)方鹽酸頭孢噻呋混懸劑是乳白色或微黃色混懸液體，其適用對(duì)象是：各種家畜、家禽或?qū)櫸锏鹊逆溓蚓⑸抽T氏菌、放線桿菌、葡萄球菌。其用藥途徑是：肌內(nèi)注射給藥。劑量為：按0.1ml/kg體重給藥。

本發(fā)明是以鹽酸頭孢噻呋、鹽酸大觀霉素、馬來(lái)酸氯苯那敏和雙氯芬酸鈉做為主要成分，以植物油為溶劑，復(fù)合而成的一種油乳混懸劑型，這種油乳混懸劑，提高了藥物的穩(wěn)定性。經(jīng)試驗(yàn)證明，在相同的存儲(chǔ)條件下儲(chǔ)存兩年后，普通的鹽酸頭孢噻呋混懸液、鹽酸頭孢噻呋溶液中有效物質(zhì)頭孢噻呋的含量會(huì)降低為20%左右，而本發(fā)明獸用復(fù)方鹽酸頭孢噻呋混懸液中有效物質(zhì)頭孢噻呋的含量?jī)H降低1.5%左右，穩(wěn)定性顯著提高。同時(shí)，該油乳混懸劑型，藥物分布均勻，通過(guò)肌內(nèi)注射給藥。

本發(fā)明的獸用復(fù)方鹽酸頭孢噻呋混懸液通過(guò)利用頭孢噻呋、鹽酸大觀霉素、馬來(lái)酸氯苯那敏、雙氯芬酸鈉和三氯叔丁醇的協(xié)同作用，不僅對(duì)動(dòng)物呼吸道疾病、胃腸道疾病具有良好作用，還能有效的預(yù)防疾病的發(fā)生。本發(fā)明的獸用復(fù)方鹽酸頭孢噻呋混懸液可用于治療家畜呼吸道、胃腸道等疾病。

具體實(shí)施方式

具體實(shí)施方式一： 本實(shí)施方式的獸用復(fù)方鹽酸頭孢噻呋混懸液是由鹽酸頭孢噻呋、鹽酸大觀霉素、馬來(lái)酸氯苯那敏、雙氯芬酸鈉、植物油、氫化蓖麻油、卵磷脂、三氯叔丁醇、乳化劑、表面活性劑組成的混懸液，其中每1000ml的獸用復(fù)方鹽酸頭孢噻呋混懸劑中含鹽酸頭孢噻呋30-60g、鹽酸大觀霉素20-50g、馬來(lái)酸氯苯那敏3-6g、雙氯芬酸鈉10-40g、植物油800-950ml、氫化蓖麻油2-3g、卵磷脂3-8g、三氯叔丁醇5-12g、乳化劑10-60g、表面活性劑10-50ml，其余為植物油。

具體實(shí)施方式二：本實(shí)施方式與具體實(shí)施方式一不同的是所述的植物油是大豆油或蓖麻油。其它與具體實(shí)施方式一相同。

具體實(shí)施方式三：本實(shí)施方式與具體實(shí)施方式一或二不同的是所述的乳化劑是阿拉伯膠、硬脂酸鎂和氫氧化鋁中一種或其中幾種按任意比的組合。其它與具體實(shí)施方式一或二相同。

具體實(shí)施方式四：本實(shí)施方式與具體實(shí)施方式一至三之一不同的是所述的表面活性劑是吐溫-80、泊洛沙姆和司盤-80中的一種或其中幾種按任意比的組合。其它與具體實(shí)施方式一至三之一相同。

具體實(shí)施方式五：本實(shí)施方式與具體實(shí)施方式一至四之一不同的是每1000ml獸用復(fù)方鹽酸頭孢噻呋混懸液中三氯叔丁醇5-8g其它與具體實(shí)施方式一至四之一相同。

本實(shí)施方式中三氯叔丁醇除有防腐作用外，也是一種助懸劑，增強(qiáng)乳化劑和植物油的效果，使得獸用驅(qū)蟲(chóng)油乳劑不易分層。同時(shí)還能有效的穩(wěn)定有效成分含量，防止獸用驅(qū)蟲(chóng)油乳劑變質(zhì)

具體實(shí)施方式六：具體實(shí)施方式一所述的獸用復(fù)方鹽酸頭孢噻呋混懸液的制備方法是按以下步驟進(jìn)行：

一、按每1000ml的獸用復(fù)方鹽酸頭孢噻呋混懸劑中含鹽酸頭孢噻呋30-60g、鹽酸大觀霉素20-50g、馬來(lái)酸氯苯那敏3-6g、雙氯芬酸鈉10-40g、植物油800-950ml、氫化蓖麻油2-3g、卵磷脂3-8g、三氯叔丁醇5-12g、乳化劑10-60g、表面活性劑10-50ml，其余為植物油。

二、將鹽酸頭孢噻呋、鹽酸大觀霉素、馬來(lái)酸氯苯那敏、雙氯芬酸鈉、乳化劑加入30%的植物油中，充分?jǐn)嚢杈鶆?，得到A液；

三、另取50%的植物油，加熱至95℃，將氫化蓖麻油、卵磷脂、三氯叔丁醇、表面活性劑加入，充分?jǐn)嚢枞芙?，冷卻至50℃，得到B液；

四、將步驟三得到的B液加入步驟二得到的A液中，攪拌均勻后；

五、用植物油定容，充分?jǐn)嚢杈鶆?0分鐘，過(guò)高速剪切混合乳化機(jī)2分鐘，轉(zhuǎn)速為17000轉(zhuǎn)/分鐘，制得混懸液。

具體實(shí)施方式七：本實(shí)施方式與具體實(shí)施方式六不同的是步驟一中所述的植物油是大豆油或蓖麻油。其它與具體實(shí)施方式七相同。

具體實(shí)施方式八：本實(shí)施方式與具體實(shí)施方式六或七不同的是步驟一中所述的乳化劑是阿拉伯膠、硬脂酸鎂和氫氧化鋁中一種或其中幾種按任意比的組合。其它與具體實(shí)施方式七或八相同。

具體實(shí)施方式九：本實(shí)施方式與具體實(shí)施方式六至八之一不同的是所述的表面活性劑是吐溫-80、泊洛沙姆和司盤-80中的一種或其中幾種按任意比的組合。其它與具體實(shí)施方式六至八之一相同。

用以下實(shí)施例驗(yàn)證本發(fā)明的有益效果：

實(shí)例1：本實(shí)例1的獸用復(fù)方鹽酸頭孢噻呋混懸劑的制備方法是按以下步驟進(jìn)行：

一、按每1000ml的獸用復(fù)方鹽酸頭孢噻呋混懸劑中含鹽酸頭孢噻呋30g、鹽酸大觀霉素25g、馬來(lái)酸氯苯那敏5g、雙氯芬酸鈉20g、蓖麻油900ml、氫化蓖麻油2g、卵磷脂3g、三氯叔丁醇5g、阿拉伯膠10g、硬脂酸鎂12g、司盤-80 10ml，其余為蓖麻油。

二、將鹽酸頭孢噻呋、鹽酸大觀霉素、馬來(lái)酸氯苯那敏、雙氯芬酸鈉、阿拉伯膠、硬脂酸鎂加入30%的蓖麻油中，充分?jǐn)嚢杈鶆颍玫紸液；

三、另取50%的蓖麻油，加熱至95℃，將氫化蓖麻油、卵磷脂、三氯叔丁醇、司盤-80加入，充分?jǐn)嚢枞芙猓鋮s至50℃，得到B液；

四、將步驟三得到的B液加入步驟二得到的A液中，攪拌均勻后；

五、用蓖麻油定容，充分?jǐn)嚢杈鶆?0分鐘，過(guò)高速剪切混合乳化機(jī)2分鐘，轉(zhuǎn)速為17000轉(zhuǎn)/分鐘，制得混懸液。

實(shí)例2：本實(shí)例2的獸用復(fù)方鹽酸頭孢噻呋混懸劑的制備方法是按以下步驟進(jìn)行：

一、按每1000ml的獸用復(fù)方鹽酸頭孢噻呋混懸劑中含鹽酸頭孢噻呋35g、鹽酸大觀霉素30g、馬來(lái)酸氯苯那敏6g、雙氯芬酸鈉25g、蓖麻油850ml、氫化蓖麻油2.5g、卵磷脂4g、三氯叔丁醇7g、阿拉伯膠12g、氫氧化鋁10g、司盤-80 10ml、泊洛沙姆20g，其余為蓖麻油。

二、將鹽酸頭孢噻呋、鹽酸大觀霉素、馬來(lái)酸氯苯那敏、雙氯芬酸鈉、阿拉伯膠、氫氧化鋁加入30%的蓖麻油中，充分?jǐn)嚢杈鶆颍玫紸液；

三、另取50%的蓖麻油，加熱至95℃，將氫化蓖麻油、卵磷脂、三氯叔丁醇、司盤-80、泊洛沙姆加入，充分?jǐn)嚢枞芙?，冷卻至50℃，得到B液；

四、將步驟三得到的B液加入步驟二得到的A液中，攪拌均勻后；

五、用蓖麻油定容，充分?jǐn)嚢杈鶆?0分鐘，過(guò)高速剪切混合乳化機(jī)2分鐘，轉(zhuǎn)速為17000轉(zhuǎn)/分鐘，制得混懸液。

實(shí)例3：本實(shí)例3的獸用復(fù)方鹽酸頭孢噻呋混懸劑的制備方法是按以下步驟進(jìn)行：

一、按每1000ml的獸用復(fù)方鹽酸頭孢噻呋混懸劑中含鹽酸頭孢噻呋40g、鹽酸大觀霉素30g、馬來(lái)酸氯苯那敏5g、雙氯芬酸鈉30g、大豆油900ml、氫化蓖麻油3g、卵磷脂4g、三氯叔丁醇7g、阿拉伯膠12g、氫氧化鋁10g、吐溫-80 15ml、泊洛沙姆20g，其余為大豆油。

二、將鹽酸頭孢噻呋、鹽酸大觀霉素、馬來(lái)酸氯苯那敏、雙氯芬酸鈉、阿拉伯膠、氫氧化鋁加入30%的大豆油中，充分?jǐn)嚢杈鶆?，得到A液；

三、另取50%的大豆油，加熱至95℃，將氫化蓖麻油、卵磷脂、三氯叔丁醇、吐溫-80、泊洛沙姆加入，充分?jǐn)嚢枞芙猓鋮s至50℃，得到B液；

四、將步驟三得到的B液加入步驟二得到的A液中，攪拌均勻后；

五、用大豆油定容，充分?jǐn)嚢杈鶆?0分鐘，過(guò)高速剪切混合乳化機(jī)2分鐘，轉(zhuǎn)速為17000轉(zhuǎn)/分鐘，制得混懸液。

實(shí)例4：本實(shí)例4的獸用復(fù)方鹽酸頭孢噻呋混懸劑的制備方法是按以下步驟進(jìn)行：

一、按每1000ml的獸用復(fù)方鹽酸頭孢噻呋混懸劑中含鹽酸頭孢噻呋50g、鹽酸大觀霉素50g、馬來(lái)酸氯苯那敏5g、雙氯芬酸鈉35g、大豆油950ml、氫化蓖麻油3g、卵磷脂4g、三氯叔丁醇7g、阿拉伯膠15g、泊洛沙姆25g，其余為大豆油。

二、將鹽酸頭孢噻呋、鹽酸大觀霉素、馬來(lái)酸氯苯那敏、雙氯芬酸鈉、阿拉伯膠加入30%的大豆油中，充分?jǐn)嚢杈鶆?，得到A液；

三、另取50%的大豆油，加熱至95℃，將氫化蓖麻油、卵磷脂、三氯叔丁醇、泊洛沙姆加入，充分?jǐn)嚢枞芙?，冷卻至50℃，得到B液；

四、將步驟三得到的B液加入步驟二得到的A液中，攪拌均勻后；

五、用大豆油定容，充分?jǐn)嚢杈鶆?0分鐘，過(guò)高速剪切混合乳化機(jī)2分鐘，轉(zhuǎn)速為17000轉(zhuǎn)/分鐘，制得混懸液。

將本實(shí)例1~4制備的獸用復(fù)方鹽酸頭孢噻呋混懸劑用于以下的臨床試驗(yàn)，其結(jié)果如下：

1、急性毒性試驗(yàn)：取健康小白鼠60只，其平均體重為20.2 g，隨機(jī)分成兩大組，每大組30只，精確稱定小白鼠體重，按體重大小均勻再將每個(gè)大組再分配成6小組，分別按每公斤體重0.05ml、0.1ml、0.2ml、0.4ml、0.6ml及1ml肌內(nèi)注射本品，注射后觀察3天，其中第一大組喂實(shí)施例1制備的獸用復(fù)方鹽酸頭孢噻呋混懸劑，第二大組喂實(shí)施例4制備的獸用復(fù)方鹽酸頭孢噻呋混懸劑。如表1所示。

表1急性毒性試驗(yàn)結(jié)果

本試驗(yàn)結(jié)果表明：無(wú)一例出現(xiàn)死亡，也未發(fā)現(xiàn)有任何的不良反應(yīng)?？梢钥闯鰧?shí)例1和4制備的獸用復(fù)方鹽酸頭孢噻呋混懸劑，本品在每公斤體重0.2ml正常使用劑量下使用是安全的。

2、藥物代謝試驗(yàn)：取健康試驗(yàn)兔20只，隨機(jī)分成兩大組，精確稱量，第一組的平均體重2.6公斤,第二組的平均體重為2.5公斤。分別取實(shí)施例1和4制備的獸用復(fù)方鹽酸頭孢噻呋混懸劑均按每公斤體重肌肉注射本品0.2ml, 其中第一大組注射實(shí)施例1制備的獸用復(fù)方鹽酸頭孢噻呋混懸劑，第二大組注射實(shí)施例4制備的獸用復(fù)方鹽酸頭孢噻呋混懸劑，分別于0.5h、2h、4h、8h、16h、32h、48h、60h、72h、84h采試驗(yàn)兔心血，分別測(cè)定試驗(yàn)兔血液中鹽酸頭孢噻呋、鹽酸大觀霉素、馬來(lái)酸氯苯那敏、雙氯芬酸鈉，結(jié)果第一大組，在72h時(shí)仍能檢測(cè)每ml血液中含1μg的鹽酸頭孢噻呋，在84小時(shí)血液中仍能檢出鹽酸頭孢噻呋。第二大組，在72h時(shí)仍能檢測(cè)每ml血液中含1.3μg的鹽酸頭孢噻呋，在84小時(shí)血液中仍能檢出鹽酸頭孢噻呋。結(jié)果表明，本實(shí)施例的獸用復(fù)方鹽酸頭孢噻呋混懸劑的藥效可長(zhǎng)達(dá)72h以上。

3、體外抑菌對(duì)比試驗(yàn)：取鹽酸頭孢噻呋注射液，以嗜血副豬桿菌作為試驗(yàn)菌，以二倍稀釋法將二種藥物進(jìn)行稀釋，結(jié)果本品的最小抑菌濃度為鹽酸頭孢噻呋注射液的1/4。這一結(jié)果表明，從實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)表明本品的療效優(yōu)于煙酸諾氟沙星注射液。

4、臨床藥效試驗(yàn)：取自然發(fā)病白痢仔豬60頭，按體重大小隨機(jī)分成二組,每組30頭,平均體重6.2公斤,分別按每公斤體重0.2ml肌肉注射本品及鹽酸頭孢噻呋注射液(含鹽酸頭孢噻呋5%),結(jié)果一次治愈率本品和注B組分別為93%和77%，二次治愈率分別為97%和83%。結(jié)果表明，本品在臨床藥效上優(yōu)于單方鹽酸頭孢噻呋注射液。

5、產(chǎn)品的穩(wěn)定性試驗(yàn)：本品保存于40℃的環(huán)境溫度下，通過(guò)6個(gè)月的觀察及檢測(cè)，結(jié)果，產(chǎn)品顏色變化不大，仍在規(guī)定的范圍，鹽酸頭孢噻呋的相對(duì)含量下降僅為1.8%，鹽酸大觀霉素的相對(duì)含量?jī)H下降為0.3%，馬來(lái)酸氯苯那敏的相對(duì)含量下降僅為0.4%，雙氯芬酸鈉的相對(duì)含量下降僅為0.6%。結(jié)果表明，本品的保質(zhì)期應(yīng)為不低于規(guī)定有效期二年。