本發(fā)明屬于藥物制備技術(shù)領(lǐng)域，具體來說，涉及到一種胞磷膽堿鈉注射液及其制備方法。

背景技術(shù)：

本品主要成份為胞磷膽堿鈉，其化學(xué)名稱為膽堿胞嘧啶核苷二磷酸酯的單鈉鹽，用于急性顱腦外傷及腦手術(shù)后的意識(shí)障礙。胞磷膽堿鈉注射液主要成分為胞磷膽堿鈉，化學(xué)名稱為膽堿胞嘧啶核苷二磷酸酯的單鈉鹽。胞磷膽堿鈉為核苷衍生物，因其能降低腦血管阻力，增加腦血流而促進(jìn)腦物質(zhì)代謝，改善腦循環(huán)，臨床上用于治療急性顱腦外傷和腦手術(shù)后引起的意識(shí)障礙。胞磷膽堿鈉為胞核苷酸的衍生物，是卵磷脂合成中必須的輔酶，有增強(qiáng)與意識(shí)有關(guān)的腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)功能，對(duì)錐體束起興奮作用，促使受損細(xì)胞能得以恢復(fù)，還能增強(qiáng)腦血管的張力，和增強(qiáng)腦血流量，增強(qiáng)細(xì)胞膜的功能，改善腦代謝。臨床上主要用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)急性損傷引起的功能和意識(shí)障礙。

現(xiàn)有技術(shù)還公開了諸多胞磷膽堿鈉藥物組合物特別是其注射液的制備方法。例如，CN104027304A(201410244261.8，回音必)提供了一種胞磷膽堿鈉葡萄糖注射液，其由胞磷膽堿鈉酸為1.8g，枸櫞酸為1.3g，使用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值為5.5-5.6，加注射用水至1000ml。CN102144963A(201010106623.9，科倫)公開了一種胞磷膽堿鈉葡萄糖注射液及其制備工藝,主要由活性成分胞磷膽堿鈉,等滲劑葡萄糖,穩(wěn)定劑和pH調(diào)節(jié)劑以及注射用水組成；穩(wěn)定劑選自蘋果酸及其鹽類化合物以及亞硫酸鹽類化合物的一種或兩種；pH調(diào)節(jié)劑為氫氧化鈉、鹽酸、蘋果酸以及蘋果酸鈉的一種或一種以上；活性成分胞磷膽堿鈉與等滲劑葡萄糖的重量比為1:20～100,活性成分胞磷膽堿鈉與穩(wěn)定劑的重量比為1:0.02～2。據(jù)信該發(fā)明通過加入穩(wěn)定劑,解決了注射液在生產(chǎn)和貯藏過程中受熱不穩(wěn)定和有關(guān)物質(zhì)超標(biāo)的問題,提高了藥品的質(zhì)量穩(wěn)定性和安全有效性。

CN103006550A(201210529664.8，哈藥)提供了一種胞磷膽堿鈉注射液及其制備方法。該發(fā)明的胞磷膽堿鈉注射液由胞磷膽堿鈉1125～1375g、藥用活性炭5～15g、注射用水10000ml制備成。取約總配藥體積30～50％的注射用水，冷卻至20℃以下，通惰性氣體至飽和，加入胞磷膽堿鈉1125～1375g，攪拌至充分溶解，再于溶液中通惰性氣體15～20分鐘，冷卻至20℃～25℃，密閉放置8小時(shí)后備用。并在配液前于濃溶液中投入藥用炭5～15g，攪拌吸附20～30分鐘，粗濾，濾液以充惰性氣體15～20分鐘至飽和的注射用水稀釋至配液全量。據(jù)信該發(fā)明有效地控制了藥液中的熱原、微生物、細(xì)胞內(nèi)毒素等有關(guān)物質(zhì)，提高產(chǎn)品的穩(wěn)定性，適應(yīng)工業(yè)化生產(chǎn)。

CN102462659A(201010546637.2，華北)公開了一種質(zhì)量好、成本低的胞磷膽堿鈉注射液，同時(shí)提供一種制備該注射液的方法。該發(fā)明提供的胞磷膽堿鈉注射液，由以下配方制成：胞磷膽堿鈉1000～5000g，依地酸二鈉5g注射用水20000ml，每支2～5ml。其制備方法包括以下步驟：稱取各組分；先將注射用水加熱至28～30℃，加入0.02～0.05％針說明書CN 104490771A63/16頁7劑活性炭，吸附20～30分鐘后，過濾；料液加熱至60-65℃，保溫8～10分鐘，然后再加入0.02％針劑活性炭攪拌、溶解、脫碳后，過濾，料液溫度降至40℃以下后，分裝。據(jù)信該發(fā)明方法有效控制了產(chǎn)品的有關(guān)物質(zhì)和微生物的污染水平及內(nèi)毒素水平。提高了產(chǎn)品的穩(wěn)定性和燈檢合格率。

2010年版《中國(guó)藥典》二部收載了小容量注射液“胞磷膽堿鈉注射液”，每瓶2ml，藥物濃度為0.05～0.25g/ml。臨床上對(duì)已有的胞磷膽堿鈉注射液在質(zhì)量控制方面是相對(duì)嚴(yán)格的，例如需要控制其中的某種/某些特定雜質(zhì)在一定限度范圍內(nèi)。因此，本領(lǐng)域技術(shù)人員仍然期待有新的方法來制備具有優(yōu)異藥學(xué)性能的胞磷膽堿鈉注射液藥物組合物。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供了一種制備簡(jiǎn)單、易于工業(yè)化生產(chǎn)的胞磷膽堿鈉注射液及其制備方法。

本發(fā)明所述的一種胞磷膽堿鈉注射液，所述注射液包括胞磷膽堿鈉和穩(wěn)定劑；所述穩(wěn)定劑包括乙二胺四乙酸二鈉和ph穩(wěn)定劑；所述乙二胺四乙酸二鈉的質(zhì)量占注射液總體積的0.005％-0.02％；所述ph穩(wěn)定劑為醋酸、醋酸鈉、檸檬酸、磷酸氫二鈉或磷酸二氫鈉中的一種或幾種；所述ph穩(wěn)定劑質(zhì)量占注射液總體積的0.03％-0.08％；所述注射液的pH在5.7-6.3之間。

本發(fā)明所述的一種胞磷膽堿鈉注射液，所述注射液還包括氯化鈉，該氯化鈉的質(zhì)量占注射液總體積的0.1％-0.2％。

本發(fā)明所述的一種胞磷膽堿鈉注射液，所述注射液在配制和灌裝過程中需全程充氮，并灌裝于聚丙烯安瓿中。

根據(jù)本發(fā)明所述的胞磷膽堿鈉注射液的制備方法，所述制備方法的具體步驟為：

1)取全量的80％的注射用水，投入處方量的穩(wěn)定劑，溶解后加入處方量的胞磷膽堿鈉攪拌溶解；

2)用0.1mol/L NaOH溶液或0.1mol/L鹽酸調(diào)節(jié)pH至5.7-6.3；

3)加入處方量的針用活性炭，攪拌吸附20分鐘，脫炭過濾；

4)補(bǔ)充注射用水至全量，攪拌10～15分鐘，混勻后用0.22μm的濾器精濾；

5)灌裝于2ml聚丙烯安瓿中并封口；

6)將封口安瓿置115℃滅菌30分鐘：將滅菌后安瓿燈檢包裝。

一種用于胞磷膽堿鈉注射液的穩(wěn)定劑，所述穩(wěn)定劑為烏藥色原酮A，其制備方法具體如下：取干燥的烏藥根莖粉末6kg，12倍量的60％乙醇溶液加熱回流提取2次，每次5h，合并收干，得到浸膏約800g，再經(jīng)硅膠柱色譜分離，石油醚-乙酸乙酯洗脫，按15∶1、8∶1、4∶1、1∶1、1∶4、1∶8均洗脫1500ml，100ml接一份，TLC檢測(cè)，合并1∶4部位的第3-6份，收干，4倍量甲醇溶，-5℃的冰箱保存1d，有淡黃色晶體析出，取晶體，甲醇反復(fù)重結(jié)晶，即得。

本發(fā)明所述的質(zhì)量體積百分比的單位為g/mL。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明所述的胞磷膽堿鈉注射液通過加入穩(wěn)定劑克服了其容易受光照而產(chǎn)生分解物且隨ph的升高而增加的技術(shù)問題；本發(fā)明具有良好的市場(chǎng)應(yīng)用前景、制備簡(jiǎn)單、易于工業(yè)化生產(chǎn)的特點(diǎn)。

附圖說明

圖1為胞磷膽堿鈉的結(jié)構(gòu)式；圖2為化合物1的結(jié)構(gòu)式。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明所述的胞磷膽堿鈉注射液及其制備方法作進(jìn)一步說明，但是本發(fā)明的保護(hù)范圍并不限于此。

實(shí)施例1

制備方法：

(1)量取適量的注射用水(約為全量的80％)，投入處方量的檸檬酸、磷酸氫二鈉、乙二胺四乙酸二鈉攪拌使溶解；

(2)加入處方量的胞磷膽堿鈉和氯化鈉攪拌溶解；

(3)用0.1mol/L鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH至5.7-6.3；

(4)加入處方量的活性炭，攪拌吸附20分鐘，脫炭過濾；

(5)補(bǔ)充注射用水至全量，攪拌10～15分鐘，混勻后用0.22μm的濾器精濾；

(6)灌裝于2ml安瓿中并封口；

(7)將封口安瓿置115℃滅菌30分鐘：將滅菌后安瓿燈檢包裝。

實(shí)施例2

制備方法：

(1)量取適量的注射用水(約為全量的80％)，投入處方量的磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、乙二胺四乙酸二鈉攪拌使溶解；

(2)加入處方量的胞磷膽堿鈉攪拌溶解；

(3)用0.1mol/L鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH至5.7-6.3；

(4)加入處方量的活性炭，攪拌吸附20分鐘，脫炭過濾；

(5)補(bǔ)充注射用水至全量，攪拌10～15分鐘，混勻后用0.22μm的濾器精濾；

(6)灌裝于2ml安瓿中并封口；

(7)將封口安瓿置115℃滅菌30分鐘：將滅菌后安瓿燈檢包裝。

實(shí)施例3

制備方法：

(1)量取適量的注射用水(約為全量的80％)，投入處方量的醋酸、磷酸氫二鈉、乙二胺四乙酸二鈉攪拌使溶解；

(2)加入處方量的胞磷膽堿鈉、cochlearol E和氯化鈉攪拌溶解；

(3)用0.1mol/L鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH至5.7-6.3；

(3)加入處方量的活性炭，攪拌吸附20分鐘，脫炭過濾；

(4)補(bǔ)充注射用水至全量，攪拌10～15分鐘，混勻后用0.22μm的濾器精濾；

(5)灌裝于2ml安瓿中并封口；

(6)將封口安瓿置115℃滅菌30分鐘：將滅菌后安瓿燈檢包裝。

實(shí)施例4

制備方法：

(1)量取適量的注射用水(約為全量的80％)，投入處方量的醋酸、磷酸氫二鈉、乙二胺四乙酸二鈉攪拌使溶解；

(2)加入處方量的胞磷膽堿鈉、烏藥色原酮A和氯化鈉攪拌溶解；

(3)用0.1mol/L鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH至5.7-6.3；

(3)加入處方量的活性炭，攪拌吸附20分鐘，脫炭過濾；

(4)補(bǔ)充注射用水至全量，攪拌10～15分鐘，混勻后用0.22μm的濾器精濾；

(5)灌裝于2ml安瓿中并封口；

(6)將封口安瓿置115℃滅菌30分鐘：將滅菌后安瓿燈檢包裝。

效果檢測(cè)

按照藥典附錄方法，對(duì)各實(shí)施例進(jìn)行穩(wěn)定性考察，檢測(cè)其ph、含量、有關(guān)物質(zhì)，以對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的闡述和驗(yàn)證。

表1實(shí)施例1-4及對(duì)照組的穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果

綜上對(duì)各個(gè)實(shí)施例效果的檢測(cè)可說明本發(fā)明是可行的，其提供的胞磷膽堿鈉注射液及其制備方法具有對(duì)光穩(wěn)定、制備簡(jiǎn)單、易于工業(yè)化生產(chǎn)的特點(diǎn)。尤其是加入烏藥色原酮A作為穩(wěn)定劑后，注射液的穩(wěn)定性更強(qiáng)。烏藥色原酮A的制備方法如下：取干燥的烏藥根莖粉末6kg，12倍量的60％乙醇溶液加熱回流提取2次，每次5h，合并收干，得到浸膏約800g，再經(jīng)硅膠柱色譜分離，石油醚-乙酸乙酯洗脫，按15∶1、8∶1、4∶1、1∶1、1∶4、1∶8均洗脫1500ml，100ml接一份，TLC檢測(cè)，合并1∶4部位的第3-6份，收干，4倍量甲醇溶，-5℃的冰箱保存1d，有淡黃色晶體析出，取晶體，甲醇反復(fù)重結(jié)晶，得化合物1?；衔?：UV(MeOH)λ_max(logε)337(3.68)，279(3.72)，245(4.03)nm；m/z：340.23[M⁺]；氫譜和碳譜數(shù)據(jù)見表1。經(jīng)鑒定，化合物1為新化物，命名為烏藥色原酮A，結(jié)構(gòu)式具體附圖2。

表1化合物1的氫譜(600MHz)和碳譜(150MHz)數(shù)據(jù)(CD₃ODδin ppmJ in Hz)