本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及一種鹽酸納美芬注射液，同時(shí)還涉及一種鹽酸納美芬注射液的制備方法。
背景技術(shù)：
：納美芬作為一種高選擇性和特異性的內(nèi)源性阿片受體拮抗劑，本身沒(méi)有阿片樣物質(zhì)的激動(dòng)作用，而通過(guò)與內(nèi)源性過(guò)量的內(nèi)阿片肽競(jìng)爭(zhēng)，以占位效應(yīng)的方式與內(nèi)源性的阿片受體μ、κ、δ均能結(jié)合，其中與μ受體結(jié)合作用最強(qiáng)。納美芬阻斷了機(jī)體應(yīng)激狀態(tài)下引起的中樞神經(jīng)、呼吸和循環(huán)系統(tǒng)等產(chǎn)生的一系列病理反應(yīng)，能抑制或逆轉(zhuǎn)阿片類(lèi)藥物的呼吸抑制、鎮(zhèn)靜和低血壓作用；其可用于天然的或合成的麻醉性鎮(zhèn)痛劑中毒的治療，對(duì)一些非阿片類(lèi)藥物引起的中毒也有一定的拮抗作用，如逆轉(zhuǎn)酒精過(guò)量引起的呼吸抑制與昏迷。鹽酸納美芬注射液于1995年4月17日在美國(guó)上市，生產(chǎn)廠家為Baxterhlthcarecorp.，商品名為注射液采用肌注、皮下注射或靜注方式給藥，用于完全或部分逆轉(zhuǎn)阿片物質(zhì)效應(yīng)，包括由天然的或合成的阿片類(lèi)物質(zhì)引起的呼吸抑制。其主要用于已知或疑似阿片類(lèi)藥物過(guò)量或中毒的急救促醒、急性顱腦與脊髓損傷、腦缺血、腦梗塞等神經(jīng)功能損害性疾病，昏迷、休克及手術(shù)后的麻醉催醒、酒精中毒、戒毒后的防復(fù)吸治療等。所以，鹽酸納美芬作為特異性神經(jīng)保護(hù)劑、急救和解除呼吸抑制的一線(xiàn)用藥，廣泛應(yīng)用于臨床。但是，現(xiàn)有的鹽酸納美芬注射液的制備方法是采用鹽酸納美芬、氯化鈉與注射用水簡(jiǎn)單混合后，調(diào)節(jié)體系pH值制成的，往往存在雜質(zhì)含量多、有效成分制備損失大、穩(wěn)定性不足等問(wèn)題，并且隨著存儲(chǔ)時(shí)間的延長(zhǎng)，有效成分含量及有關(guān)物質(zhì)明顯變化，藥物穩(wěn)定性下降，不能長(zhǎng)期有效保存。現(xiàn)有技術(shù)在鹽酸納美芬注射液中加入各種輔料來(lái)緩解上述問(wèn)題。如CN102415993A在鹽酸納美芬注射液中加入乙二胺四乙酸二鈉作為螯合劑來(lái)提高藥物穩(wěn)定性，CN103705448B在鹽酸納美芬注射液中加入L-鹽酸精氨酸作為抗氧化劑來(lái)提高藥物穩(wěn)定性，CN104997728A通過(guò)加入海藻多糖防止鹽酸納美芬注射液在放置過(guò)程中降解。增強(qiáng)產(chǎn)品穩(wěn)定性。但是，由于新的輔料物質(zhì)純度也有限，上述通過(guò)增加輔料種類(lèi)的方式，往往又會(huì)引入新的雜質(zhì)，不但可能影響有效成分納美芬活性和藥效的發(fā)揮，還會(huì)增加注射液其他單雜與總雜的含量，從而影響藥物的長(zhǎng)期穩(wěn)定性。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的是提供一種鹽酸納美芬注射液，不含多余輔料成分，有效成分含量高，雜質(zhì)含量低，長(zhǎng)期穩(wěn)定性好。為了實(shí)現(xiàn)以上目的，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案是：一種鹽酸納美芬注射液，是由包括如下步驟的方法制備的：1)將0.095～0.105g以C21H25NO3計(jì)的鹽酸納美芬加入注射用水中，制成濃度為2.0～2.5mg/ml的藥液A；在藥液A中加入8.5～9.5g的氯化鈉，溶解完全得藥液B；2)在藥液B中加入活性炭，攪拌吸附后脫炭得藥液C；活性炭的用量為0.05～0.10mg/100ml藥液A；3)向藥液C中加入注射用水至940～960ml，用鹽酸調(diào)節(jié)體系pH至3.95～4.50，補(bǔ)加注射用水至1000ml，即得。上述制備過(guò)程中，0.095～0.105g是以C21H25NO3計(jì)，投料時(shí)需將此數(shù)值按原料藥的含量和水分，折算成鹽酸納美芬用量。上述制備過(guò)程中，各原料的用量可以同比例擴(kuò)大或縮小。本發(fā)明的鹽酸納美芬注射液中，鹽酸納美芬為活性成分；氯化鈉為滲透壓調(diào)節(jié)劑，鹽酸為pH調(diào)節(jié)劑，注射用水為溶劑；輔料只有調(diào)節(jié)滲透壓的氯化鈉，調(diào)節(jié)pH值的鹽酸，相容性極好。步驟2)中，所述攪拌吸附的時(shí)間為10～20min。優(yōu)選的，所述攪拌吸附的時(shí)間為15min。步驟2)中，所述脫炭是采用鈦棒過(guò)濾脫炭，后采用注射用水沖洗鈦棒，洗水并入藥液C。步驟3)中，所用鹽酸的濃度為0.1mol/L。步驟3)中，補(bǔ)加注射用水至1000ml后，經(jīng)過(guò)濾、灌封、滅菌，即得所述鹽酸納美芬注射液。制備過(guò)程中，所用的注射用水的溫度為25～35℃。所述過(guò)濾是指依次經(jīng)孔徑規(guī)格為0.45μm、0.22μm的濾器過(guò)濾。所述濾器優(yōu)選聚醚砜濾器。所述灌封是指采用1ml低硼硅玻璃安瓿灌封。灌封前后均充氮?dú)獗Ｗo(hù)。所述滅菌的溫度為121℃，時(shí)間為12min。滅菌后快速降溫。一種上述的鹽酸納美芬注射液的制備方法，包括下列步驟：1)將0.095～0.105g以C21H25NO3計(jì)的鹽酸納美芬加入注射用水中，制成濃度為1.9～2.1mg/ml的藥液A；在藥液A中加入8.5～9.5g的氯化鈉，溶解完全得藥液B；2)在藥液B中加入活性炭，攪拌吸附后脫炭得藥液C；活性炭的用量為0.05～0.10mg/100ml藥液A；3)向藥液C中加入注射用水至940～960ml，用鹽酸調(diào)節(jié)體系pH至3.95～4.50，補(bǔ)加注射用水至1000ml，即得。步驟1)-3)全程氮?dú)獗Ｗo(hù)。本發(fā)明的鹽酸納美芬注射液，僅以鹽酸納美芬、氯化鈉、鹽酸與注射用水復(fù)配，不需加入多余的輔料，先將鹽酸納美芬加入注射用水中制成濃配藥液，再加入氯化鈉，采用活性炭除雜后，加入注射用水至近全量，用鹽酸調(diào)節(jié)體系的pH為3.95～4.50后，再補(bǔ)加注射用水至全量；該制備過(guò)程僅通過(guò)合理設(shè)計(jì)工藝與調(diào)節(jié)步驟，所得鹽酸納美芬注射液具有有效成分含量高，雜質(zhì)含量低的優(yōu)點(diǎn)；該鹽酸納美芬注射液在加速條件下放置6個(gè)月或在長(zhǎng)期條件下(18-32℃、RH60％±10％)放置12個(gè)月，雜質(zhì)含量均符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求，有關(guān)物質(zhì)均無(wú)明顯變化，具有良好的長(zhǎng)期穩(wěn)定性；且長(zhǎng)期放置后的注射液與滅菌水、生理鹽水還具有良好的相容性。本發(fā)明的鹽酸納美芬注射液的制備方法，工藝簡(jiǎn)單，操作方便，成本低，易于自動(dòng)化控制，適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。附圖說(shuō)明圖1為實(shí)施例1的鹽酸納美芬注射液的制備工藝流程圖。具體實(shí)施方式下面結(jié)合具體實(shí)施方式對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說(shuō)明。具體實(shí)施方式中，鹽酸納美芬原料藥的加入量以C21H25NO3計(jì)，投料時(shí)需將理論數(shù)值按原料藥的含量和水分，折算成鹽酸納美芬用量。鹽酸納美芬原料藥的基本信息如下表1所示。表1鹽酸納美芬原料藥的基本信息注：①總雜是指除去二聚體雙納美芬外，其它雜質(zhì)之和。具體實(shí)施方式中，所用的注射用水的溫度為25～35℃。實(shí)施例1本實(shí)施例的鹽酸納美芬注射液，是由包括如下步驟的方法制備的(工藝流程如圖1所示)：1)取注射用水置于配液罐中，通入氮?dú)?，加?g以C21H25NO3計(jì)的鹽酸納美芬原料藥，攪拌溶解，制成濃度為2mg/ml的藥液A；在藥液A中加入360g的氯化鈉，溶解完全得藥液B；2)氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在藥液B中加入活性炭，攪拌吸附15min，后采用鈦棒過(guò)濾脫炭，得藥液C；活性炭的用量為0.05mg/100ml藥液A(即藥液A的0.05％(W/V))；用適量注射用水沖洗鈦棒，重復(fù)4次，洗水并入藥液C中；3)氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向藥液C中加入注射用水至38000ml，用濃度為0.1mol/L的鹽酸調(diào)節(jié)體系pH至3.95～4.50，補(bǔ)加注射用水至40000ml，攪拌15min，得藥液D；4)將藥液D依次經(jīng)孔徑規(guī)格為0.45μm、0.22μm的聚醚砜濾器過(guò)濾，后采用1ml低硼硅玻璃安瓿灌封(規(guī)格1ml：0.1mg)，并充氮?dú)?；將溫?21℃、時(shí)間12min滅菌后，快速降溫，即得所述鹽酸納美芬注射液。所得鹽酸納美芬注射液經(jīng)燈檢合格后，用紙盒包裝，后外包裝、入庫(kù)貯存。實(shí)施例2本實(shí)施例的鹽酸納美芬注射液，是由包括如下步驟的方法制備的：1)取注射用水置于配液罐中，通入氮?dú)猓尤?0g以C21H25NO3計(jì)的鹽酸納美芬原料藥，攪拌溶解，制成濃度為2mg/ml的藥液A；在藥液A中加入900g的氯化鈉，溶解完全得藥液B；2)氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在藥液B中加入的活性炭(2.5g)，攪拌吸附15min，后采用鈦棒過(guò)濾脫炭，得藥液C；活性炭的用量為0.05mg/100ml藥液A(即藥液A的0.05％(W/V))；用適量注射用水沖洗鈦棒，重復(fù)5次，洗水并入藥液C中；3)氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向藥液C中加入注射用水至95000ml，用濃度為0.1mol/L的鹽酸調(diào)節(jié)體系pH至3.95～4.50，補(bǔ)加注射用水至100000ml，攪拌15min，得藥液D；4)將藥液D依次經(jīng)孔徑規(guī)格為0.45μm、0.22μm的聚醚砜濾器過(guò)濾，后采用1ml低硼硅玻璃安瓿灌封(規(guī)格1ml：0.1mg)，并充氮?dú)?；將溫?21℃、時(shí)間12min滅菌后，快速降溫，即得所述鹽酸納美芬注射液。所得鹽酸納美芬注射液經(jīng)燈檢合格后，用紙盒包裝，后外包裝、入庫(kù)貯存。實(shí)施例3本實(shí)施例的鹽酸納美芬注射液，是由包括如下步驟的方法制備的：1)取注射用水置于配液罐中，通入氮?dú)猓尤?.5g以C21H25NO3計(jì)的鹽酸納美芬原料藥，攪拌溶解，制成濃度為2mg/ml的藥液A；在藥液A中加入45g的氯化鈉，溶解完全得藥液B；2)氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在藥液B中加入的活性炭，攪拌吸附15min，后采用鈦棒過(guò)濾脫炭，得藥液C；活性炭的用量為0.05mg/100ml藥液A(即藥液A的0.05％(W/V))；用適量注射用水沖洗鈦棒，重復(fù)3次，洗水并入藥液C中；3)氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向藥液C中加入注射用水至4750ml，用濃度為0.1mol/L的鹽酸調(diào)節(jié)體系pH至3.95～4.50，補(bǔ)加注射用水至5000ml，攪拌15min，得藥液D；4)將藥液D依次經(jīng)孔徑規(guī)格為0.45μm、0.22μm的聚醚砜濾器過(guò)濾，后采用1ml低硼硅玻璃安瓿灌封(規(guī)格1ml：0.1mg)，并充氮?dú)猓粚囟?21℃、時(shí)間12min滅菌后，快速降溫，即得所述鹽酸納美芬注射液。所得鹽酸納美芬注射液經(jīng)燈檢合格后，用紙盒包裝，后外包裝、入庫(kù)貯存。實(shí)驗(yàn)例1活性炭用量的選擇和確定活性炭在注射液制備中用于吸附原輔料中的熱原、雜質(zhì)，并使藥液澄清，提高產(chǎn)品的純度。但是其用量過(guò)大，會(huì)吸附主藥使主藥含量降低。本實(shí)驗(yàn)例在鹽酸納美芬注射液的制備過(guò)程中，分別選用不同濃度的活性炭進(jìn)行對(duì)主藥吸附的考察，以鹽酸納美芬含量和pH值為考察指標(biāo)，篩選活性炭的用量，驗(yàn)證活性炭對(duì)主藥的吸附。1.1濾膜吸附及脫炭工藝篩選按100％投料量(用量同實(shí)施例1)稱(chēng)取原輔料，置燒杯中，加入處方量100％的注射用水(室溫)，攪拌溶解，用0.1mol/L鹽酸調(diào)pH值至約3.9，為母液備用；將母液平均分成5份，其中一份不過(guò)濾直接測(cè)含量。1)濾膜吸附試驗(yàn)：取其中一份母液分成4小份分別過(guò)0.45μm、0.45μm+0.22μm(聚醚砜)、0.45μm+0.22μm(尼龍)、0.45μm+0.22μm(尼龍)+0.22μm(聚醚砜)濾膜，得濾液，測(cè)含量。2)活性炭用量的選擇：取其中三份分別加入0.05％、0.075％、0.1％的活性炭，攪拌15分鐘，用0.45μm的聚醚砜微孔濾膜過(guò)濾，脫炭，測(cè)含量；樣品含量的檢測(cè)結(jié)果如表2、3所示。表2濾膜吸附試驗(yàn)結(jié)果樣品含量(％)母液102.70.45μm101.80.45μm+0.22μm(聚醚砜)102.90.45μm+0.22μm(尼龍)100.60.45μm+0.22μm(尼龍)+0.22μm(聚醚砜)101.4結(jié)論：濾膜無(wú)吸附。表3性炭用量的選擇及確定活性炭濃度(W/V)0.05％0.075％0.1％吸附主藥量(％)64.783.592.0結(jié)論：各濃度的活性炭均對(duì)主藥有較大吸附。分析原因：活性炭濃度越大，對(duì)原料的吸附越大，0.05％的活性炭用量對(duì)主藥吸附仍較大，擬先采用樣品配制成濃溶液后加活性炭，脫炭后補(bǔ)加注射用水，以穩(wěn)定主藥含量。1.2活性炭對(duì)不同主藥濃度的吸附選用活性炭常用濃度0.05％(W/V)對(duì)主藥濃度為1mg/ml、2mg/ml、2.5mg/ml的溶液樣品進(jìn)行攪拌15分鐘，過(guò)濾，測(cè)定脫炭后含量，確定主藥濃配濃度。結(jié)果如表4所示。表4活性炭對(duì)不同主藥濃度的吸附結(jié)果主藥濃度(mg/ml)122.5脫碳前含量(％)101.0100.8100.8脫碳后含量(％)88.699.899.9結(jié)論：濃配濃度為1mg/ml時(shí)主藥吸附較大，濃配濃度為2mg/ml、2.5mg/ml時(shí)主藥吸附較小，故選擇活性炭用量為0.05％(W/V)。綜上所述優(yōu)選濃配濃度為2mg/ml，活性炭濃度為0.05％，室溫?cái)嚢?5分鐘。1.3活性炭對(duì)濃溶液用量的篩選選用濃配濃度為2mg/ml溶液，分別加0.05％、0.075％、0.1％(W/V)活性炭攪拌15min，過(guò)濾，測(cè)含量，考察濃配溶液時(shí)活性炭的吸附量。結(jié)果如表5所示。表5活性炭對(duì)濃溶液用量的篩選結(jié)果結(jié)論：濃配濃度為2mg/ml時(shí)，活性炭用量越大，主藥吸附量越大，用量為0.05％時(shí)主藥吸附較小。綜上所述優(yōu)選活性炭濃度為0.05％(W/V)。實(shí)驗(yàn)例2原輔料的加入順序考察考察濃配溶液時(shí)先加原料后加氯化鈉、先加氯化鈉后加原料、原料與氯化鈉同時(shí)加三種方式的溶解情況。實(shí)驗(yàn)結(jié)果：①先加入處方量的鹽酸納美芬溶解后加入處方量的氯化鈉，攪拌后溶解。②先加入處方量的氯化鈉攪拌溶解后加入處方量的鹽酸納美芬，攪拌，有少量絮狀不溶物。③處方量的鹽酸納美芬、氯化鈉一起加入水中，攪拌，有絮狀不溶物。結(jié)論：鹽酸納美芬注射液濃配時(shí)，先加氯化鈉后加原料、氯化鈉與原料同時(shí)加入，攪拌條件下不溶，故確定工藝為濃配時(shí)先加鹽酸納美芬溶解，再加氯化鈉攪拌溶解。實(shí)驗(yàn)例3制備過(guò)程中穩(wěn)定性考察3.1制備過(guò)程中樣品溶液(藥液B)的光照穩(wěn)定性考察樣品溶液在光照條件下的穩(wěn)定性，將實(shí)施例1的藥液B放置在日光燈(光照度300～400LX)下12小時(shí)(充氮保護(hù))，分別檢驗(yàn)樣品的有關(guān)物質(zhì)和pH值。結(jié)果如表6所示。表6光照穩(wěn)定性注：①總雜是指除去二聚體雙納美芬外，其它雜質(zhì)之和。結(jié)論：樣品溶液在光照條件下放置12小時(shí)，有關(guān)物質(zhì)、pH值無(wú)明顯變化。3.2配制樣品過(guò)程中樣品溶液(藥液B)溫度的考察考察樣品溶液在不同溫度條件下的穩(wěn)定性，確定配制溶液的溫度范圍。分別用25℃、30℃、40℃、60℃的注射用水配制藥液B(其余同實(shí)施例1)，并在25℃、30℃、40℃、60℃的條件下恒溫放置8小時(shí)，分別檢驗(yàn)樣品的有關(guān)物質(zhì)和pH值。結(jié)果如表7-10所示。表7恒溫25℃溶液樣品穩(wěn)定性表8恒溫30℃溶液樣品穩(wěn)定性表9恒溫40℃溶液樣品穩(wěn)定性表10恒溫60℃溶液樣品穩(wěn)定性注：①總雜是指除去二聚體雙納美芬外，其它雜質(zhì)之和。結(jié)論：25℃、30℃有關(guān)物質(zhì)無(wú)明顯變化，樣品溶液在40、60℃條件下放置8小時(shí)二聚體略有增長(zhǎng)，pH值變化明顯，為適應(yīng)大生產(chǎn)保證產(chǎn)品穩(wěn)定性，確定配液溫度30℃±5℃。實(shí)驗(yàn)例4成品注射液充氮保護(hù)與滅菌條件的考察考察充氮及不充氮樣品對(duì)熱壓121℃30分鐘，121℃15分鐘，121℃12分鐘，121℃8分鐘四種滅菌條件的對(duì)比，通過(guò)pH值，有關(guān)物質(zhì)，確定樣品是否充氮及滅菌條件。根據(jù)中國(guó)藥典2010版二部附錄ⅩⅦ滅菌法，對(duì)121℃-30分鐘、121℃-15分鐘，121℃-12分鐘，121℃-8分鐘四種條件進(jìn)行對(duì)比(其余同實(shí)施例1)。結(jié)果如表11所示。表11是否充氮基滅菌條件考察注：①總雜是指除去二聚體雙納美芬外，其它雜質(zhì)之和。結(jié)論：未充氮滅菌樣品的有關(guān)物質(zhì)二聚體雙納美芬明顯比充氮樣品大，且滅菌時(shí)間越長(zhǎng)，二聚體雙納美芬越大，綜合大生產(chǎn)與實(shí)驗(yàn)室滅菌鍋的差異，優(yōu)選樣品配制過(guò)程全程充氮保護(hù)，灌裝前后充氮，121℃-12分鐘滅菌。實(shí)驗(yàn)例5不同pH值的樣品穩(wěn)定性考察考察將實(shí)施例1的藥液C調(diào)成不同pH值，灌裝、滅菌后分別于20℃、40℃、60℃、光照條件下放置10天，考察不同pH值樣品的穩(wěn)定性(其余同實(shí)施例1)。結(jié)果如表12所示。表12不同pH值的樣品穩(wěn)定性考察注：①總雜是指除去二聚體雙納美芬外，其它雜質(zhì)之和。結(jié)論：不同pH值樣品在20℃、40℃、60℃、光照條件下放置10天，中間體樣品pH值在4.0～4.5范圍內(nèi)時(shí)較穩(wěn)定，故優(yōu)選中間體樣品pH值范圍4.0～4.5。實(shí)驗(yàn)例6本實(shí)驗(yàn)例對(duì)實(shí)施例1-3所得鹽酸納美芬注射液進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果如表13所示。其中，對(duì)比例為市售品抒納(國(guó)藥準(zhǔn)字H20080652遼寧海思科制藥有限公司)。表13實(shí)施例1-3所得鹽酸納美芬注射液檢測(cè)結(jié)果注：①總雜是指除去二聚體雙納美芬外，其它雜質(zhì)之和。實(shí)驗(yàn)例7凍融試驗(yàn)考慮到鹽酸納美芬在水中的溶解性，設(shè)置凍融試驗(yàn)，樣品取實(shí)施例1所得注射液，三次循環(huán)，每次循環(huán)在-10～-20℃條件下放置2天，然后在20℃條件下放置2天，取樣檢測(cè)，并將結(jié)果與0天對(duì)比。結(jié)果如表14所示。表14鹽酸納美芬注射液低溫試驗(yàn)結(jié)果注：①總雜是指除去二聚體雙納美芬外，其它雜質(zhì)之和。結(jié)論：鹽酸納美芬注射液在低溫條件下的外觀性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)無(wú)明顯變化，無(wú)析出物，說(shuō)明鹽酸納美芬注射液在低溫條件下穩(wěn)定。實(shí)驗(yàn)例8長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察取實(shí)施例1-3所得鹽酸納美芬注射液進(jìn)行放置加速、長(zhǎng)期實(shí)驗(yàn)，通過(guò)考察性狀、pH、可見(jiàn)異物、有關(guān)物質(zhì)、含量，檢測(cè)注射液的穩(wěn)定性。加速試驗(yàn)條件：取實(shí)施例1-3所得注射液，在溫度40±2℃、相對(duì)濕度RH75％±5％條件下放置6個(gè)月，在試驗(yàn)期間的第0、1、2、3、6每月抽樣1次，按照穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)。中間試驗(yàn)條件：取實(shí)施例1-3所得注射液，在溫度30±2℃、相對(duì)濕度RH65±5％的條件下放置36個(gè)月，在試驗(yàn)期間的第0、3、6、9、12、18、24、36月抽樣1次，按照穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)。長(zhǎng)期試驗(yàn)條件：取實(shí)施例1-3所得注射液，在溫度25±2℃、相對(duì)濕度RH60％±10％；20℃±2℃、RH60％±10％的條件下放置36個(gè)月，在試驗(yàn)期間的第0、3、6、9、12、18、24、36月抽樣1次，按照穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)。檢測(cè)結(jié)果如表15-26所示。表15實(shí)施例1加速試驗(yàn)結(jié)果表16實(shí)施例2加速試驗(yàn)結(jié)果表17實(shí)施例3加速試驗(yàn)結(jié)果注：①總雜是指除去二聚體雙納美芬外，其它雜質(zhì)之和。表18實(shí)施例1的鹽酸納美芬注射液長(zhǎng)期(20℃±2℃、RH60％±10％)試驗(yàn)數(shù)據(jù)表19實(shí)施例2的鹽酸納美芬注射液長(zhǎng)期(20℃±2℃、RH60％±10％)試驗(yàn)數(shù)據(jù)表20實(shí)施例3的鹽酸納美芬注射液長(zhǎng)期(20℃±2℃、RH60％±10％)試驗(yàn)數(shù)據(jù)注：①總雜是指除去二聚體雙納美芬外，其它雜質(zhì)之和。表21實(shí)施例1的鹽酸納美芬注射液長(zhǎng)期(25℃±2℃、RH60％±10％)試驗(yàn)數(shù)據(jù)表22實(shí)施例2的鹽酸納美芬注射液長(zhǎng)期(25℃±2℃、RH60％±10％)試驗(yàn)數(shù)據(jù)表23實(shí)施例3的鹽酸納美芬注射液長(zhǎng)期(25℃±2℃、RH60％±10％)試驗(yàn)數(shù)據(jù)注：①總雜是指除去二聚體雙納美芬外，其它雜質(zhì)之和。表24實(shí)施例1的鹽酸納美芬注射液長(zhǎng)期(30℃±2℃、RH65％±5％)試驗(yàn)數(shù)據(jù)表25實(shí)施例2的鹽酸納美芬注射液長(zhǎng)期(30℃±2℃、RH65％±5％)試驗(yàn)數(shù)據(jù)表26實(shí)施例3的鹽酸納美芬注射液長(zhǎng)期(30℃±2℃、RH65％±5％)試驗(yàn)數(shù)據(jù)注：①總雜是指除去二聚體雙納美芬外，其它雜質(zhì)之和。檢測(cè)結(jié)果表明：①本品加速條件下放置6個(gè)月，有關(guān)物質(zhì)中其它最大單雜及鹽酸納曲酮含量均無(wú)明顯變化，二聚體雙納美芬增加符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。其它考察項(xiàng)目無(wú)明顯變化。②本品在長(zhǎng)期條件下(30℃±2℃、RH65％±5％)放置12個(gè)月，有關(guān)物質(zhì)中其它最大單雜及鹽酸納曲酮含量均無(wú)明顯變化，二聚體雙納美芬增加符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。其它考察項(xiàng)目無(wú)明顯變化。③本品在長(zhǎng)期條件下(25℃±2℃、RH60％±10％)放置12個(gè)月，有關(guān)物質(zhì)中其它最大單雜及鹽酸納曲酮含量均無(wú)明顯變化，二聚體雙納美芬增加符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。其它考察項(xiàng)目無(wú)明顯變化。④本品在長(zhǎng)期條件下(20℃±2℃、RH60％±10％)放置12個(gè)月，有關(guān)物質(zhì)中其它最大單雜及鹽酸納曲酮含量均無(wú)明顯變化，二聚體雙納美芬增加符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。其它考察項(xiàng)目無(wú)明顯變化。檢測(cè)結(jié)果表明，本發(fā)明的鹽酸納美芬注射液具有良好的長(zhǎng)期穩(wěn)定性。實(shí)驗(yàn)例9相容性取長(zhǎng)期穩(wěn)定性留樣(25℃±2℃；RH60％±10％)的鹽酸納美芬注射液(實(shí)施例1)，分別與滅菌水、生理鹽水按1:1比例進(jìn)行配伍穩(wěn)定性試驗(yàn)。結(jié)果如表27所示。表27樣品配伍穩(wěn)定性數(shù)據(jù)注：①總雜是指除去二聚體雙納美芬外，其它雜質(zhì)之和。結(jié)果表明本品與滅菌水、生理鹽水配伍6小時(shí)內(nèi)性狀、可見(jiàn)異物、pH值均無(wú)明顯變化。具體實(shí)施方式中，所用的主要設(shè)備如表28所示。表28主要設(shè)備情況具體實(shí)施方式中，pH值的檢測(cè)方法參考中國(guó)藥典2010年版二部附錄ⅥH。含量測(cè)定：取供試品溶液，精密量取20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取鹽酸納美芬對(duì)照品適量，精密稱(chēng)定，用水溶解并稀釋制成每1ml中約含納美芬(C21H25NO3)0.1mg的溶液作為對(duì)照品溶液，同法測(cè)定，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，即得。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3