本申請是申請日為2010年10月1日、申請?zhí)枮?01080043755.x，名稱為“包含bi-1356和二甲雙胍的藥物組合物”的發(fā)明專利申請的分案申請。本發(fā)明涉及含具體的dpp-4抑制劑和二甲雙胍的組合的具體治療用途，例如用于治療和/或預(yù)防代謝疾病，特別是ii型糖尿病和/或與其相關(guān)的病癥(例如糖尿病并發(fā)癥)。ii型糖尿病為常見的慢性進(jìn)行性疾病，其由涉及胰島素抵抗和胰島素分泌受損的二重內(nèi)分泌作用的復(fù)雜病理生理學(xué)引起。ii型糖尿病的治療通常從飲食和運(yùn)動開始，然后進(jìn)行口服抗糖尿病藥物單一療法，盡管常規(guī)單一療法最初可在一些患者中控制血糖，但其具有高繼發(fā)性失效率。至少在一些患者中，單一藥物療法在維持血糖控制方面的限制可以被克服，且在有限的時(shí)間內(nèi)通過聯(lián)合多種藥物可以實(shí)現(xiàn)單一藥物長期療法所無法維持的血糖降低?，F(xiàn)有數(shù)據(jù)證明，在多數(shù)ii型糖尿病患者中目前的單一療法將會失敗，并且需要多種藥物進(jìn)行治療。但由于ii型糖尿病是一種進(jìn)行性疾病，即使患者對常規(guī)組合療法的初期反應(yīng)良好，他們最終也需要增加劑量或使用胰島素進(jìn)一步治療，這是因?yàn)檠撬诫y以在長時(shí)間內(nèi)保持穩(wěn)定。盡管現(xiàn)有的組合療法具有增強(qiáng)血糖控制的效力，但仍存在限制(特別是在長期有效性方面)。此外，傳統(tǒng)的組合已經(jīng)顯示出副作用(例如低血糖癥或體重增加)增加的風(fēng)險(xiǎn)。因此，對于許多患者而言，盡管進(jìn)行了治療，這些現(xiàn)有的藥物療法導(dǎo)致血糖控制的進(jìn)行性惡化，并且特別是盡管經(jīng)過長期治療后不能充分地控制血糖，且因此不能實(shí)現(xiàn)和維持進(jìn)展的或晚期的ii型糖尿病(包括盡管使用常規(guī)口服或非口服抗糖尿病藥物，血糖控制仍然不足的糖尿病)的代謝控制。因此，盡管高血糖癥的強(qiáng)化治療可降低慢性損傷的發(fā)生率，很多ii型糖尿病患者仍未得到充分治療，部分地因?yàn)槌Ｒ?guī)抗高血糖藥物療法的長期有效性、耐受性和給藥不便性的限制，以及患者的較差依從性或共存病癥(comorbidity)。治療失敗的高發(fā)生率是ii型糖尿病患者中與長期高血糖癥相關(guān)的并發(fā)癥或慢性損害(包括微血管和大血管并發(fā)癥，例如糖尿病腎病、視網(wǎng)膜病變或神經(jīng)病變、或心血管或腦血管并發(fā)癥，例如心肌梗塞、中風(fēng)或死亡)發(fā)生率高的主要因素。療法(例如一線或二線療法和/或單一療法或(起始(initial)或追加(add-on))組合療法)中常規(guī)使用的口服抗糖尿病藥物包括但不限于二甲雙胍、磺酰脲、噻唑烷二酮、列奈和α-葡萄糖苷酶抑制劑。療法(例如一線或二線療法和/或單一療法或(起始或追加)組合療法)中常規(guī)使用的非口服抗糖尿病藥物包括但不限于glp-1或glp-1類似物，和胰島素或胰島素類似物。然而，這些常規(guī)抗糖尿病藥物或抗高血糖藥物的使用可引起多種不良反應(yīng)。例如二甲雙胍可引起乳酸性酸中毒或胃腸副作用；磺酰脲、列奈和胰島素或胰島素類似物可引起低血糖癥和體重增加；噻唑烷二酮可引起水腫、骨折、體重增加和心力衰竭/心臟作用；且α-葡萄糖苷酶抑制劑和glp-1或glp-1類似物可引起胃腸不良反應(yīng)(例如消化不良、腸胃脹氣或腹瀉、或者惡心或嘔吐)。因此，對于沒有預(yù)先經(jīng)抗糖尿病藥物治療的患者(未使用藥物的患者)以及患有進(jìn)展的或晚期的ii型糖尿病的患者，包括經(jīng)常規(guī)口服和/或非口服抗糖尿病藥物(例如二甲雙胍、磺酰脲、噻唑烷二酮、列奈和/或α-葡萄糖苷酶抑制劑，和/或glp-1或glp-1類似物，和/或胰島素或胰島素類似物)治療血糖控制仍然不足的患者，本領(lǐng)域仍然需要提供有效的、安全的和可耐受的抗糖尿病藥物療法。此外，在ii型糖尿病的療法中，需要有效地治療病癥，并避免病癥本身所存在的并發(fā)癥，以及延遲疾病進(jìn)展。另外，抗糖尿病藥物治療不僅需要預(yù)防在糖尿病進(jìn)展階段中常見的長期并發(fā)癥，也需要成為患有并發(fā)癥(例如腎損傷)的糖尿病患者的選擇。此外，需要防止或減少與常規(guī)抗糖尿病藥物療法相關(guān)的不良反應(yīng)。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)如本文所定義的具體dpp-4抑制劑以及本發(fā)明的這些dpp-4抑制劑與二甲雙胍的組合或藥物組合物具有出乎意料的和尤其有利的性質(zhì)，這使得它們適于本發(fā)明的目的和/或適于滿足一種或多種的上述需要，例如在未使用藥物的ii型糖尿病患者和/或進(jìn)展的或晚期的ii型糖尿病患者(包括盡管經(jīng)口服和/或非口服抗糖尿病藥物或抗高血糖藥物治療血糖控制仍然不足的患者和/或有胰島素適應(yīng)癥的患者)中，用于改善血糖控制以及用于治療和/或預(yù)防代謝疾病(包括減緩其進(jìn)展或延遲其發(fā)作)，尤其是糖尿病(特別是ii型糖尿病)和與其相關(guān)的病癥(例如糖尿病并發(fā)癥)。本發(fā)明因此涉及組合或藥物組合物，其包含具體的dpp-4抑制劑(尤其是bi1356)和二甲雙胍，以同時(shí)、分別或依次(sequential)用于本發(fā)明所述的療法中。本發(fā)明還涉及固定的或自由的組合(fixedorfreecombination)或藥物組合物，其包含以下或由以下組成：各自如本文所定義的具體的dpp-4抑制劑(尤其是bi1356)和二甲雙胍，和任選地一種或多種可藥用載體和/或輔劑(包括賦形劑、穩(wěn)定劑等)，用于本文所述的治療用途，所述用途例如用于改善血糖控制和/或用于治療和/或預(yù)防代謝疾病(包括減緩其進(jìn)展和/或延遲其發(fā)作)，特別是ii型糖尿病和與其相關(guān)的病癥(例如糖尿病并發(fā)癥)，既可用作一線療法，即用于未經(jīng)抗高血糖藥物預(yù)先治療的ii型糖尿病患者(未使用藥物的患者)，也可用作二線或三線療法，即用于盡管使用一種或兩種選自二甲雙胍、磺酰脲、噻唑烷二酮(例如吡格列酮)、列奈、α-葡萄糖苷酶抑制劑、glp-1或glp-1類似物和胰島素或胰島素類似物的常規(guī)抗高血糖藥物治療，血糖控制仍然不足的ii型糖尿病患者，其任選地與一種或多種其它活性物質(zhì)組合，例如本文提及的任何物質(zhì)，例如任選地與一種選自磺酰脲、噻唑烷二酮(例如吡格列酮)、列奈、α-葡萄糖苷酶抑制劑、glp-1或glp-1類似物和胰島素或胰島素類似物的常規(guī)抗高血糖藥物組合。本發(fā)明還涉及本發(fā)明的藥物組合物如本文所述的治療用途，所述藥物組合物包含dpp-4抑制劑藥物和組合藥物(partnerdrug)二甲雙胍的固定劑量復(fù)合劑(fixeddosecombination)。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明還涉及如本文上下文所述的固定的或自由的組合或藥物組合物，其任選地與一種選自磺酰脲、噻唑烷二酮、列奈、α-葡萄糖苷酶抑制劑、glp-1或glp-1類似物和胰島素或胰島素類似物的常規(guī)抗高血糖藥物組合，用于治療和/或預(yù)防代謝疾病(包括減緩其進(jìn)展和/或延遲其發(fā)作)，特別是ii型糖尿病和與其相關(guān)的病癥(例如糖尿病并發(fā)癥)，既可用作一線療法，即用于未經(jīng)抗高血糖藥物預(yù)先治療的ii型糖尿病患者(未使用藥物的患者)，也可用作二線或三線療法，即用于盡管使用一種或兩種選自二甲雙胍、磺酰脲、噻唑烷二酮、列奈、α-葡萄糖苷酶抑制劑、glp-1或glp-1類似物和胰島素或胰島素類似物的常規(guī)抗高血糖藥物治療，血糖控制仍然不足的ii型糖尿病患者，在一個(gè)具體的實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及如本文所述的藥物組合物，用于在盡管經(jīng)二甲雙胍單一療法治療血糖控制仍然不足的ii型糖尿病患者中治療和/或預(yù)防代謝疾病(包括減緩其進(jìn)展和/或延遲其發(fā)作)，特別是ii型糖尿病和與其相關(guān)的病癥(例如糖尿病并發(fā)癥)。在另一具體的實(shí)施方式中，本發(fā)明還涉及如本文所述的藥物組合物，其與磺酰脲組合，用于在盡管經(jīng)二甲雙胍和磺酰脲二重組合療法治療血糖控制仍然不足的ii型糖尿病患者中治療和/或預(yù)防代謝疾病(包括減緩其進(jìn)展和/或延遲其發(fā)作)，特別是ii型糖尿病和與其相關(guān)的病癥(例如糖尿病并發(fā)癥)。在另一具體的實(shí)施方式中，本發(fā)明還涉及如本文所述的藥物組合物，其與噻唑烷二酮(例如吡格列酮)組合，用于在盡管經(jīng)二甲雙胍和噻唑烷二酮(例如吡格列酮)二重組合療法治療血糖控制仍然不足的ii型糖尿病患者中治療和/或預(yù)防代謝疾病(包括減緩其進(jìn)展和/或延遲其發(fā)作)，特別是ii型糖尿病和與其相關(guān)的病癥(例如糖尿病并發(fā)癥)，在另一具體的實(shí)施方式中，本發(fā)明還涉及如本文所述的藥物組合物，其用于在未使用藥物的ii型糖尿病患者中(例如用作一線療法)治療和/或預(yù)防代謝疾病(包括減緩其進(jìn)展和/或延遲其發(fā)作)，特別是ii型糖尿病和與其相關(guān)的病癥(例如糖尿病并發(fā)癥)，例如用作早期或起始組合療法。本發(fā)明還提供如本文所定義的藥物組合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療和/或預(yù)防代謝疾病，尤其是ii型糖尿病和與其相關(guān)的病癥(例如糖尿病并發(fā)癥)，例如作為如本文所述的一線、二線或三線療法。本發(fā)明還提供藥用包裝，其包含如本文所定義的藥物組合物且任選包含其使用說明書，并任選地與一種或多種其它活性物質(zhì)組合，用于在未使用藥物的患者或盡管使用一種或兩種選自二甲雙胍、磺酰脲、噻唑烷二酮、列奈、α-葡萄糖苷酶抑制劑、glp-1或glp-1類似物和胰島素或胰島素類似物的常規(guī)抗高血糖藥物治療，血糖控制仍然不足的ii型糖尿病患者中，治療和/或預(yù)防代謝疾病，尤其是ii型糖尿病和與其相關(guān)的病癥(例如糖尿病并發(fā)癥)。本發(fā)明還提供藥物，其用于在未使用藥物的患者或盡管使用一種或兩種選自二甲雙胍、磺酰脲、噻唑烷二酮、列奈、α-葡萄糖苷酶抑制劑、glp-1或glp-1類似物和胰島素或胰島素類似物的常規(guī)抗高血糖藥物治療，血糖控制仍然不足的ii型糖尿病患者中，治療和/或預(yù)防代謝疾病，尤其是ii型糖尿病和與其相關(guān)的病癥(例如糖尿病并發(fā)癥)；所述藥物包含如本文所定義的藥物組合物和任選地一種或多種其它活性物質(zhì)，例如本文提及的任何物質(zhì)，例如用于分別、依次、同時(shí)、并行(concurrent)或按時(shí)間順序交錯(cuò)(chronologicallystaggered)地使用所述活性成分。本發(fā)明還提供在未使用藥物的患者中(例如用作一線療法)或在盡管使用一種或兩種選自二甲雙胍、磺酰脲、噻唑烷二酮、列奈、α-葡萄糖苷酶抑制劑、glp-1或glp-1類似物和胰島素或胰島素類似物的常規(guī)抗高血糖藥物治療，血糖控制仍然不足的ii型糖尿病患者中(例如用作二線或三線療法)治療和/或預(yù)防代謝疾病，尤其是ii型糖尿病和與其相關(guān)的病癥(例如糖尿病并發(fā)癥)的方法；所述方法包括向需要其的受試者(尤其是人患者)給藥有效量的如本文所定義的藥物組合物，任選地單獨(dú)給藥或組合給藥，例如分別、依次、同時(shí)、并行或按時(shí)間順序交錯(cuò)地給藥有效量的一種或多種其它活性物質(zhì)，例如本文提及的任何物質(zhì)。本發(fā)明還提供如本文的上下文所定義的包含bi1356和二甲雙胍的藥物組合或組合物在制備用于以下一種或多種目的的藥物中的用途：-預(yù)防代謝病癥或代謝疾病、減緩代謝病癥或代謝疾病的進(jìn)展、延遲代謝病癥或代謝疾病的發(fā)作或治療代謝病癥或代謝疾病，所述代謝病癥或代謝疾病例如i型糖尿病、ii型糖尿病、葡萄糖耐量降低(igt)、空腹血糖異常(ifg)、高血糖癥、餐后高血糖癥、超重、肥胖、血脂障礙、高脂血癥、餐后高脂血癥、高膽固醇血癥、高血壓、動脈粥樣硬化、內(nèi)皮功能障礙、骨質(zhì)疏松、慢性全身性炎癥、非酒精性脂肪肝疾病(nafld)、視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變、腎病、多囊卵巢綜合征和/或代謝綜合征；-改善和/或維持血糖控制和/或降低空腹血漿葡萄糖、餐后血漿葡萄糖和/或糖基化血紅蛋白hba1c；-預(yù)防、減緩以下病癥、延遲以下病癥進(jìn)展成ii型糖尿病的開始或逆轉(zhuǎn)該進(jìn)展：葡萄糖耐量降低(igt)、空腹血糖異常(ifg)、胰島素抵抗和/或代謝綜合征；-預(yù)防糖尿病并發(fā)癥、降低糖尿病并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)、減緩糖尿病并發(fā)癥的進(jìn)展、延遲糖尿病并發(fā)癥的發(fā)作或治療糖尿病并發(fā)癥，所述并發(fā)癥例如微血管疾病和大血管疾病，例如腎病、微量或大量白蛋白尿(micro-andmacroalbuminuria)、蛋白尿、視網(wǎng)膜病變、白內(nèi)障、神經(jīng)病變、認(rèn)知或記憶損傷、神經(jīng)變性或認(rèn)識障礙、心血管疾病或腦血管疾病、組織缺血、糖尿病足或潰瘍、動脈粥樣硬化、高血壓、內(nèi)皮功能障礙、心肌梗塞、急性冠狀動脈綜合征、不穩(wěn)定型心絞痛、穩(wěn)定型心絞痛、外周動脈閉塞性疾病、心肌病、心力衰竭、心律紊亂、血管再狹窄和/或中風(fēng)；-降低體重和/或身體脂肪或預(yù)防體重和/或身體脂肪增加或促進(jìn)體重和/或身體脂肪降低；-預(yù)防以下病癥、減緩以下病癥的進(jìn)展、延遲以下病癥的發(fā)作或治療以下病癥：胰腺β細(xì)胞退化和/或胰腺β細(xì)胞功能減退和/或改善、保持和/或恢復(fù)胰腺β細(xì)胞的功能和/或刺激和/或恢復(fù)或保護(hù)胰腺胰島素分泌的功能和/或增加胰腺β細(xì)胞的量；-預(yù)防以下病癥、減緩以下病癥的進(jìn)展、延遲以下病癥的發(fā)作或治療以下病癥：非酒精性脂肪肝疾病(nafld)，包括肝臟脂肪變性，非酒精性脂肪肝炎(nash)和/或肝纖維化(例如預(yù)防以下病癥、減緩以下病癥的進(jìn)展、延遲、緩解、治療或逆轉(zhuǎn)以下病癥：肝臟脂肪變性、(肝臟)炎癥和/或肝臟脂肪異常蓄積)；-預(yù)防以下病癥、減緩以下病癥的進(jìn)展、延遲以下病癥的發(fā)作或治療以下病癥：對于常規(guī)(口服或非口服)抗高血糖藥單一或組合療法發(fā)生原發(fā)性或繼發(fā)性失效的ii型糖尿病，或延遲胰島素治療的需求；-實(shí)現(xiàn)使療效充分所需的常規(guī)抗高血糖藥物的劑量減少；-降低與常規(guī)抗高血糖藥物相關(guān)的不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)；和/或-維持和/或改善胰島素敏感性和/或治療或預(yù)防高胰島素血癥和/或胰島素抵抗；尤其是用于未使用藥物的ii型糖尿病患者中，或用于盡管使用一種或兩種選自二甲雙胍、磺酰脲、噻唑烷二酮、列奈、α-葡萄糖苷酶抑制劑、glp-1或glp-1類似物和胰島素或胰島素類似物的常規(guī)抗高血糖藥物治療，血糖控制仍然不足的ii型糖尿病患者中；其任選地與一種或多種其它活性物質(zhì)組合，例如本文提及的任何物質(zhì)。在一個(gè)具體的實(shí)施方式中，本發(fā)明提供在未使用藥物的患者中治療和/或預(yù)防代謝疾病，尤其是ii型糖尿病和與其相關(guān)的病癥(例如糖尿病并發(fā)癥)的方法(例如用作一線療法)；所述方法包括向需要其的受試者(尤其是人患者)給藥有效量的根據(jù)本發(fā)明的bi1356和二甲雙胍的藥物組合物。在另一具體的實(shí)施方式中，本發(fā)明提供在盡管經(jīng)二甲雙胍單一療法治療而血糖控制仍然不足的患者中治療和/或預(yù)防代謝疾病，尤其是ii型糖尿病和與其相關(guān)的病癥(例如糖尿病并發(fā)癥)的方法(例如用作二線療法)；所述方法包括向需要其的受試者(尤其是人患者)給藥有效量的根據(jù)本發(fā)明的bi1356和二甲雙胍的藥物組合物。在另一具體的實(shí)施方式中，本發(fā)明提供在盡管經(jīng)二甲雙胍和噻唑烷二酮的二重組合療法治療而血糖控制仍然不足的患者中治療和/或預(yù)防代謝疾病，尤其是ii型糖尿病和與其相關(guān)的病癥(例如糖尿病并發(fā)癥)的方法(例如用作三線療法)；所述方法包括向需要其的受試者(尤其是人患者)給藥有效量的根據(jù)本發(fā)明的bi1356和二甲雙胍的藥物組合物和噻唑烷二酮。在另一具體的實(shí)施方式中，本發(fā)明提供在盡管經(jīng)二甲雙胍和磺酰脲二重組合療法治療而血糖控制仍然不足的患者中治療和/或預(yù)防代謝疾病，尤其是ii型糖尿病和與其相關(guān)的病癥(例如糖尿病并發(fā)癥)的方法(例如用作三線療法)；所述方法包括向需要其的受試者(尤其是人患者)給藥有效量的根據(jù)本發(fā)明的bi1356和二甲雙胍的藥物組合物和磺酰脲。在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供在盡管經(jīng)二甲雙胍和胰島素或胰島素類似物二重組合療法治療而血糖控制仍然不足的患者中治療和/或預(yù)防代謝疾病，尤其是ii型糖尿病和與其相關(guān)的病癥(例如糖尿病并發(fā)癥)的方法；所述方法包括向需要其的受試者(尤其是人患者)給藥有效量的根據(jù)本發(fā)明的bi1356和二甲雙胍的藥物組合物，以及胰島素或胰島素類似物。在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供在經(jīng)胰島素或胰島素類似物治療的患者中治療和/或預(yù)防代謝疾病，尤其是ii型糖尿病和與其相關(guān)的病癥(例如糖尿病并發(fā)癥)的方法；所述方法包括向需要其的受試者(尤其是人患者)給藥有效量的根據(jù)本發(fā)明的bi1356和二甲雙胍的藥物組合物，從而取代所述胰島素或胰島素類似物(即從胰島素療法轉(zhuǎn)化為根據(jù)本發(fā)明的使用bi1356與二甲雙胍的組合的療法)。本發(fā)明的療法適用的代謝疾病或病癥的實(shí)例可包括但不限于i型糖尿病、ii型糖尿病、葡萄糖耐量降低、胰島素抵抗、高血糖癥、高脂血癥、高膽固醇血癥、血脂障礙、代謝綜合征x、肥胖、高血壓、慢性全身性炎癥、非酒精性脂肪肝疾病(nafld)、視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變、腎病、動脈粥樣硬化、內(nèi)皮功能障礙和骨質(zhì)疏松。在糖尿病治療的監(jiān)測當(dāng)中，血紅蛋白b鏈的非酶催化糖基化產(chǎn)物hba1c的值異常重要。由于其形成基本上依賴于血糖水平和紅細(xì)胞的半衰期，因此在“血糖記憶”的意義上hba1c反映了前面4-12周的平均血糖水平。通過長時(shí)間的更為強(qiáng)化的糖尿病治療而很好地控制hba1c水平的糖尿病患者(即樣品總血紅蛋白小于6.5％)，更好地防止了糖尿病性微血管病的發(fā)生?，F(xiàn)有的糖尿病治療可以使糖尿病患者的hba1c水平平均改善1.0–1.5％。這樣的hba1c水平降低并不足以使所有糖尿病患者的hba1c水平達(dá)到所需的目標(biāo)范圍，即小于7.0％、優(yōu)選小于6.5％、且更優(yōu)選小于6％。在血糖控制之中，除了hba1c水平的改善，向ii型糖尿病患者推薦的其它治療目標(biāo)是使空腹血漿葡萄糖(fpg)和餐后血漿葡萄糖(ppg)水平改善至正常水平或盡可能地正常。推薦的所需目標(biāo)范圍是：餐前(空腹)血漿葡萄糖為90-130mg/dl(或70-130mg/dl)或小于110mg/dl，餐后2小時(shí)血漿葡萄糖小于180mg/dl或小于140mg/dl。在本發(fā)明的定義中，血糖控制不充分或不足具體是指患者顯示hba1c值高于6.5％、特別是高于7.0％，更優(yōu)選高于7.5％、特別是高于8％的情況。血糖控制不充分或不足的患者的實(shí)施方式包括但不限于：具有7.5至10％之間(或者在另一實(shí)施方式中為7.5至11％之間)的hba1c值的患者。血糖控制不充分或不足的患者的另一實(shí)施方式包括但不限于：具有6.5至8.4％之間的hba1c值的患者(第1階段)，或在另一實(shí)施方式中其值為8.5至9.4％的患者(第2階段)，或在另一實(shí)施方式中其值大于或等于9.5％的患者(第3階段)。不充分控制的患者的一個(gè)具體的子實(shí)施方式是指：血糖控制差的患者，包括但不限于具有大于或等于9％的hba1c值的患者。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明含義中的糖尿病患者可包括預(yù)先未經(jīng)抗糖尿病藥物治療的患者(未使用藥物的患者)。因此，在一個(gè)實(shí)施方式中，本文所述的療法可用于未使用藥物的患者。在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明含義中的糖尿病患者可包括進(jìn)展的或晚期的ii型糖尿病患者(包括常規(guī)抗糖尿病藥物療法治療失效的患者)，例如經(jīng)一種、兩種或多種如本文所定義的常規(guī)口服和/或非口服抗糖尿病藥物治療而血糖控制仍然不足的患者，例如盡管經(jīng)二甲雙胍、噻唑烷二酮(尤其是吡格列酮)、磺酰脲、列奈、glp-1或glp-1類似物、胰島素或胰島素類似物、或α-葡萄糖苷酶抑制劑(單一)療法而血糖控制仍然不足的患者，或盡管經(jīng)二甲雙胍/磺酰脲、二甲雙胍/噻唑烷二酮(尤其是吡格列酮)、磺酰脲/α-葡萄糖苷酶抑制劑、吡格列酮/磺酰脲、二甲雙胍/胰島素、吡格列酮/胰島素或磺酰脲/胰島素的二重組合療法治療而血糖控制仍然不足的患者。因此，在一個(gè)實(shí)施方式中，本文所述的療法可用于經(jīng)治療的患者，例如經(jīng)本文提及的常規(guī)口服和/或非口服抗糖尿病藥的單一或二重或三重組合藥物治療的患者。適于本發(fā)明的療法的患者的實(shí)施方式可包括但不限于：常規(guī)的二甲雙胍療法不適用的糖尿病患者，例如由于耐受性降低、不耐受或二甲雙胍禁忌，或由于(輕度)腎功能損傷/下降而需要糖尿病患者降低二甲雙胍療法劑量的患者(包括老年患者，例如大于或等于60-65歲的老年患者)。本發(fā)明的dpp-4抑制劑的具體實(shí)施方式涉及那些在低劑量水平治療有效的口服給藥的dpp-4抑制劑，所述低劑量水平例如每位患者每天小于100mg或小于70mg、優(yōu)選小于50mg、更優(yōu)選小于30mg或小于20mg、更優(yōu)選為1mg至10mg(若需要，將其分為1至4個(gè)單一劑量，尤其是1或2個(gè)單一劑量，所述單一劑量大小相同)，尤其是每位患者每天1mg至5mg(更具體是5mg)的劑量水平，優(yōu)選地每天一次口服給藥，更優(yōu)選每天任何時(shí)間伴隨或不伴隨食物給藥。因此，例如每日口服劑量5mg的bi1356可以以每日一次給藥方案給予(即5mgbi1356，每日一次)或以每日兩次給藥方案給予(即2.5mgbi1356，每日兩次)，在一天中任何時(shí)候，伴隨或不伴隨食物給藥。本發(fā)明含義中強(qiáng)調(diào)的特別優(yōu)選的dpp-4抑制劑為1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(r)-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤(也已知為bi1356或利拉列汀(linagliptin))。bi1356顯示高效力、24小時(shí)持續(xù)作用以及寬的治療窗。在每日一次服用1、2.5、5或10mg的bi1356的多個(gè)口服劑量達(dá)12天的ii型糖尿患者中，bi1356顯示出有利的藥效學(xué)和藥代動力學(xué)性質(zhì)：快速達(dá)到穩(wěn)態(tài)(例如，在所有劑量組中，在治療第二天至第五天達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥水平(在第13天時(shí)給藥前血漿濃度大于90％))、較少蓄積(例如，在高于1mg劑量下平均蓄積比ra,auc小于或等于1.4)以及保持dpp-4抑制的長效作用(例如，在5mg及10mg劑量水平具有幾乎完全(大于90％)的dpp-4抑制，即在穩(wěn)態(tài)下分別為92.3和97.3％抑制，及在攝取藥物后經(jīng)24小時(shí)間隔后有大于80％的抑制)、以及以≥2.5mg的劑量餐后2小時(shí)血糖波動顯著降低達(dá)≥80％(在第一天時(shí)即已達(dá)到此降低)，其中在第一天尿中所排泄無變化母體化合物的蓄積量低于所給予劑量的1％且在第12天時(shí)增加至不超過約3-6％(對于所給予的口服劑量，腎清除率clr,ss為約14至約70ml/分鐘，例如對于5mg劑量，腎清除率為約70ml/分鐘)。在患有ii型糖尿病人群中，bi1356顯示出與安慰劑相似的安全性及耐受性(例如低血糖、水腫或體重增加的風(fēng)險(xiǎn)較低)。使用約≥5mg的低劑量，bi1356可作為每日一次的可靠口服藥物，dpp-4抑制可持續(xù)整個(gè)24小時(shí)。在治療口服劑量水平，bi1356主要經(jīng)肝排泄，僅有一小部分(約<7％的口服給藥劑量)經(jīng)腎排泄。bi1356主要經(jīng)膽無變化地排泄。經(jīng)腎消除的bi1356部分隨時(shí)間及劑量的增加僅略有增加，因此根據(jù)患者的腎功能可能無需改變bi1356的劑量。非腎消除的bi1356由于其低蓄積可能性及寬安全邊際量可對腎功能不全及糖尿病腎病發(fā)生率較高的患者人群具有明顯益處。bi1356適于每日一次給藥，且當(dāng)與二甲雙胍共同給藥時(shí)不需要進(jìn)行劑量滴定。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的藥物組合物或固定劑量復(fù)合劑包括但不限于含立即釋放二甲雙胍和利拉列汀的組合物(優(yōu)選利拉列汀作為立即釋放成分)。所述組合物的實(shí)例包括但不限于單層片劑、雙層片劑、片中片(tablets-in-tablets)/牛眼(bull’seye)片劑或藥物(利拉列汀)包衣的片劑(其各自可任選地經(jīng)非功能性薄膜衣包衣)，形成例如本文更為詳述的片劑形式，尤其是實(shí)施例部分給出的形式(優(yōu)選本發(fā)明的單層片劑)。在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明的藥物組合物或固定劑量復(fù)合劑包括但不限于：含控釋(controlledrelease)或緩釋(sustainedrelease)(例如緩慢釋放(slowrelease)或延長釋放(extendedrelease))的二甲雙胍和利拉列汀的組合物(優(yōu)選利拉列汀作為立即釋放成分)。所述組合物的實(shí)例包括但不限于藥物(利拉列汀)包衣的片劑(其可任選地經(jīng)非功能性薄膜衣包衣)，例如包含以下的組合物：i)包含二甲雙胍和一種或多種合適的賦形劑的延長釋放片芯，和ii)包含利拉列汀(優(yōu)選立即釋放)的薄膜包衣(例如如本文所述的薄膜包衣層)。緩慢釋放的實(shí)例包括但不限于：二甲雙胍組合物(例如作為片芯)，所述組合物中二甲雙胍以通常在給藥后約8至22小時(shí)達(dá)到血藥濃度峰值的速率釋放。利拉列汀/二甲雙胍ir(立即釋放)的二重固定劑量復(fù)合劑(片劑)的典型的劑量規(guī)格為2.5/500mg、2.5/850mg和2.5/1000mg，其可每天給藥1-3次，尤其每天兩次。利拉列汀/二甲雙胍xr(延長釋放)的二重固定劑量復(fù)合劑(片劑)的典型的劑量規(guī)格為5/500mg、5/1000mg和5/1500mg，其可以每天給藥1-2次，尤其每天一次(優(yōu)選在晚間伴隨食物服用，例如在睡前)，或2.5/500、2.5/750和2.5/1000、其可以每天給藥1-2次，尤其每天一次一或兩片(優(yōu)選在晚間伴隨食物服用)。二甲雙胍通常以約500mg至2000mg高達(dá)2500mg/天的劑量、使用約100mg至500mg或200mg至850mg(每天1-3次)、或約300mg至1000mg(每天一次或兩次)的各種給藥方案給藥，或以約100mg至1000mg或優(yōu)選500mg至1000mg(每天一次或兩次)或約500mg至2000mg(每天一次)的劑量給藥延遲釋放(delayed-release)二甲雙胍。具體劑量規(guī)格可為250、500、625、750、850及1000mg的鹽酸二甲雙胍。由于不同代謝功能病癥通常同時(shí)發(fā)生，因此經(jīng)常需要使多種不同活性成份相互組合。因此，根據(jù)所診斷的功能病癥，若將dpp-4抑制劑或本發(fā)明的藥物組合物與常規(guī)用于各個(gè)病癥的活性物質(zhì)組合，可獲得經(jīng)改善的治療結(jié)果，這些活性物質(zhì)為例如一種或多種選自其它抗糖尿病物質(zhì)中的活性物質(zhì)，尤其降低血液中血糖濃度或脂質(zhì)濃度、升高血液中hdl濃度、降低血壓或治療動脈粥樣硬化或肥胖所需的活性物質(zhì)。上述dpp-4抑制劑或藥物組合物除用于單一治療外還可與其它活性物質(zhì)結(jié)合使用，借此可獲得經(jīng)改善的治療結(jié)果。此組合治療可作為這些物質(zhì)的自由組合或固定組合(例如片劑或膠囊)的形式給予。為此所需組合藥物的藥物制劑可以以藥物組合物購得或者可通過技術(shù)人員使用常規(guī)的方法來配方。可以以藥物組合物購得的活性物質(zhì)在現(xiàn)有技術(shù)的許多地方皆有闡述，例如federalassociationofthepharmaceuticalindustry的每年出版的藥物目錄中，或每年更新的關(guān)于處方藥的制造商信息匯編(compilationofmanufacturers’informationonprescriptiondrugs)(稱為“醫(yī)生案頭參考”(physician’sdeskreference))中。除二甲雙胍外，抗糖尿病組合藥物的實(shí)例為：磺酰脲，例如格列本脲、甲苯磺丁脲、格列美脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列波脲及格列齊特；那格列奈；瑞格列奈；噻唑烷二酮，例如羅格列酮及吡格列酮；pparγ調(diào)節(jié)劑，例如美塔格列生(metaglidase)；ppar-γ激動劑，例如來格列酮、mitoglitazone，int-131或巴格列酮(balaglitazone)；ppar-γ拮抗劑；ppar-γ/α調(diào)節(jié)劑，例如替格列扎(tesaglitazar)、莫格列扎(muraglitazar)、阿格列扎、及indeglitazar及krp297；ppar-γ/α/δ調(diào)節(jié)劑，例如洛貝格列酮(lobeglitazone)；ampk-激活劑，例如aicar；乙?；?coa羧化酶(acc1及acc2)抑制劑；二酰甘油-乙酰基轉(zhuǎn)移酶(dgat)抑制劑；胰腺β細(xì)胞gcrp激動劑，例如smt3-受體-激動劑及gpr119，例如gpr119激動劑5-乙基-2-{4-[4-(4-四唑-1-基-苯氧基甲基)-噻唑-2-基]-哌啶-1-基}-嘧啶或5-[1-(3-異丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基)-哌啶-4-基甲氧基]-2-(4-甲磺?；?苯基)-吡啶；11β-hsd-抑制劑；fgf19激動劑或類似物；α-葡萄糖苷酶抑制劑，例如阿卡波糖、伏格列波糖及米格列醇；α2-拮抗劑；胰島素及胰島素類似物，例如人胰島素、賴脯胰島素、谷賴胰島素(insulinglusilin)、r-dna-門冬胰島素(insulinaspart)、nph胰島素、地特胰島素、德谷胰島素(insulindegludec)、insulintregopil、鋅胰島素懸浮液及甘精胰島素(insulinglargin)；腸抑胃肽(gip)；白糊精及白糊精類似物(例如普蘭林肽或達(dá)瓦林肽(davalintide))；或glp-1及glp-1類似物，例如exendin-4，例如艾塞那肽(exenatide)、艾塞那肽lar、利拉魯肽、他司魯肽(taspoglutide)、lixisenatide(ave-0010)、ly-2428757、dulaglutide(ly-2189265)、塞馬魯肽(semaglutide)或阿必魯肽；sglt2-抑制劑，例如達(dá)格列凈、舍格列凈(kgt-1251)、阿格列凈、坎格列凈、ipragliflozin或tofogliflozin；蛋白酪氨酸磷酸酶的抑制劑(例如，trodusquemine)；葡萄糖-6-磷酸酶的抑制劑；果糖-1,6-雙磷酸酶調(diào)節(jié)劑；糖原磷酸化酶調(diào)節(jié)劑；胰高血糖素受體拮抗劑；磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(pepck)抑制劑；丙酮酸脫氫酶激酶(pdk)抑制劑；酪氨酸激酶抑制劑(50mg至600mg)，例如pdgf-受體-激酶(參見，ep-a-564409、wo98/35958、us5093330、wo2004/005281、及wo2006/041976)或絲氨酸-蘇氨酸激酶的抑制劑；葡糖激酶/調(diào)節(jié)蛋白調(diào)節(jié)劑，包括葡糖激酶激活劑；糖原合酶激酶抑制劑；含有sh2結(jié)構(gòu)域的肌醇5-磷酸酶2型(ship2)的抑制劑；ikk抑制劑，例如高劑量水楊酸酯；jnk1抑制劑；蛋白激酶c-θ抑制劑；β3激動劑，例如利托貝隆(ritobegron)、ym178、索拉貝隆(solabegron)、他利貝隆(talibegron)、n-5984、grc-1087、雷法貝隆(rafabegron)、fmp825；醛糖還原酶抑制劑，例如as3201、折那司他、非達(dá)司他、依帕司他、然尼司他(ranirestat)、nz-314、cp-744809及ct-112；sglt-1或sglt-2抑制劑，例如達(dá)格列凈、舍格列凈、阿格列凈或坎格列凈(或wo2009/035969公開的式(i-s)或(i-k)化合物)；kv1.3通道抑制劑；gpr40調(diào)節(jié)劑，例如[(3s)-6-({2’,6’-二甲基-4’-[3-(甲基磺?；?丙氧基]聯(lián)苯-3-基}甲氧基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基]乙酸；scd-1抑制劑；ccr-2拮抗劑；多巴胺受體激動劑(甲磺酸溴隱亭[cycloset])；4-(3-(2,6-二甲基芐基氧基)苯基)-4-氧代丁酸；去乙?；复碳┘捌渌黡ppiv抑制劑。吡格列酮的劑量通常為約1-10mg、15mg、30mg或45mg，每天一次。羅格列酮通常以4mg至8mg劑量給予，每天一次(或分成兩次)(典型劑量規(guī)格為2、4及8mg)。格列本脲通常以2.5-5至20mg的劑量給予，每天一次(或分成兩次)(典型劑量規(guī)格為1.25、2.5及5mg)，或微粉化格列本脲以0.75-3至12mg的劑量給予，每天一次(或分成兩次)(典型劑量規(guī)格為1.5、3、4.5及6mg)。格列吡嗪通常以2.5至10-20mg的劑量每天給予一次(至多40mg，分兩次)(典型劑量規(guī)格為5mg及10mg)，或延長釋放的格列吡嗪以5-10mg(高達(dá)20mg)的劑量每天給予一次(典型劑量規(guī)格為2.5、5及10mg)。格列美脲通常以1-2至4mg(高達(dá)8mg)的劑量給予，每天一次(典型劑量規(guī)格為1、2及4mg)。格列本脲/二甲雙胍二重組合物通常以1.25/250mg(每天一次)至10/1000mg(每天兩次)的劑量給予(典型劑量規(guī)格為1.25/250、2.5/500及5/500mg)。格列吡嗪/二甲雙胍二重組合通常以2.5/250至10/1000mg的劑量給予，每天兩次(典型劑量規(guī)格為2.5/250、2.5/500及5/500mg)。格列美脲/二甲雙胍二重組合通常以1/250至4/1000mg的劑量給予，每天兩次。羅格列酮/格列美脲二重組合通常以4/1mg(每天一次或兩次)至4/2mg(每天兩次)的劑量給予(典型劑量規(guī)格為4/1、4/2、4/4、8/2及8/4mg)。吡格列酮/格列美脲二重組合通常以30/2至30/4mg(每天一次)的劑量給予(典型劑量規(guī)格為30/4及45/4mg)。羅格列酮/二甲雙胍二重組合通常以1/500至4/1000mg(每天兩次)的劑量給予(典型劑量規(guī)格為1/500、2/500、4/500、2/1000及4/1000mg)。吡格列酮/二甲雙胍二重組合通常以15/500mg(每天一次或兩次)至15/850mg(每天三次)的劑量給予(典型劑量規(guī)格為15/500及15/850mg)。非磺酰脲胰島素促泌劑的那格列奈通常以60至120mg的劑量伴餐給予(高達(dá)360mg/天，典型劑量規(guī)格為60及120mg)；瑞格列奈通常以0.5至4mg的劑量伴餐給予(高達(dá)16mg/天，典型劑量規(guī)格為0.5、1及2mg)。瑞格列奈/二甲雙胍二重組合可以1/500及2/850mg的劑量規(guī)格使用。阿卡波糖通常以25至100mg的劑量伴餐給予(至多300mg/天，典型的劑量規(guī)格為25、50和100mg)。米格列醇通常以25至100mg的劑量伴餐給予(至多300mg/天，典型的劑量規(guī)格為25、50和100mg)。通常將常規(guī)的抗糖尿病藥物和抗高血糖藥物用于單一、二重或三重(追加或起始)組合療法中，其可包括但不限于二甲雙胍、磺酰脲、噻唑烷二酮、列奈、α-葡萄糖苷酶抑制劑、glp-1和glp-1類似物、以及胰島素和胰島素類似物(例如本文所例示的藥物，包括其組合)。降低血液中脂質(zhì)濃度的組合藥物實(shí)例為hmg-coa-還原酶抑制劑，例如辛伐他汀、阿托伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、匹伐他汀及羅蘇伐他??；貝特，例如苯扎貝特、非諾貝特、氯貝丁酯、吉非貝齊、依托貝特及益多酯(etofyllinclofibrate)；煙酸及其衍生物，例如阿昔莫司；ppar-α激動劑；ppar-δ激動劑；乙酰-輔酶a:膽固醇?；D(zhuǎn)移酶(acat；ec2.3.1.26)的抑制劑，例如阿伐麥布；膽固醇吸收抑制劑，例如依折麥布(ezetimib)；結(jié)合至膽汁酸的物質(zhì)，例如考來烯胺、考來替泊及考來維侖；膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑；hdl調(diào)節(jié)活性物質(zhì)，例如d4f、反向d4f(reversed4f)、lxr調(diào)節(jié)活性物質(zhì)及fxr調(diào)節(jié)活性物質(zhì)；cetp抑制劑，例如托徹普(torcetrapib)、jtt-705(達(dá)徹普(dalcetrapib))或來自wo2007/005572的化合物12(anacetrapib)；ldl受體調(diào)節(jié)劑；以及apob100反義rna。阿托伐他汀的劑量通常為1mg至40mg或10mg至80mg，每天一次。降低血壓的組合藥物的實(shí)例為β-阻斷劑，例如阿替洛爾、比索洛爾、塞利洛爾、美托洛爾及卡維地洛；利尿劑，例如氫氯噻嗪、氯噻酮、希帕胺、呋塞米、吡咯他尼、托拉塞米、螺內(nèi)酯、依普利酮、阿米洛利及氨苯蝶啶；鈣通道阻斷劑，例如氨氯地平、硝苯地平、尼群地平、尼索地平、尼卡地平、非洛地平、拉西地平、樂卡地平(lercanipidine)、馬尼地平、伊拉地平、尼伐地平、維拉帕米、戈洛帕米及地爾硫卓；ace抑制劑，例如雷米普利、賴諾普利、西拉普利、喹那普利、卡托普利、依那普利、貝那普利、培哚普利、福辛普利及群多普利；以及血管緊張素ii受體阻斷劑(arb)，例如替米沙坦、坎地沙坦、纈沙坦、氯沙坦、厄貝沙坦、奧美沙坦、阿齊沙坦及依普羅沙坦。替米沙坦的劑量通常為每天20mg至320mg、或40mg至160mg。升高血液中hdl濃度的組合藥物實(shí)例為膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(cetp)抑制劑；內(nèi)皮脂酶抑制劑；abc1調(diào)節(jié)劑；lxrα拮抗劑；lxrβ激動劑；ppar-δ激動劑；lxrα/β調(diào)節(jié)劑及增加載脂蛋白a-i的表達(dá)和/或血漿濃度的物質(zhì)。用于治療肥胖的組合藥物實(shí)例為西布曲明；四氫尼泊司他汀(tetrahydrolipstatin)(奧利司他)；阿利茨默(alizyme)；右芬氟拉明；阿索開(axokine)；大麻素受體1拮抗劑，例如cb1拮抗劑利莫納班(rimonobant)；mch-1受體拮抗劑；mc4受體激動劑；npy5以及npy2拮抗劑；β3-ar激動劑，例如sb-418790及ad-9677；5ht2c受體激動劑，例如apd356/氯卡色林(lorcaserin)；筒箭毒堿抑制劑；acrp30及脂連素；硬脂酰基coa去飽和酶(scd1)抑制劑；脂肪酸合成酶(fas)抑制劑；cck受體激動劑；多肽格那啉(ghrelin)受體調(diào)節(jié)劑；pyy3-36；阿立新受體拮抗劑；及特索芬辛(tesofensine)；以及安非他酮/納曲酮，安非他酮/唑尼沙胺，托吡酯/芬特明和普蘭林肽/美曲普汀的二重組合。治療動脈粥樣硬化的組合藥物實(shí)例為磷脂酶a2抑制劑；酪氨酸激酶抑制劑(50mg至600mg)，例如pdgf-受體-激酶(參見ep-a-564409、wo98/35958、us5093330、wo2004/005281、及wo2006/041976)；oxldl抗體及oxldl疫苗；apoa-1milano；asa；及vcam-1抑制劑。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物、制劑、包含所述制劑的片劑及其制備方法：本發(fā)明涉及藥物組合物，其包含dpp-4抑制劑藥物和組合藥物二甲雙胍的固定劑量復(fù)合劑，及其制備方法。在更詳細(xì)的方面中，本發(fā)明涉及所選的二肽基肽酶-4(dpp-4)抑制劑藥物和組合藥物二甲雙胍的固定劑量復(fù)合劑(fdc)的口服固體劑型。所述fdc制劑是化學(xué)穩(wěn)定的，并且或a)呈現(xiàn)類似于自由組合的體外溶出性質(zhì)和/或生物等效性，或b)允許將體外和體內(nèi)性能調(diào)節(jié)至所需水平。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及化學(xué)穩(wěn)定的fdc制劑，其維持各獨(dú)立物質(zhì)的相應(yīng)單一片劑的原始溶出性質(zhì)，并具有合理的片劑尺寸。酶dpp-4(也已知為cd26)為絲氨酸蛋白酶，已知其導(dǎo)致在n末端具有脯氨酸或丙氨酸殘基的多種蛋白從n末端裂解二肽。由于此特性，dpp-4抑制劑干擾包括肽glp-1在內(nèi)的生物活性肽的血漿濃度，并且被視為治療糖尿病的頗具前景的藥物。例如，dpp-4抑制劑及其用途公開于以下文獻(xiàn)中：wo2002/068420、wo2004/018467、wo2004/018468、wo2004/018469、wo2004/041820、wo2004/046148、wo2005/051950、wo2005/082906、wo2005/063750、wo2005/085246、wo2006/027204、wo2006/029769或wo2007/014886；或wo2004/050658、wo2004/111051、wo2005/058901、wo2005/097798；wo2006/068163、wo2007/071738、wo2008/017670；wo2007/128721、wo2007/128724或wo2007/128761、或wo2009/121945。雙胍類抗高血糖藥物二甲雙胍公開于美國專利no.3,174,901中。二甲雙胍(二甲基雙胍)及其鹽酸鹽的制備屬于現(xiàn)有技術(shù)，最早由emila.werner和jamesbell，j.chem.soc.121，1922，1790-1794公開。二甲雙胍的其它可藥用鹽可見于美國專利申請no.09/262,526(提交于1999年3月4日)或美國專利no.3,174,901中。優(yōu)選地，本文所使用的二甲雙胍為二甲雙胍鹽酸鹽。除非另有提及，本文中術(shù)語“dpp-4抑制劑”、“雙胍”，或如“二甲雙胍”的任一種物質(zhì)也是指包括其任何可藥用鹽、晶型、水合物、溶劑合物、非對映異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體。為避免任何疑問，前面引用的任何文獻(xiàn)均具體地整體引入并作參考。在嘗試制備所選dpp-4抑制劑的藥物組合物時(shí)，已經(jīng)觀察到具有伯氨基或仲氨基的dpp-4抑制劑顯示與多種常規(guī)賦形劑(例如微晶纖維素、淀粉羥乙酸鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、酒石酸、檸檬酸、葡萄糖、果糖、蔗糖、乳糖、麥芽糊精)具有不相容性、降解問題或提取問題。盡管化合物本身非常穩(wěn)定，但其與不相容的組合藥物或其雜質(zhì)產(chǎn)物和/或固體劑型中所用的許多賦形劑以及與賦形劑的雜質(zhì)反應(yīng)，尤其在提供緊密接觸的片劑中時(shí)及在高賦形劑/藥物比例時(shí)。氨基似乎與還原糖，以及其它反應(yīng)性羰基，以及例如因氧化而在微晶纖維素表面形成的羧酸官能團(tuán)反應(yīng)。這些未知的困難主要出現(xiàn)在所用dpp-4抑制劑由于其驚人效用而需要低劑量范圍，和/或所用組合藥物的高劑量范圍時(shí)。因此，需要藥物組合物來解決這些與所選dpp-4抑制劑化合物的出乎意料的效用有關(guān)的技術(shù)問題。從上下文的評述中，本發(fā)明的其它目的對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言將變得顯而易見。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在本文中尤為詳述的藥物組合物具有出乎意料的和尤其有利的性質(zhì)。特別地，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在這些藥物組合物中通過使用適于穩(wěn)定的親片芯物質(zhì)和/或堿性物質(zhì)(例如將合適的緩沖劑用作穩(wěn)定劑)可以克服這些問題，例如不相容性和穩(wěn)定性差，特別是分解和/或“含量測定降低(assaydecrease)”，所述問題可能是由于例如當(dāng)游離堿形式的dpp-4抑制劑與不相容的組合藥物或其雜質(zhì)產(chǎn)物和/或具有所述官能團(tuán)(例如糖的還原性末端或?；?，例如乙?；虬被柞；鶊F(tuán))的藥用賦形劑聯(lián)合時(shí)發(fā)生反應(yīng)(例如?；磻?yīng)、脲形成反應(yīng)或美拉德反應(yīng)等)，以形成游離堿形式dpp-4抑制劑的衍生物，例如n-乙?；騨-氨基甲?；苌?。因此，在這些藥物組合物中通過使用合適的親片芯物質(zhì)和/或堿性物質(zhì)(例如緩沖劑和/或ph調(diào)節(jié)劑)，可達(dá)成防止分解和降解的保護(hù)。因此，本發(fā)明涉及化學(xué)穩(wěn)定的fdc制劑，其包含dpp-4抑制劑、組合藥物和親片芯物質(zhì)和/或堿性物質(zhì)。因此，本發(fā)明還涉及化學(xué)穩(wěn)定的fdc制劑，其包含dpp-4抑制劑、組合藥物和合適的緩沖劑。因此，本發(fā)明還涉及化學(xué)穩(wěn)定的fdc制劑，其包含dpp-4抑制劑、組合藥物和ph調(diào)節(jié)劑。本發(fā)明含義內(nèi)的dpp-4抑制劑包括但不限于上下文所述的任何dpp-4抑制劑，優(yōu)選口服活性的dpp-4抑制劑。在更接近的實(shí)施方式中，本發(fā)明含義內(nèi)的dpp-4抑制劑包括具有氨基基團(tuán)、特別是游離或伯氨基基團(tuán)的dpp-4抑制劑。在更接近的實(shí)施方式中，本發(fā)明上下文中的dpp-4抑制劑是具有伯氨基基團(tuán)，尤其是游離伯氨基基團(tuán)的dpp-4抑制劑。所用組合藥物為二甲雙胍，尤其是鹽酸二甲雙胍(1,1-二甲基雙胍鹽酸鹽或二甲雙胍hcl)。所用緩沖劑可為堿性氨基酸，其具有分子內(nèi)氨基和堿性性質(zhì)(等電點(diǎn)，pi：7.59至10.76)，例如l-精氨酸，l-賴氨酸或l-組氨酸。本發(fā)明含義內(nèi)的優(yōu)選的緩沖劑為l-精氨酸。l-精氨酸對本發(fā)明的組合物具有尤其合適的穩(wěn)定作用，例如在所述組合藥物的存在下抑制所述dpp-4抑制劑的降解。本發(fā)明涉及藥物，其包含dpp-4抑制劑、組合藥物、親片芯物質(zhì)和/或堿性物質(zhì)和一種或多種藥用賦形劑。本發(fā)明還涉及藥物組合物，其包含dpp-4抑制劑、組合藥物、合適的緩沖劑和一種或多種藥用賦形劑。本發(fā)明還涉及藥物，其包含dpp-4抑制劑、組合藥物、ph調(diào)節(jié)劑和一種或多種藥用賦形劑。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及藥物組合物(例如一種口服固體劑型，尤其是片劑)，其包含：dpp-4抑制劑；組合藥物(尤其是二甲雙胍)；和用于穩(wěn)定組合物和/或所述dpp-4抑制劑，尤其是用于對抗化學(xué)分解的l-精氨酸；以及一種或多種藥用賦形劑。在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及藥物組合物(例如一種口服固體劑型，尤其是片劑)，其獲自dpp-4抑制劑；組合藥物(尤其是二甲雙胍)；和用于穩(wěn)定組合物和/或所述dpp-4抑制劑，尤其是用于對抗化學(xué)分解的l-精氨酸；以及一種或多種藥用賦形劑。通常，可用的藥用賦形劑可選自：一種或多種填充劑、一種或多種粘合劑或稀釋劑、一種或多種潤滑劑、一種或多種崩解劑和一種或多種助流劑、一種或多種薄膜包衣劑、一種或多種增塑劑、一種或多種色素等。本發(fā)明的藥物組合物(片劑)通常包含粘合劑。更詳細(xì)地，本發(fā)明的藥物組合物(片劑)通常包含一種或多種填充劑(例如d-甘露醇、玉米淀粉和/或預(yù)膠化淀粉)、粘合劑(例如共聚維酮)、潤滑劑(例如硬脂酸鎂)和助流劑(例如無水膠體二氧化硅)。合適地，本發(fā)明所用的藥用賦形劑為常規(guī)物質(zhì)，例如d-甘露醇、玉米淀粉、預(yù)膠化淀粉用作填充劑，共聚維酮用作粘合劑，硬脂酸鎂用作潤滑劑，無水膠體二氧化硅用作助流劑，羥丙基甲基纖維素用作薄膜包衣劑，丙二醇用作增塑劑，二氧化鈦，氧化鐵紅/黃用作色素，以及滑石等。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)典型的組合物包含粘合劑共聚維酮(也已知為共聚維酮(copolyvidone)或可力酮va64)。此外，根據(jù)本發(fā)明典型的組合物包含填充劑玉米淀粉、粘合劑共聚維酮、潤滑劑硬脂酸鎂，以及助流劑無水膠體二氧化硅。根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方式的藥物組合物用于治療糖尿病和/或在i型或ii型糖尿病患者中達(dá)到血糖控制，并且其包含如本文所述的固定劑量復(fù)合劑以及合適的藥用賦形劑。另外所述組合物可用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、肥胖和骨質(zhì)疏松以及支持同種異體移植。因此，具體地，本發(fā)明涉及藥物組合物(特別是一種口服固體劑型，尤其是片劑)，其包含dpp-4抑制劑、鹽酸二甲雙胍、l-精氨酸和一種或多種藥用賦形劑，尤其是一種或多種填充劑、一種或多種粘合劑、一種或多種助流劑和/或一種或多種潤滑劑。更具體地，本發(fā)明涉及藥物組合物(特別是一種口服固體劑型，尤其是片劑)，其包含dpp-4抑制劑、鹽酸二甲雙胍、l-精氨酸、作為粘合劑的共聚維酮，以及一種或多種其它藥用賦形劑。本發(fā)明典型的藥物組合物在所述dpp-4抑制劑的部分中可包含占dpp-4抑制劑部分總重量的0.1-10％(例如約0.1％、0.25％、0.556％、2.12％、2.22％或10％)，尤其是約2％(例如更具體地為未包衣的單層片劑總片芯重量的2.12重量％)的l-精氨酸。本發(fā)明典型的藥物組合物在所述dpp-4抑制劑的部分中可包含(占dpp-4抑制劑部分總重量百分比)：0.2-10％dpp-4抑制劑，和0.1-10％l-精氨酸。本發(fā)明典型的藥物組合物可包含所述dpp-4抑制劑和l-精氨酸，其重量比為約1:20至約10:1、或約1:15至約10:1、或約1:10至約10:1，具體地為1:10至5:2，例如其重量比為1:10、1:8.5、1:5、1:1或1:0.4，更具體的重量比為2.5mg:25mg、2.5mg:21.2mg、2.5mg:12.5mg、2.5mg:2.5mg或2.5mg:1mg。本發(fā)明典型的藥物組合物可包含鹽酸二甲雙胍和l-精氨酸，其重量比為約40:1至約1000:1，例如其重量比為40:1、200:1、340:1、400:1、500:1、850:1、或1000:1，更具體的重量比為500mg:12.5mg、850mg:21.2mg、1000mg:25mg、500mg:2.5mg、850mg:2.5mg、1000mg:2.5mg、500mg:1mg、850mg:1mg、或1000mg:1mg。本發(fā)明典型的藥物組合物可包含所述dpp4-抑制劑，鹽酸二甲雙胍和l-精氨酸，其重量比為約1:200:0.4至約1:200:5(例如1:200:0.4、1:200:1、1:200:5)、或約1:340:0.4至約1:340:8.5(例如1:340:0.4、1:340:1、1:340:8.5)、或約1:400:0.4至約1:400:10(例如1:400:0.4、1:400:1、1:400:10)。本發(fā)明典型的藥物組合物可包含一種或多種以下量的物質(zhì)(占總包衣片劑質(zhì)量的百分比)：關(guān)于本發(fā)明fdc制劑的其它細(xì)節(jié)，例如成分，成分的比例(例如dpp-4抑制劑、鹽酸二甲雙胍、l-精氨酸和/或賦形劑的比例)，尤其是關(guān)于本發(fā)明所用的具體劑型(片劑)以及其制備，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)上下文的評述而變得顯而易見(包括下列實(shí)施例以及權(quán)利要求所例示)。在第一個(gè)實(shí)施方式(實(shí)施方式a)中，本發(fā)明上下文中的dpp-4抑制劑為任一下述dpp-4抑制劑：式(i)或式(ii)或式(iii)其中r1表示([1,5]萘啶-2-基)甲基、(喹唑啉-2-基)甲基、(喹喔啉-6-基)甲基、(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基、2-氰基-芐基、(3-氰基-喹啉-2-基)甲基、(3-氰基-吡啶-2-基)甲基、(4-甲基-嘧啶-2-基)甲基、或(4,6-二甲基-嘧啶-2-基)甲基、且r2表示3-(r)-氨基-哌啶-1-基、(2-氨基-2-甲基-丙基)-甲基氨基或(2-(s)-氨基-丙基)-甲基氨基，或其可藥用鹽；在第二個(gè)實(shí)施方式(實(shí)施方式b)中，本發(fā)明上下文中的dpp-4抑制劑為選自以下的dpp-4抑制劑：西他列汀、維格列汀、沙格列汀和阿格列汀，或其可藥用鹽。關(guān)于第一個(gè)實(shí)施方式(實(shí)施方式a)，優(yōu)選的dpp-4抑制劑為下列任一或所有化合物及其可藥用鹽：·1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(r)-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤(參考wo2004/018468，實(shí)施例2(142))：·1-[([1,5]萘啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((r)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤(參考wo2004/018468，實(shí)施例2(252))：·1-[(喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((r)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤(參考wo2004/018468，實(shí)施例2(80))：·2-((r)-3-氨基-哌啶-1-基)-3-(丁-2-炔基)-5-(4-甲基-喹唑啉-2-基甲基)-3,5-二氫-咪唑并[4,5-d]噠嗪-4-酮(參考wo2004/050658，實(shí)施例136):·1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(2-氨基-2-甲基-丙基)-甲基氨基]-黃嘌呤(參考wo2006/029769，實(shí)施例2(1))：·1-[(3-氰基-喹啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((r)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤(參考wo2005/085246，實(shí)施例1(30))：·1-(2-氰基-芐基)-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((r)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤(參考wo2005/085246，實(shí)施例1(39))：·1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-[(s)-(2-氨基-丙基)-甲基氨基]-黃嘌呤(參考wo2006/029769，實(shí)施例2(4))：·1-[(3-氰基-吡啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((r)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤(參考wo2005/085246，實(shí)施例1(52))：·1-[(4-甲基-嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((r)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤(參考wo2005/085246，實(shí)施例1(81))：·1-[(4,6-二甲基-嘧啶-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((r)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤(參考wo2005/085246，實(shí)施例1(82))：·1-[(喹喔啉-6-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-((r)-3-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤(參考wo2005/085246，實(shí)施例1(83))：這些dpp-4抑制劑不同于與其結(jié)構(gòu)上相似的dpp-4抑制劑，因?yàn)樗鼈兒喜⒘颂厥獾男?、長效作用與有利的藥理學(xué)性質(zhì)，受體選擇性和有利的副作用性質(zhì)，或者當(dāng)與其它藥用活性物質(zhì)聯(lián)用時(shí)會帶來出乎意料的治療優(yōu)勢或改進(jìn)。它們的制備公開于所提及的出版物中。上述本發(fā)明實(shí)施方式a的dpp-4抑制劑中，更優(yōu)選的dpp-4抑制劑是1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(r)-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤，尤其是其游離堿(也已知為bi1356)。關(guān)于第二個(gè)實(shí)施方式(實(shí)施方式b)，優(yōu)選的dpp-4抑制劑選自：維格列汀、沙格列汀和阿格列汀，及其可藥用鹽。除非另有指出，根據(jù)本發(fā)明應(yīng)理解上面列舉的dpp-4抑制劑的定義也包括它們的可藥用鹽以及水合物、溶劑合物及多晶型形式。關(guān)于其鹽、水合物及多晶型形式，特別提及在上下文中所提及的那些。關(guān)于實(shí)施方式a，用于合成本發(fā)明實(shí)施方式a的dpp-4抑制劑的方法已為技術(shù)人員所已知。有利地，本發(fā)明實(shí)施方式a的dpp-4抑制劑可使用如文獻(xiàn)中所述的合成方法來制備。因此，例如，式(i)的嘌呤衍生物可如wo2002/068420、wo2004/018468、wo2005/085246、wo2006/029769或wo2006/048427中所述來獲得，其公開內(nèi)容在此引入作為參考。式(ii)的嘌呤衍生物可如例如wo2004/050658或wo2005/110999中所述獲得，其公開內(nèi)容在此引入作為參考。式(iii)的嘌呤衍生物可如例如wo2006/068163、wo2007/071738或wo2008/017670中所述獲得，其公開內(nèi)容在此引入作為參考。上文特別提及的那些dpp-4抑制劑的制備公開在與本發(fā)明相關(guān)的所提及的公開文件中。具體dpp-4抑制劑的多晶形晶體修飾及制劑分別公開在wo2007/128721及wo2007/128724中，其公開內(nèi)容在此引入作為參考。關(guān)于實(shí)施方式b，用于合成實(shí)施方式b的dpp-4抑制劑的方法公開在科學(xué)文獻(xiàn)中和/或公開專利文件、特別是本文所引用的那些文件中。關(guān)于第一個(gè)實(shí)施方式(實(shí)施方式a)，當(dāng)實(shí)施方式a中本文所提及的dpp-4抑制劑經(jīng)口服給予時(shí)，為0.5mg至100mg、優(yōu)選2.5mg至50mg或0.5mg至10mg、更優(yōu)選2.5mg至10mg或1mg至5mg，在每一情形下每天給予1-4次。因此，當(dāng)口服給予時(shí)，需要1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(r)-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤的劑量為0.5mg至10mg/患者/天、優(yōu)選2.5mg至10mg或1mg至5mg/患者/天。用包含實(shí)施方式a中所提及的dpp-4抑制劑的藥物組合物制備的劑型在0.1-100mg、特別是0.5至10mg的劑量范圍含有活性成份。因此，1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(r)-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤的具體劑量規(guī)格為0.5mg、1mg、2.5mg、5mg及10mg。本發(fā)明藥物組合物的固定劑量復(fù)合劑中包含的1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(r)-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤的更具體的單位劑量規(guī)格是2.5mg。關(guān)于第二個(gè)實(shí)施方式(實(shí)施方式b)，在實(shí)施方式b中欲給予哺乳動物(例如人類，例如約70千克體重)的本文所提及dpp-4抑制劑的劑量通?？蔀榧s0.5mg至約350mg，例如約10mg至約250mg、優(yōu)選20-200mg、更優(yōu)選20-100mg活性部分/人/天，或約0.5mg至約20mg、優(yōu)選2.5-10mg/人/天，優(yōu)選地分成1-4個(gè)單獨(dú)劑量，例如這些劑量的大小可相同。單獨(dú)劑量規(guī)格包含例如2.5、5、10、25、40、50、75、100、150及200mg的dpp-4抑制劑活性部分。dpp-4抑制劑西他列汀的劑量規(guī)格通常介于25mg與200mg活性部分之間。西他列汀的推薦劑量根據(jù)活性部分(游離堿無水物)計(jì)算為100mg，每天一次。西他列汀游離堿無水物(活性部分)的單位劑量規(guī)格為25、50、75、100、150及200mg。西他列汀的具體單位劑量規(guī)格(例如每片)為25、50及100mg。藥物組合物中使用與西他列汀游離堿無水物等量的磷酸西他列汀單水合物，即分別為32.13、64.25、96.38、128.5、192.75和257mg。將劑量調(diào)節(jié)的25mg及50mg西他列汀用于腎衰竭患者。dpp-4抑制劑維格列汀的劑量范圍通常介于每天10mg與150mg之間、具體而言介于每天25mg與150mg、25mg與100mg或25mg與50mg或50mg與100mg之間。每天口服劑量的實(shí)施方式為25、30、35、45、50、55、60、80、100或150mg。在更具體方面中，維格列汀的日給予量介于25mg與150mg之間或介于50mg與100mg之間。在另一更具體方面中，維格列汀的日給予量為50mg或100mg。活性成份的施用每天可至多三次、優(yōu)選地每天一次或兩次。具體劑量規(guī)格為50mg或100mg維格列汀。二甲雙胍通常以每天約250mg至3000mg之間、特別約500mg至2000mg至多2500mg/天變的劑量，使用各種給藥方案給予。所述組合藥物二甲雙胍的劑量范圍為100mg至500mg之間或200mg至850mg之間(每天1-3次)，或?yàn)?00mg至1000mg的劑量范圍(每天一次或兩次)。用于本發(fā)明的鹽酸二甲雙胍的單位劑量規(guī)格可為100mg至2000mg或250mg至2000mg，優(yōu)選為250mg至1000mg。具體的劑量規(guī)格可為250、500、625、750、850和1000mg的鹽酸二甲雙胍。鹽酸二甲雙胍的這些單位劑量規(guī)格代表了美國市場上批準(zhǔn)的治療ii型糖尿病的劑量規(guī)格。用于摻入本發(fā)明藥物組合物的固定劑量復(fù)合劑的鹽酸二甲雙胍的更具體的單位劑量規(guī)格是500、850和1000mg的鹽酸二甲雙胍。在本發(fā)明的藥物組合物中，所述dpp-4抑制劑和所述組合藥物的量對應(yīng)于上文所述的各自劑量范圍。例如一種藥物組合物包含1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(r)-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤的量為0.5mg至10mg(即0.5mg、1mg、2.5mg、5mg或10mg)，以及包含鹽酸二甲雙胍的量為250mg至1000mg(即250、500、625、750、850或1000mg)。在本發(fā)明固定劑量復(fù)合劑中，1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(r)-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤和鹽酸二甲雙胍的劑量規(guī)格的具體實(shí)施方式如下：(1)2.5mg的1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(r)-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤游離堿和500mg的鹽酸二甲雙胍；(2)2.5mg的1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(r)-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤游離堿和850mg的鹽酸二甲雙胍；(3)2.5mg的1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(r)-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤游離堿和1000mg的鹽酸二甲雙胍。本發(fā)明的bi1356和二甲雙胍具體的固定劑量復(fù)合劑可以每日一次或兩次，特別是每日兩次給予患者。在本發(fā)明的優(yōu)選方面中，本發(fā)明涉及藥物組合物(特別是口服固體劑型，尤其是片劑)，其包含以下或可從以下獲得：選自以下的dpp-4抑制劑：1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(r)-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤游離堿、維格列汀、沙格列汀和阿格列汀，鹽酸二甲雙胍，l-精氨酸，以及一種或多種藥用賦形劑，例如本文所提及那些。在本發(fā)明范圍內(nèi)強(qiáng)調(diào)一種尤其優(yōu)選的dpp-4抑制劑，其為1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(r)-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤游離堿(也已知為bi1356)。特別地，對于1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(r)-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤游離堿與鹽酸二甲雙胍的fdc組合而言，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)l-精氨酸作為穩(wěn)定劑是有效的。即使在加速條件儲存6個(gè)月，l-精氨酸也能夠有效地抑制1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(r)-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤游離堿的降解。該作用似乎與濃度有關(guān)。因此，l-精氨酸在制劑中可作為穩(wěn)定劑和緩沖劑。在本發(fā)明更優(yōu)選的方面中，本發(fā)明涉及藥物組合物(特別是口服固體劑型，尤其是片劑)，其包含以下或由以下組成：1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(r)-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤游離堿(bi1356)，鹽酸二甲雙胍，l-精氨酸，以及一種或多種藥用賦形劑，例如本文所提及那些。本發(fā)明典型的藥物組合物包含下述量(1)、(2)或(3)的活性成分和l-精氨酸，或由其制得：(1)2.5mg的1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(r)-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤游離堿，500mg的鹽酸二甲雙胍和1.0mg至12.5mg的l-精氨酸(具體地為1.0mg、2.5mg或12.5mg的l-精氨酸)；(2)2.5mg的1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(r)-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤游離堿，850mg的鹽酸二甲雙胍和1.0mg至21.2mg的l-精氨酸(具體地為1.0mg、2.5mg或21.2mg的l-精氨酸)；(3)2.5mg的1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(r)-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤游離堿，1000mg的鹽酸二甲雙胍和1.0mg至25.0mg的l-精氨酸(具體地為1.0mg、2.5mg或25mg的l-精氨酸)。在本發(fā)明的另一方面中，本發(fā)明提供制備本發(fā)明的組合物、制劑、混合物或劑型的方法，例如通過使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法和/或以如本文所述的方式，例如它們可通過包括使用(例如混合、合并、摻合和/或組合)成分和/或在上下文中提及的其預(yù)混合物的方法得到，以及本發(fā)明還提供通過這些方法可得的和/或從所述組分、成分、預(yù)混合物和/或上下文中提及的混合物可得的組合物、制劑、混合物或劑型。在本發(fā)明的另一方面中，本發(fā)明提供本發(fā)明的組合物、制劑、混合物或劑型，其基本上沒有或僅僅最低限度地包含雜質(zhì)和/或降解化物；這是指，例如，相比于總重量，所述組合物、制劑、混合物或劑型包括約小于5％、或約小于4％、或約小于3％、或小于約2％、優(yōu)選小于約1％、更優(yōu)選小于約0.5％、更優(yōu)選小于約0.2％的單一或總雜質(zhì)或降解化物，所述雜質(zhì)或降解化物例如游離堿形式dpp-4抑制劑的n-乙?；?、n-甲?；-甲基和/或n-氨基甲?；苌?。所述含量和/或降解可通過公知的分析方法，例如使用hplc方法測定。本文中，在本發(fā)明的其它方面中，本發(fā)明提供具有氨基基團(tuán)，尤其是如本文所述的具有游離伯氨基基團(tuán)的dpp-4抑制劑衍生物，所述衍生物通過氨基基團(tuán)的乙?；玫?例如得到基團(tuán)-nhc(o)ch3)，或通過氨基基團(tuán)的氨基甲?；玫?例如得到基團(tuán)-nhc(o)nh2)，或通過氨基基團(tuán)的甲?；玫?例如得到基團(tuán)-nhc(o)h)，或通過氨基基團(tuán)的甲基化得到(例如得到基團(tuán)-nhch3)。本發(fā)明也涵蓋了例如包含一種或多種所述衍生物(例如以痕量存在，以及與本文所述分別的dpp-4抑制劑共存)或基本上不含所述衍生物的本文所述的組合物、制劑和劑型。本發(fā)明的fdc制劑的劑型：本發(fā)明的另一目的在于研發(fā)具有合理的片劑尺寸、良好的片劑性質(zhì)(例如穩(wěn)定性，硬度，脆碎度，崩解性，含量均一性等)的本發(fā)明的fdc制劑，并且在優(yōu)選的實(shí)施方式中，對各單一片劑的原始溶出性質(zhì)不存在干擾，以便證明生物等效性具有最小的失敗風(fēng)險(xiǎn)。劑型的設(shè)計(jì)不僅對于優(yōu)化所述片劑尺寸和溶出性質(zhì)是重要的，而且對于最小化穩(wěn)定劑的量也是重要的，這是因?yàn)榫彌_劑溶解造成的ph改變可影響所述dpp-4抑制劑或組合藥物的溶出性質(zhì)。劑型的選擇取決于所用活性成分的劑量規(guī)格及其物理化學(xué)性質(zhì)和固體特征。常規(guī)的方法(即物理分離)可能不能用于穩(wěn)定本發(fā)明具體的dpp-4抑制劑。需要將類似于l-精氨酸的緩沖劑加入所述制劑中以抑制降解，然而其對于最小化l-精氨酸的量而言可能是必要的，這是因?yàn)樗膲A性會給所述dpp-4抑制劑或組合藥物的溶出性質(zhì)或穩(wěn)定性帶來負(fù)面的影響。因此，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的fdc制劑的合適劑型為薄膜包衣片劑(薄膜包衣用于藥物負(fù)載，例如尤其是在含所述組合藥物的片芯上通過薄膜包衣負(fù)載dpp-4抑制劑藥物)、單層片劑、雙層片劑、三層片劑和壓制包衣片劑(例如具有dpp-4抑制劑片芯的片中片或牛眼片劑)，所述劑型是在考慮所需藥物性質(zhì)和所用dpp-4抑制劑和組合藥物的特性的情況下實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的的優(yōu)異手段。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)所述劑型適用于所述fdc制劑，其保持了各單一片劑的原始溶出性質(zhì)，或調(diào)節(jié)了所需的濃度分布，例如包括延長釋放的特性和合理的片劑尺寸。本發(fā)明典型的單層片劑包含dpp-4抑制劑、鹽酸二甲雙胍、l-精氨酸、一種或多種填充劑(例如玉米淀粉)、一種或多種粘合劑(例如共聚維酮)、一種或多種助流劑(例如無水膠體二氧化硅)和一種或多種潤滑劑(例如硬脂酸鎂)。在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及口服固體藥物組合物，優(yōu)選片劑，尤其是單層片劑，其包含以下或由以下組成：1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(r)-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤(也已知為bi1356，例如以2.5mg的量)，二甲雙胍(尤其是鹽酸二甲雙胍，例如以500mg、850mg或1000mg的量)，l-精氨酸，以及一種或多種藥用賦形劑，尤其是一種或多種填充劑(例如玉米淀粉)、一種或多種粘合劑(例如共聚維酮)、一種或多種助流劑(例如無水膠體二氧化硅)和/或一種或多種潤滑劑(例如硬脂酸鎂)，以及任選地薄膜包衣，所述薄膜包衣例如包含一種或多種薄膜包衣劑(例如羥丙基甲基纖維素)、一種或多種增塑劑(例如丙二醇)、一種或多種色素(例如二氧化鈦、氧化鐵紅和/或氧化鐵黃)和/或一種或多種助流劑(例如滑石)。本發(fā)明制備片劑的方法包括將一種或多種顆粒形式的最終混合物壓片(例如壓制)。根據(jù)本發(fā)明的(最終)混合物的顆?？赏ㄟ^本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法(例如高剪切濕法制?；蛄骰仓屏?制備。用于本發(fā)明顆粒制備的根據(jù)本發(fā)明的顆粒以及制粒方法的細(xì)節(jié)(包括其分別的步驟)通過下列實(shí)施例例示。制備包含單層組合物顆粒的例示性制粒方法包括：i.)在環(huán)境溫度將l-精氨酸、粘合劑(例如共聚維酮)和任選地所述dpp-4抑制劑(例如bi1356)混合(例如溶解或分散)于溶劑或溶劑混合物(例如純凈水)中，制備制粒液體；ii.)在合適的混合機(jī)(例如流化床制粒機(jī))中將鹽酸二甲雙胍、填充劑(例如玉米淀粉)和任選地所述dpp-4抑制劑(例如bi1356)混合，制備預(yù)混合物；其中所述dpp-4抑制劑(例如bi1356)既可包含在i.)中得到的制粒液體中，也可包含在ii.)中得到的預(yù)混合物中，優(yōu)選地，bi1356分散于制粒液體中并且不存在于所述預(yù)混合物中；iii.)將所述制粒液體噴灑在所述預(yù)混合物中，并例如在流化床制粒機(jī)中、優(yōu)選在干燥條件下將所述混合物制粒；iv.)例如在約70℃的進(jìn)氣口空氣溫度干燥所述顆粒，直至達(dá)到所需1-2％范圍內(nèi)的干燥失重值；v.)例如通過篩孔尺寸為0.5至1.0mm的篩，將所述干燥的顆粒去結(jié)塊；vi.)在合適的混合器中將所述過篩的顆粒和優(yōu)選過篩的助流劑(例如無水膠體二氧化硅)混合；vii.)例如在自由下落式混合器中，向所述顆粒中加入優(yōu)選過篩的潤滑劑(例如硬脂酸鎂)，進(jìn)行最終混合。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的單層片劑包含含有任一下列量(1)、(2)或(3)的活性成分和l-精氨酸的混合物，或從所述混合物可得：(1)2.5mg的1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(r)-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤游離堿，500mg的鹽酸二甲雙胍和12.5mg的l-精氨酸；(2)2.5mg的1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(r)-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤游離堿，850mg的鹽酸二甲雙胍和21.2mg的l-精氨酸；(3)2.5mg的1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(r)-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤游離堿，1000mg的鹽酸二甲雙胍和25mg的l-精氨酸。本發(fā)明典型的雙層片劑包含：dpp-4抑制劑部分，其包含dpp-4抑制劑、l-精氨酸、一種或多種填充劑(例如d-甘露醇、預(yù)膠化淀粉和玉米淀粉)、一種或多種粘合劑(例如共聚維酮)和一種或多種潤滑劑(例如硬脂酸鎂)，和鹽酸二甲雙胍部分，其包含鹽酸二甲雙胍、一種或多種填充劑(例如玉米淀粉)、一種或多種粘合劑(例如共聚維酮)、一種或多種助流劑(例如無水膠體二氧化硅)和一種或多種潤滑劑(例如硬脂酸鎂)。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的雙層片劑包含含有任一下列量(1)、(2)或(3)的活性成分和l-精氨酸的混合物，或從所述混合物可得：(1)2.5mg的1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(r)-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤游離堿，500mg的鹽酸二甲雙胍和2.5mg的l-精氨酸；(2)2.5mg的1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(r)-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤游離堿，850mg的鹽酸二甲雙胍和2.5mg的l-精氨酸；(3)2.5mg的1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(r)-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤游離堿，1000mg的鹽酸二甲雙胍和2.5mg的l-精氨酸。本發(fā)明典型的壓制包衣片劑(片中片或牛眼片劑)包含：dpp-4抑制劑片芯部分，其包含dpp-4抑制劑、l-精氨酸、一種或多種填充劑(例如d-甘露醇、預(yù)膠化淀粉和玉米淀粉)、一種或多種粘合劑(例如共聚維酮)和一種或多種潤滑劑(例如硬脂酸鎂)，和鹽酸二甲雙胍部分，其包含鹽酸二甲雙胍、一種或多種填充劑(例如玉米淀粉)、一種或多種粘合劑(例如共聚維酮)、一種或多種助流劑(例如無水膠體二氧化硅)和一種或多種潤滑劑(例如硬脂酸鎂)。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的壓制包衣片劑(片中片或牛眼片劑)包含含有任一下列量(1)、(2)或(3)的活性成分和l-精氨酸的混合物，或從所述混合物可得：(1)2.5mg的1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(r)-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤游離堿，500mg的鹽酸二甲雙胍和1.0mg的l-精氨酸；(2)2.5mg的1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(r)-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤游離堿，850mg的鹽酸二甲雙胍和1.0mg的l-精氨酸；(3)2.5mg的1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(r)-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤游離堿，1000mg的鹽酸二甲雙胍和1.0mg的l-精氨酸。本發(fā)明典型的薄膜包衣片劑(dpp-4抑制劑包衣在鹽酸二甲雙胍片劑上，即通過藥物負(fù)載的薄膜包衣形成藥物層)包含：鹽酸二甲雙胍片芯部分，其包含鹽酸二甲雙胍、一種或多種填充劑(例如玉米淀粉)、一種或多種粘合劑(例如共聚維酮)、一種或多種助流劑(例如無水膠體二氧化硅)和一種或多種潤滑劑(例如硬脂酸鎂)，其中所述片芯部分用薄膜包衣進(jìn)行密封包衣，所述薄膜包衣包含一種或多種薄膜包衣劑(例如羥丙基甲基纖維素)、一種或多種增塑劑(例如丙二醇)、一種或多種色素(例如二氧化鈦、氧化鐵紅和/或氧化鐵黃)和一種或多種助流劑(例如滑石)；和dpp-4抑制劑層，其包含dpp-4抑制劑、l-精氨酸、一種或多種薄膜包衣劑(例如羥丙基甲基纖維素)和一種或多種增塑劑(例如丙二醇)。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的薄膜包衣片劑(dpp-4抑制劑藥物負(fù)載)包含含有任一下列量(1)、(2)或(3)的活性成分和l-精氨酸的混合物，或從所述混合物可得：(1)2.5mg的1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(r)-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤游離堿，500mg的鹽酸二甲雙胍和2.5mg的l-精氨酸；(2)2.5mg的1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(r)-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤游離堿，850mg的鹽酸二甲雙胍和2.5mg的l-精氨酸；(3)2.5mg的1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(r)-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤游離堿，1000mg的鹽酸二甲雙胍和2.5mg的l-精氨酸。優(yōu)選地，上述這些片劑(單層、雙層、壓制包衣和藥物包衣片劑)還經(jīng)最終薄膜包衣進(jìn)行包衣，所述薄膜包衣包含薄膜包衣劑(例如羥丙基甲基纖維素)、增塑劑(例如丙二醇)、色素(例如二氧化鈦，氧化鐵紅和/或氧化鐵黃)和助流劑(例如滑石)。通常這種額外的薄膜包衣可占所述組合物總質(zhì)量的1-4％、優(yōu)選1-2％。根據(jù)原料藥的性質(zhì)和所需藥物性質(zhì)的要求，可將本發(fā)明的下列劑型應(yīng)用于1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(r)-氨基-哌啶-1-基)-黃嘌呤游離堿(bi1356)和鹽酸二甲雙胍的fdc制劑中：a)單層片劑具有l(wèi)-精氨酸的單層片劑顯示了令人滿意的穩(wěn)定性結(jié)果，良好的溶出性質(zhì)和良好的含量均一性(cu)。單層片劑可使用常規(guī)技術(shù)(包括流化床制粒所述dpp-4抑制劑和鹽酸二甲雙胍，例如包括向流化床制粒機(jī)中加入所述dpp-4抑制劑的粉末或混懸于所述制粒液體中的水性混懸液)制備。b)雙層片劑具有l(wèi)-精氨酸的雙層片劑顯示了有前景的穩(wěn)定性結(jié)果、良好的溶出性質(zhì)和良好的cu。雙層片劑可使用常規(guī)雙層壓片技術(shù)制備(例如旋轉(zhuǎn)式雙層壓片機(jī))制備。c)壓制包衣片劑壓制包衣片劑(片中片和早期的壓制包衣的牛眼片劑)顯示有前景的穩(wěn)定性和良好的cu和溶出度。壓制包衣片劑可使用常規(guī)壓制包衣技術(shù)制備，例如用kilian壓片機(jī)壓片，獲得片中片，或用其它常規(guī)壓制包衣機(jī)，獲得牛眼片劑。這一方法的優(yōu)勢是，容易使所述制劑中l(wèi)-精氨酸的量最小化，并且控制所述dpp-4抑制劑部分的含量測定和cu(很小量的藥物負(fù)載；當(dāng)鹽酸二甲雙胍的劑量規(guī)格為500、850和1000mg/片時(shí)，其為2.5mg/片)。另一優(yōu)勢在于可靈活地設(shè)計(jì)dpp-4抑制劑部分和鹽酸二甲雙胍部分以使所述片劑尺寸最小化。一種稱為“牛眼片劑”的修飾的壓制包衣片劑可廣泛地用于雙層片劑以及其它fdc。牛眼片劑可在一步壓制包衣中制備，不需要形成單獨(dú)的片芯(如雙層壓片)。應(yīng)指出，在本發(fā)明范圍內(nèi)，本領(lǐng)域技術(shù)人員清楚本文所用術(shù)語“牛眼片劑”的含義。如本領(lǐng)域技術(shù)人員所知，這種片劑(也已知為內(nèi)置片劑或圓點(diǎn)片劑)由外層的包衣和內(nèi)層的片芯組成，并且其中內(nèi)層片芯區(qū)域并非完全被外層包衣包圍，而是相應(yīng)于內(nèi)層片芯的區(qū)域暴露在外面。d)薄膜包衣片劑(通過藥物負(fù)載的薄膜包衣形成藥物層)抑制劑原料藥在鹽酸二甲雙胍片劑上的包衣顯示了可接受的溶出度結(jié)果和有前景的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。需要將l-精氨酸加入薄膜包衣中用于穩(wěn)定。這一方法的優(yōu)勢在于，即使所述劑型為調(diào)節(jié)/控釋制劑，該方法也可能將dpp-4抑制劑部分原樣地整合入組合藥物部分中。在薄膜包衣方法中，需要經(jīng)過分析確定包衣終點(diǎn)。如本文所述的通過薄膜包衣使所述dpp-4抑制劑形成藥物層的方法(包括以下步驟：密封包衣、藥物負(fù)載和任選的外包衣(over-coating))，可應(yīng)用于任何種類的可包含活性成分(例如本文所述的組合藥物)的片芯或片劑，例如二甲雙胍片芯或片劑，例如立即釋放二甲雙胍片劑、緩釋二甲雙胍片劑、延長釋放二甲雙胍片劑、調(diào)節(jié)釋放二甲雙胍片劑、控釋二甲雙胍片劑或延遲釋放二甲雙胍片劑。因此，本發(fā)明還涉及包含薄膜包衣層的片劑，所述薄膜包衣層包含所述dpp-4抑制劑、薄膜形成劑(例如羥丙基甲基纖維素)、增塑劑(例如丙二醇)和l-精氨酸，或者，其可通過如本文所述的薄膜包衣使所述dpp-4抑制劑形成藥物層的方法得到。本發(fā)明還涉及fdc片劑，其包含立即釋放或延長釋放二甲雙胍片芯、密封包衣、薄膜包衣層(包含所述dpp-4抑制劑)和任選地外包衣，各自例如如本文所述者；以及涉及通過包括以下步驟的方法制備的fdc片劑：二甲雙胍片芯上的密封包衣，通過薄膜包衣使dpp-4抑制劑形成藥物層和任選的外包衣，各自例如本文所述的步驟。本發(fā)明的藥物立即釋放劑型優(yōu)選具有以下溶出性質(zhì)：在45分鐘后，對于各活性成分，至少75重量％、更優(yōu)選至少90重量％的各個(gè)活性成分溶出。在一個(gè)具體的實(shí)施例中，在30分鐘后，特別是對于根據(jù)本發(fā)明的單層片劑(包括片芯和薄膜包衣片劑)的各活性成分，至少70-75重量％(優(yōu)選至少80重量％)的各個(gè)活性成分溶出。在另一實(shí)施方式中，在15分鐘后，特別是對于根據(jù)本發(fā)明的單層片劑(包括片芯和薄膜包衣片劑)的各活性成分，至少55-60重量％的各個(gè)活性成分溶出。可在標(biāo)準(zhǔn)溶出測試中測定溶出性質(zhì)，例如根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)藥典(例如使用槳法，攪動速度為50rpm，在37℃的溫度使用0.1m鹽酸作為溶出介質(zhì)，并用hplc(bi1356)和uv(二甲雙胍)分析樣品)。在根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物和藥用劑型中，bi1356(例如其晶型)的粒徑分布(以體積計(jì))優(yōu)選使至少90％的活性藥物成份的粒徑小于200μm，即x90<200μm，更優(yōu)選x90≤150μm。粒徑分布更優(yōu)選使得x90≤100μm，更優(yōu)選x90≤75μm。此外，粒徑分布優(yōu)選使得x90>0.1μm，更優(yōu)選x90≥1μm，最優(yōu)選x90≥5μm。因此，優(yōu)選的粒徑分布使得0.1μm<x90<200μm，尤其是0.1μm<x90≤150μm，更優(yōu)選1μm≤x90≤150μm，更優(yōu)選5μm≤x90≤100μm。bi1356粒徑分布的優(yōu)選的實(shí)施例使x90≤50μm或10μm≤x90≤50μm。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，具有前述粒徑分布的含bi1356的藥物組合物顯示了所需的性質(zhì)(例如對于溶出度、含量均一性、產(chǎn)量等)。所述粒徑性質(zhì)通過激光衍射方法測定，特別是低角度激光散射，即fraunhofer衍射?；蛘?，粒徑性質(zhì)通過顯微鏡檢測法(例如電子顯微鏡檢測法或掃描電子顯微鏡檢測法)測定。通過不同技術(shù)測定粒徑分布的結(jié)果可彼此相關(guān)。本發(fā)明的范圍并不限于本文所述的具體實(shí)施方式。除本文所述的那些以外，本領(lǐng)域技術(shù)人員由本發(fā)明公開內(nèi)容應(yīng)可明了本發(fā)明的各種修改。這些修改意欲包括于隨附的權(quán)利要求的范圍內(nèi)。本文所引用的所有專利申請的全文均在此引入作為參考。由以下實(shí)施例可明了本發(fā)明其它實(shí)施方式、特征及優(yōu)點(diǎn)。以下實(shí)施例用于以實(shí)施例方式例示性地說明本發(fā)明的原理，而非對其加以限制。實(shí)施例1.單層片劑本發(fā)明dpp-4抑制劑(bi1356)+鹽酸二甲雙胍fdc(薄膜包衣片劑)的單層片劑的組成見于表1。表1：bi1356+鹽酸二甲雙胍fdc單層片劑的組成**在加工中被除去，未出現(xiàn)于最終產(chǎn)品中制備操作(單層片劑)：本發(fā)明的dpp-4抑制劑(例如bi1356)+鹽酸二甲雙胍fdc單層片劑通過流化床制粒方法和用旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)的常規(guī)壓片方法制備。任選地，在與dpp-4抑制劑活性成分混合之前，可通過在流化床制粒機(jī)的室中加熱對鹽酸二甲雙胍和玉米淀粉進(jìn)行預(yù)處理，除去過量的hcl和/或雜質(zhì)產(chǎn)物。在任選地對鹽酸二甲雙胍和玉米淀粉預(yù)處理之后，將所述dpp-4抑制劑或者以粉末形式加入并預(yù)混合然后通過噴灑“制粒液體”(由共聚維酮(kollidonva64)、l-精氨酸和純凈水組成)進(jìn)行流化床制粒，或者直接分散于“制粒液體”中。流化床制粒結(jié)束后，用合適的篩將所述顆粒過篩。將所述過篩的顆粒與無水膠體二氧化硅(aerosil200)和作為潤滑劑的硬脂酸鎂混合。使用常規(guī)的旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)將所述最終混合物壓制成片劑。所述片芯可經(jīng)水性薄膜包衣混懸液進(jìn)行薄膜包衣，所述混懸液含羥丙基甲基纖維素作為薄膜形成劑、丙二醇作為增塑劑、滑石作為助流劑和氧化鐵黃和/或氧化鐵紅和二氧化鈦?zhàn)鳛樯?。所述單層片劑?yōu)選的制備方法的更具體的描述如下：a)使用篩孔尺寸為0.5至1mm的篩將酸二甲雙胍和玉米淀粉過篩，然后分散。b)在環(huán)境溫度用螺旋式混合機(jī)分別將l-精氨酸、bi1356和最終將共聚維酮溶解分散于純凈水中，制備所述“制粒液體”。c)將鹽酸二甲雙胍和玉米淀粉吸入合適的流化床制粒機(jī)的室中，并預(yù)加熱至大約36℃的產(chǎn)品目標(biāo)溫度。d)達(dá)到產(chǎn)品目標(biāo)溫度后，立即在干燥條件下將所述“制粒液體”噴灑至所述混合物中用于流化床制粒，以避免在制粒過程中發(fā)生結(jié)塊。e)噴灑結(jié)束時(shí)，在大約70℃的進(jìn)氣口空氣溫度干燥所得顆粒直至達(dá)到所需lod值(即1–2％)。f)使用篩孔尺寸為0.5至1.0mm的篩將所述顆粒過篩。g)用合適的混合器將所述過篩的顆粒和無水膠體二氧化硅(aerosil200)混合。aerosil200在使用前應(yīng)與一小部分所述過篩的顆粒一起使用0.8mm篩預(yù)過篩。h)將硬脂酸鎂通過0.8mm篩，并將其加入所述顆粒中。接著在自由下落混合器中通過最終混合而制備所述“最終混合物”。i)用旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)將所述“最終混合物”壓制成片劑。j)用高剪切均勻混合器將二氧化鈦，丙二醇和氧化鐵(黃、紅或黃和紅)分散于純凈水中。然后加入羥丙基甲基纖維素和滑石，并用均勻混合器和螺旋式混合機(jī)在環(huán)境溫度將其分散，制備所述“包衣混懸液”。k)使用所述“包衣混懸液”將所述片芯包衣至目標(biāo)增重，制備所述“薄膜包衣片劑”。所述“包衣混懸液”應(yīng)在使用前再次攪拌，并在包衣(噴灑)工藝之中保持緩慢攪拌。所述單層片劑優(yōu)選的制備方法的更具體的描述如下：a)在稱重前使用篩孔尺寸為0.5至1mm的篩將鹽酸二甲雙胍過篩。b)在環(huán)境溫度用螺旋式混合機(jī)將l-精氨酸和共聚維酮溶解于純凈水中，制備所述“制粒液體”。c)在流化床制粒機(jī)的室中在70-80℃將鹽酸二甲雙胍和玉米淀粉加熱15分鐘以上，直至產(chǎn)品溫度達(dá)到60℃。d)將bi1356加至所述容器中，然后在流化床制粒機(jī)中與鹽酸二甲雙胍和玉米淀粉混合。e)在干燥條件下將所述“制粒液體”噴灑至所述混合物中用于流化床制粒，以避免在制粒過程中發(fā)生結(jié)塊。f)噴灑結(jié)束時(shí)，在lod高于2％的情況下，在70-80℃干燥所得顆粒直至所需lod值(即1–2％)。g)使用篩孔尺寸為0.5至1.0mm的篩將所述顆粒過篩。h)用合適的混合器將所述過篩的顆粒和無水膠體二氧化硅(aerosil200)混合。aerosil200在使用前應(yīng)使用0.5mm的篩過篩。i)將硬脂酸鎂通過0.5mm篩，并將其加至所述顆粒中。接著在所述混合器中通過最終混合而制備所述“最終混合物”。j)用旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)將所述“最終混合物”壓制成片劑。k)用螺旋式混合器將羥丙基甲基纖維素和丙二醇溶解于純凈水中。用均勻混合器將滑石、二氧化鈦和氧化鐵(黃、或黃和紅)分散于純凈水中。將所述混懸液加入所述羥丙基甲基纖維素溶液中，然后在環(huán)境溫度用螺旋式混合機(jī)混合，制備所述“包衣混懸液”。l)使用所述“包衣混懸液”將所述片芯包衣至目標(biāo)增重，制備所述“薄膜包衣片劑”。所述“包衣混懸液”應(yīng)在使用前再次攪拌，并在包衣(噴灑)工藝中保持緩慢攪拌。2.雙層片劑本發(fā)明dpp-4抑制劑(bi1356)+鹽酸二甲雙胍fdc(薄膜包衣片劑)的雙層片劑的組成見于表2。表2：bi1356+鹽酸二甲雙胍fdc雙層片劑的組成制備操作(雙層片劑)：本發(fā)明的dpp-4抑制劑(例如bi1356)+鹽酸二甲雙胍fdc雙層片劑通過以下方法制備：高剪切濕法制粒方法(用于dpp-4抑制劑-顆粒)，流化床制粒方法(用于鹽酸二甲雙胍-顆粒)，以及使用多層旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)進(jìn)行的雙層壓片方法。dpp-4抑制劑-顆粒：通過使用高剪切制粒機(jī)將dpp-4抑制劑活性成分與稀釋劑d-甘露醇和預(yù)膠化淀粉預(yù)混合。用制粒液體將所述混合物潤濕，所述制粒液體含純凈水和共聚維酮作為粘合劑。進(jìn)一步混合后干燥并過篩，將所述干燥的顆粒與作為潤滑劑的硬脂酸鎂混合。所述bi1356-顆粒的制備方法的更具體的描述如下：a.在環(huán)境溫度將共聚維酮和l-精氨酸溶解于純凈水中，制備所述制粒液體。b.在合適的混合器中混合bi1356、甘露醇和預(yù)膠化淀粉，制備所述預(yù)混合物。c.用所述制粒液體潤濕所述預(yù)混合物并隨后制粒。d.通過合適的篩將所述潤濕的顆粒過篩。e.在合適的干燥器中在約50℃(最高60℃)干燥所述顆粒，直至達(dá)到所需干燥失重值。f.使用篩孔尺寸為1.0mm的篩將所述干燥的顆粒過篩。g.將硬脂酸鎂通過1.0mm篩并加至所述顆粒中。接著在合適的混合器中通過最終混合而制備所述“最終混合物a”。鹽酸二甲雙胍-顆粒：通過在流化床制粒機(jī)的室中加熱鹽酸二甲雙胍和玉米淀粉對其進(jìn)行預(yù)處理，除去過量的hcl和/或雜質(zhì)產(chǎn)物。在鹽酸二甲雙胍和玉米淀粉的預(yù)處理之后，通過噴灑“制粒液體”進(jìn)行流化床制粒，所述制粒液體由共聚維酮(kollidonva64)和純凈水組成。流化床制粒完成后，使用合適的篩將所述顆粒過篩。將所述過篩的顆粒與無水膠體二氧化硅(aerosil200)和作為潤滑劑的硬脂酸鎂混合。所述鹽酸二甲雙胍-顆粒的制備方法的更具體的描述如下：a)在稱重前使用篩孔尺寸為0.5至1mm的篩將鹽酸二甲雙胍過篩。b)在環(huán)境溫度用螺旋式混合機(jī)將共聚維酮溶解于純凈水中，以制備所述“制粒液體”。c)在流化床制粒機(jī)的室中在70-80℃將鹽酸二甲雙胍和玉米淀粉加熱15分鐘以上，直至產(chǎn)品溫度達(dá)到60℃。d)在干燥條件下將所述“制粒液體”噴灑至所述混合物中用于流化床制粒，以避免在制粒過程中發(fā)生結(jié)塊。e)噴灑結(jié)束時(shí)，在lod高于2％的情況下，在70-80℃干燥所得顆粒直至所需lod值(即1–2％)。f)使用篩孔尺寸為0.5至1.0mm的篩將所述顆粒過篩。g)用合適的混合器將所述過篩的顆粒和無水膠體二氧化硅(aerosil200)混合。aerosil200在使用前應(yīng)使用0.5mm的篩過篩。h)將硬脂酸鎂通過0.5mm篩，并將其加入所述顆粒中。接著在所述混合器中通過最終混合而制備所述“最終混合物b”。使用多層旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)將所述“最終混合物a”和“最終混合物b”壓制成雙層片劑。所述片芯可使用水性薄膜包衣混懸液進(jìn)行薄膜包衣，所述混懸液含羥丙基甲基纖維素作為薄膜形成劑、丙二醇作為增塑劑、滑石作為助流劑，以及氧化鐵黃和/或氧化鐵紅和二氧化鈦?zhàn)鳛樯?。所述薄膜包衣的制備方法的更具體的描述如下：a)用螺旋式混合器將羥丙基甲基纖維素和丙二醇溶解于純凈水中。用均勻混合器將滑石、二氧化鈦和氧化鐵(黃、紅或黃和紅)分散于純凈水中。將所述混懸液加入所述羥丙基甲基纖維素溶液中，然后在環(huán)境溫度用螺旋式混合機(jī)混合，制備所述“包衣混懸液”。b)使用所述“包衣混懸液”將所述片芯包衣至目標(biāo)增重，制備所述“薄膜包衣片劑”。所述“包衣混懸液”應(yīng)在使用前再次攪拌，并在包衣(噴灑)工藝中保持緩慢攪拌。3.片中片或牛眼片劑本發(fā)明dpp-4抑制劑(bi1356)+鹽酸二甲雙胍fdc(薄膜包衣片劑)的片中片或牛眼片劑的組成見于表3。表3：bi1356+鹽酸二甲雙胍fdc片中片或牛眼片劑的組成制備操作(片中片或牛眼片劑)：本發(fā)明的dpp-4抑制劑(例如bi1356)+鹽酸二甲雙胍fdc片中片或牛眼片劑通過以下方法制備：高剪切濕法制粒方法(用于dpp-4抑制劑-顆粒)，旋轉(zhuǎn)壓片方法(用于dpp-4抑制劑片芯)，流化床制粒方法(用于鹽酸二甲雙胍-顆粒)和使用壓制包衣機(jī)進(jìn)行的壓制包衣方法。dpp-4抑制劑片芯：通過使用高剪切制粒機(jī)將dpp-4抑制劑活性成分與稀釋劑d-甘露醇和預(yù)膠化淀粉預(yù)混合。用制粒液體將所述混合物潤濕，所述制粒液體含純凈水和共聚維酮作為粘合劑。進(jìn)一步混合后干燥并過篩，將所述干燥的顆粒與作為潤滑劑的硬脂酸鎂混合。所述bi1356片芯的制備方法的更具體的描述如下：a.在環(huán)境溫度將共聚維酮和l-精氨酸溶解于純凈水中，制備所述制粒液體。b.在合適的混合器中混合bi1356、甘露醇和預(yù)膠化淀粉，制備所述預(yù)混合物。c.用所述制粒液體潤濕所述預(yù)混合物并隨后制粒。d.通過合適的篩將所述潤濕的顆粒過篩。e.在合適的干燥器中在約50℃(最高60℃)干燥所述顆粒直至達(dá)到所需干燥失重值。f.使用篩孔尺寸為1.0mm的篩將所述干燥的顆粒過篩。g.將硬脂酸鎂通過1.0mm篩并加入所述顆粒中。接著通過在合適的混合器中最終混合而制備所述“最終混合物”。h.用旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)將“最終混合物”壓制成“bi1356片芯”。鹽酸二甲雙胍-顆粒：通過在流化床制粒機(jī)的室中加熱鹽酸二甲雙胍和玉米淀粉對其進(jìn)行預(yù)處理，除去過量的hcl和/或雜質(zhì)產(chǎn)物。在鹽酸二甲雙胍和玉米淀粉的預(yù)處理之后，通過噴灑“制粒液體”進(jìn)行流化床制粒，所述制粒液體由共聚維酮(kollidonva64)和純凈水組成。流化床制粒完成后，使用合適的篩將所述顆粒過篩。將所述過篩的顆粒與無水膠體二氧化硅(aerosil200)和作為潤滑劑的硬脂酸鎂混合。所述鹽酸二甲雙胍-顆粒的制備方法的更具體的描述如下：a)在稱重前使用篩孔尺寸為0.5至1mm的篩將鹽酸二甲雙胍過篩。b)在環(huán)境溫度用螺旋式混合機(jī)將共聚維酮溶解于純凈水中，制備所述“制粒液體”。c)在流化床制粒機(jī)的室中在70-80℃將鹽酸二甲雙胍和玉米淀粉加熱15分鐘以上，直至產(chǎn)品溫度達(dá)到60℃。d)在干燥條件下將所述“制粒液體”噴灑至所述混合物中用于流化床制粒，以避免在制粒過程中發(fā)生結(jié)塊。e)噴灑結(jié)束時(shí)，在lod高于2％的情況下，在70-80℃干燥所得顆粒直至所需lod值(即1–2％)。f)使用篩孔尺寸為0.5至1.0mm的篩將所述顆粒過篩。g)用合適的混合器將所述過篩的顆粒和無水膠體二氧化硅(aerosil200)混合。aerosil200在使用前應(yīng)使用0.5mm的篩過篩。h)將硬脂酸鎂通過0.5mm篩，并將其加入所述顆粒中。接著通過在所述混合器中最終混合而制備“鹽酸二甲雙胍-顆?！?最終混合物)。使用壓制包衣機(jī)將所述“dpp-4抑制劑片芯”和“鹽酸二甲雙胍-顆?！眽褐瞥善衅蚺Ｑ燮瑒Ｋ銎衅团Ｑ燮瑒┑牟煌幵谟谄酒瑒┑奈恢?。所述片中片的制備方法的更具體的描述如下：a)在模具中填充一半的鹽酸二甲雙胍-顆粒。b)將bi1356片芯置于鹽酸二甲雙胍-顆粒的表面。c)用另一半的鹽酸二甲雙胍-顆粒包覆所述片芯，然后將其壓制成所述片劑(片中片)。所述牛眼片劑的制備方法的更具體的描述如下：a)在模具中填充鹽酸二甲雙胍-顆粒。b)在該模具中將所述bi1356片芯置于鹽酸二甲雙胍-顆粒上，然后將其壓制成所述片劑(牛眼片劑)。所述片劑可使用水性薄膜包衣混懸液進(jìn)行薄膜包衣，所述混懸液含羥丙基甲基纖維素作為薄膜形成劑、丙二醇作為增塑劑、滑石作為助流劑，以及氧化鐵黃和/或氧化鐵紅和二氧化鈦?zhàn)鳛樯?。所述薄膜包衣的制備方法的更具體的描述如下：a)用螺旋式混合器將羥丙基甲基纖維素和丙二醇溶解于純凈水中。用均勻混合器將滑石、二氧化鈦和氧化鐵(黃、紅或黃和紅)分散于純凈水中。將所述混懸液加入所述羥丙基甲基纖維素溶液中，然后在環(huán)境溫度用螺旋式混合機(jī)混合，制備所述“包衣混懸液”。b)使用所述“包衣混懸液”將所述片芯包衣至目標(biāo)增重，制備所述“薄膜包衣片劑”。所述“包衣混懸液”應(yīng)在使用前再次攪拌，并在包衣(噴灑)方法之中保持緩慢攪拌。4.dpp-4抑制劑：鹽酸二甲雙胍片劑上的藥物層(藥物負(fù)載的薄膜包衣)通過在鹽酸二甲雙胍片劑上薄膜包衣進(jìn)行藥物負(fù)載而制備的本發(fā)明dpp-4抑制劑(bi1356)+鹽酸二甲雙胍fdc(薄膜包衣片劑)的組成見于表4。表4：bi1356+鹽酸二甲雙胍fdc在鹽酸二甲雙胍片劑上包衣bi1356的組成制備操作(dpp-4抑制劑：通過薄膜包衣在鹽酸二甲雙胍片劑上形成的藥物層)：經(jīng)藥物包衣的dpp-4抑制劑(例如bi1356)+鹽酸二甲雙胍fdc通過流化床制粒方法、常規(guī)壓片方法和薄膜包衣方法制備，含三個(gè)步驟：密封包衣、藥物負(fù)載和外包衣。若穩(wěn)定性是可接受的，可通過合并藥物負(fù)載而省去所述外包衣。鹽酸二甲雙胍片劑：通過在流化床制粒機(jī)的室中加熱鹽酸二甲雙胍和玉米淀粉對其進(jìn)行預(yù)處理，除去過量的hcl和/或雜質(zhì)產(chǎn)物。在鹽酸二甲雙胍和玉米淀粉的預(yù)處理之后，通過噴灑“制粒液體”進(jìn)行流化床制粒，所述制粒液體由共聚維酮(kollidonva64)和純凈水組成。流化床制粒完成后，使用合適的篩將所述顆粒過篩。將所述過篩的顆粒與無水膠體二氧化硅(aerosil200)和作為潤滑劑的硬脂酸鎂混合。用常規(guī)旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)將所述最終混合物壓制成所述片劑。所述鹽酸二甲雙胍-顆粒的制備方法的更具體的描述如下：a)在稱重前使用篩孔尺寸為0.5至1mm的篩將鹽酸二甲雙胍過篩。b)在環(huán)境溫度用螺旋式混合機(jī)將共聚維酮溶解于純凈水中，制備所述“制粒液體”。c)在流化床制粒機(jī)的室中在70-80℃將鹽酸二甲雙胍和玉米淀粉加熱15分鐘以上，直至產(chǎn)品溫度達(dá)到60℃。d)在干燥條件下將所述“制粒液體”噴灑至所述混合物中用于流化床制粒，以避免在制粒過程中發(fā)生結(jié)塊。e)噴灑結(jié)束時(shí)，在lod高于2％的情況下，在70-80℃干燥所得顆粒直至所需lod值(即1–2％)。f)使用篩孔尺寸為0.5至1.0mm的篩將所述顆粒過篩。g)用合適的混合器將所述過篩的顆粒和無水膠體二氧化硅(aerosil200)混合。aerosil200在使用前應(yīng)使用0.5mm的篩過篩。h)將硬脂酸鎂通過0.5mm篩，并將其加入所述顆粒中。接著通過在所述混合器中最終混合而制備“最終混合物”。i)用常規(guī)旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)將所述“最終混合物”壓制成所述片劑。薄膜包衣：所述片劑通過以下步驟進(jìn)行薄膜包衣：(1)密封包衣：使用水性薄膜包衣混懸液，所述混懸液含羥丙基甲基纖維素作為薄膜形成劑、丙二醇作為增塑劑、滑石作為助流劑，以及氧化鐵黃和/或氧化鐵紅和二氧化鈦?zhàn)鳛樯兀?2)藥物負(fù)載：使用水性薄膜包衣混懸液，所述混懸液含羥丙基甲基纖維素作為薄膜形成劑、丙二醇作為增塑劑、bi1356作為原料藥和l-精氨酸作為穩(wěn)定劑，和(3)外包衣：使用水性薄膜包衣混懸液，所述混懸液含羥丙基甲基纖維素作為薄膜形成劑、丙二醇作為增塑劑、滑石作為助流劑，以及氧化鐵黃和/或氧化鐵紅和二氧化鈦?zhàn)鳛樯兀鲇冒聶C(jī)制備薄膜包衣的方法的更具體的描述如下：a)用螺旋式混合器將羥丙基甲基纖維素和丙二醇溶解于純凈水中。用均勻混合器將滑石、二氧化鈦和氧化鐵(黃、紅或黃和紅)分散于純凈水中。將所述混懸液加入所述羥丙基甲基纖維素溶液中，然后在環(huán)境溫度用螺旋式混合機(jī)混合，制備所述“包衣混懸液”用于“密封包衣”和“外包衣”。b)用螺旋式混合器將羥丙基甲基纖維素、丙二醇和l-精氨酸溶解于純凈水中。將bi1356(活性藥物)加入所述羥丙基甲基纖維素溶液中，然后用螺旋式混合機(jī)在環(huán)境溫度分散，制備所述“藥物混懸液”用于“藥物負(fù)載”。c)用所述“包衣混懸液”將所述鹽酸二甲雙胍片劑包衣至目標(biāo)增重，形成所述“密封包衣”。所述“包衣混懸液”應(yīng)在使用前再次攪拌，并在包衣(噴灑)工藝中保持緩慢攪拌。d)密封包衣之后，將所述“藥物混懸液”施用于所述鹽酸二甲雙胍片劑的表面，形成所述“藥物層”(藥物負(fù)載)。所述“藥物混懸液”應(yīng)在使用前再次攪拌，并在包衣(噴灑)工藝中保持緩慢攪拌?？赏ㄟ^可用的pat(流程分析技術(shù)，processanalysistechnology)來確定包衣的終點(diǎn)。e)在藥物負(fù)載之后，將所述“包衣混懸液”施用于負(fù)載bi1356藥物的片劑上，形成所述“外包衣”并制備所述“薄膜包衣片劑”。所述“包衣混懸液”應(yīng)在使用前再次攪拌，并在包衣(噴灑)工藝中保持緩慢攪拌。產(chǎn)品描述：bi1356+鹽酸二甲雙胍fdc單層片劑(片芯和薄膜包衣片劑)的產(chǎn)品描述分別見于表8和表9。表8：bi1356+鹽酸二甲雙胍fdc單層片劑(片芯)的產(chǎn)品描述表9：bi1356+鹽酸二甲雙胍fdc單層片劑(包衣片)的產(chǎn)品描述穩(wěn)定性數(shù)據(jù):含有或不含l-精氨酸的bi1356+鹽酸二甲雙胍fdc單層片劑(片芯)的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)見下表(經(jīng)2周、1個(gè)月和3個(gè)月)：2.5+500mg片劑+12.5mg精氨酸：2.5+500mg片劑+0mg精氨酸：2.5+1000mg片劑+25mg精氨酸：2.5+1000mg片劑+0mg精氨酸：強(qiáng)效且選擇性dpp-4抑制劑bi1356對盡管接受二甲雙胍治療但血糖控制仍然不足的ii型糖尿病患者是安全和有效的在經(jīng)二甲雙胍治療(met，每天≥1g)但控制不足的ii型糖尿病患者(t2dm；基線hba1c為7.5％至10.0％)中，檢測了強(qiáng)效且選擇性二肽基肽酶-4(dpp-4)抑制劑bi1356(1mg、5mg、或10mgqd)的有效性和安全性。在12周的隨機(jī)、雙盲試驗(yàn)中，比較了追加安慰劑(pbo)或開放標(biāo)記的格列美脲(glim；1至3mgqd)的效果。將二甲雙胍以外的抗糖尿病藥物清除6周(34.7％的患者)。主要終點(diǎn)為基線hba1c的變化(已根據(jù)先前抗糖尿病藥物進(jìn)行調(diào)整)。將333名患者(平均基線hba1c為8.3％；空腹血糖(fpg)為185ml/dl)隨機(jī)分至bi1356組、pbo組或開放標(biāo)記的glim組。12周后，bi1356治療產(chǎn)生了顯著的hba1c平均降低(經(jīng)安慰劑校正)(bi1356，1mg，n＝65，-0.39％；5mg，n＝66，-0.75％；10mg，n＝66，-0.73％)。接受glim的患者在第12周顯示了更大的hba1c平均降低(經(jīng)pbo校正)(n＝64，-0.90％)。經(jīng)bi1356治療12周，fpg自基線降低的程度具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性(1mg；-19mg/dl；5mg，-35mg/dl；10mg，-30mg/dl)。因此，證明了hba1c與fpg的劑量-響應(yīng)關(guān)系，在5mg的bi1356時(shí)達(dá)到效應(yīng)平臺。在此劑量下，在第12周時(shí)，在>80％的患者中達(dá)到>80％的dpp-4抑制達(dá)波谷?？傆?jì)106名患者(43.1％)出現(xiàn)了不良事件(ae)，在所有治療組中均具有相似的發(fā)生率。最常出現(xiàn)的病癥為鼻咽炎(7.5％)、腹瀉(3.3％)，及惡心(3.0％)。在bi1356組或pbo組中沒有出現(xiàn)與用藥相關(guān)的低血糖，但在glim組中有3名患者出現(xiàn)。10名患者(3.7％)出現(xiàn)嚴(yán)重ae，但認(rèn)為這些反應(yīng)與藥物無關(guān)。在經(jīng)二甲雙胍單獨(dú)治療但血糖控制仍然不足的ii型糖尿病患者中，將bi1356加入二甲雙胍中，可使hba1c達(dá)到具臨床相關(guān)性和統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性的降低。使用1mg、5mg及10mg的bi1356與二甲雙胍的組合治療具有良好耐受性且不出現(xiàn)低血糖。ae發(fā)生率與bi1356及pbo相當(dāng)。利拉列汀在經(jīng)二甲雙胍單一療法但控制不足的ii型糖尿病中的有效性和安全性在血糖控制不足(對于僅經(jīng)二甲雙胍預(yù)先治療的患者7≤hba1c≤10.0％，或?qū)τ诮?jīng)其它口服抗高血糖藥物預(yù)先治療的患者6.5≤hba1c≤9.0％)的ii型糖尿病(t2dm)高血糖患者中，用為期24周的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的平行組研究檢驗(yàn)了利拉列汀(li)(作為二甲雙胍(met)的追加療法給藥)的有效性和安全性。對于進(jìn)入篩選階段的受試者，將先前的除met(≥1500mg/天)以外的抗糖尿病藥物停藥6周(包括在最后2周內(nèi)給藥安慰劑(pbo)的期間)，然后隨機(jī)分為li(n＝524)組或pbo(n＝177)組。平均基線的特征和人口統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)(hba1c，8.1％；空腹血糖[fpg]，168.8mg/dl；年齡，56.5歲；bmi，29.9kg/m2)在各組之間相似。主要終點(diǎn)為治療24周后基線hba1c的變化(經(jīng)協(xié)變量分析(ancova)評價(jià)，根據(jù)基線hba1c和先前抗糖尿病藥物進(jìn)行調(diào)整)。治療24周后，li+met組和pbo+met組之間經(jīng)校正的平均治療差異為-0.64％(p<0.0001)，li+met組在hba1c(％)變化上更有利。接受li+met治療的基線hba1c≥7.0％的患者與接受安慰劑+met治療的患者相比更傾向于達(dá)到hba1c≤7.0％(兩組分別為26.2％和9.2％；優(yōu)勢比為4.4；p＝0.0001)。在第24周，在平均空腹血漿葡萄糖(fpg)從基線降低方面，li+met優(yōu)于pbo+met(-21.1mg/dl，p<0.0001)。研究結(jié)束時(shí)，膳食耐量試驗(yàn)中的2小時(shí)餐后葡萄糖(ppg)分析顯示，li+met治療組從基線的平均降低(-67.1mg/dl)顯著高于pbo+met組(p<0.0001)。報(bào)道了至少一種不良事件(ae)的患者比例在li+met和pbo+met兩組中相當(dāng)(分別為52.8％和55.4％)。低血糖癥較少，出現(xiàn)在5名pbo+met患者(2.8％)和3名li+met患者(0.6％)中，其發(fā)作的強(qiáng)度均較輕。至24周，兩個(gè)治療組之間體重從基線的變化相當(dāng)(-0.5kgpbo+met；-0.4kgli+met)?？傊?，在二甲雙胍控制不足的t2dm患者中，作為追加療法的利拉列汀(5mg，qd)耐受性好，并且在血糖控制方面產(chǎn)生了顯著的和有臨床意義的改善(降低hba1c、fpg和2小時(shí)ppg，而不增加體重)。在t2dm和血糖控制不足的患者中，用作二甲雙胍追加療法的利拉列汀耐受良好，其不良事件發(fā)生率與安慰劑相當(dāng)。利拉列汀在經(jīng)二甲雙胍單一療法但控制不足的亞洲ii型糖尿病患者中改善血糖控制在血糖控制不足的t2dm患者中，用為期24周的安慰劑(pbo)對照的多中心研究檢驗(yàn)了所述dpp-4抑制劑利拉列汀(li)(5mg，qd)作為二甲雙胍(met)的追加療法的有效性和安全性。對于所有患者(若預(yù)先用met治療則7.0≤hba1c≤10.0％，或若用其它口服抗高血糖藥物(oad)治療則6.5≤hba1c≤9.0％)，將met(≥1500mg/天)以外的oad停用6周(包括在最后2周內(nèi)給藥安慰劑(pbo)的期間)，然后隨機(jī)分為li+met組(n＝524；其中亞洲人n＝111)或pbo+met組(n＝177；其中亞洲人n＝32)。在第24周，在亞洲患者中經(jīng)pbo校正的平均治療的hba1c差異為-0.86％(p<0.0001)，li+met更有利。在第24周，對于用li+met治療的全分析集(fullanalysisset，fas)患者，空腹血糖從基線的校正平均變化差異為-21mg/dl(p<0.0001)。膳食耐量試驗(yàn)中的2小時(shí)餐后葡萄糖(ppg)分析顯示，在第24周，li+metfas患者從基線下降了-67mg/dl(p<0.0001)。報(bào)道了至少一種不良事件(ae)的患者比例在li+met和pbo+met兩組(治療集)中相當(dāng)(分別為52.8％和55.4％)。低血糖癥較少(0.6％的li患者；2.8％的pbo患者)。對于用met控制不足的t2dm患者，用作追加療法的利拉列汀使hba1c、fpg和2hppg出現(xiàn)了顯著的和有臨床意義的下降，而不增加體重。在亞洲患者亞組中，利拉列汀顯著地改善了血糖控制。利拉列汀在經(jīng)二甲雙胍和磺酰脲二重組合療法但控制不足的亞洲ii型糖尿病患者中改善血糖控制在經(jīng)二甲雙胍(met)以及磺酰脲(su)組合治療但血糖控制仍然不足(7.0≤hba1c≤10.0％)的t2dm患者中，用為期24周的安慰劑(pbo)對照的多中心研究檢驗(yàn)了所述口服dpp-4抑制劑利拉列汀(li)(5mg，qd)的有效性和安全性。所有患者先服用pbo2周，然后隨機(jī)分為li+met+su組(n＝793；其中亞洲人n＝397)或pbo+met+su組(n＝265；其中亞洲人n＝141)。中國患者(193人，18％)和韓國患者(174人，16％)構(gòu)成了最大數(shù)量的征集的亞洲人種患者。在第24周，在亞洲患者中經(jīng)pbo校正的平均治療的hba1c差異為-0.71％(p<0.0001)，li+met+su組更有利。在第24周，對于全分析集(fas)，li和pbo空腹血糖從基線的校正平均變化差異為-13mg/dl(p<0.0001)。在fas患者中，相比于pbo患者，li增加了β細(xì)胞功能(homa-％b)和胰島素抵抗(homa-ir)的測量值(p<0.05)。對于報(bào)道的嚴(yán)重不良事件(ae)，li+met+su組(2.4％)和pbo+met+su組(1.5％)患者(治療集)均較低。在體重方面未觀察到顯著的改變(fas)。追加于met和su組合療法的利拉列汀具有有利的安全性和耐受性性質(zhì)，并且不影響體重。這一組合顯著地在t2dm患者，包括亞洲患者中改善了血糖控制。當(dāng)利拉列汀用作現(xiàn)有磺酰脲療法的追加療法時(shí)，應(yīng)當(dāng)認(rèn)為其具有較低的低血糖癥的風(fēng)險(xiǎn)。在經(jīng)二甲雙胍以及磺酰脲藥物治療但血糖仍控制不足的患者中，利拉列汀提供了先于胰島素療法的其它選擇。當(dāng)前第1頁12當(dāng)前第1頁12