一種利格列汀口崩片及其制備方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種利格列汀口崩片及其制備方法，該利格列汀口崩片由利格列汀、赤蘚糖醇、崩解劑、矯味劑和潤(rùn)滑劑制成，本發(fā)明提供的利格列汀口崩片克服了利格列汀味苦不易制成口腔制劑、崩解溶出慢、生物利用度不高、普通片劑患者服用順應(yīng)性不高等缺點(diǎn)。本發(fā)明利格列汀口崩片具有無(wú)需用水，入口即崩，口感極佳，崩解溶出快、吸收迅速等優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明還提供了這種口崩片的制備方法，并具有工藝簡(jiǎn)單、成品性質(zhì)穩(wěn)定、易于控制，能有效降低生產(chǎn)成本，利于工業(yè)大生產(chǎn)。
【專(zhuān)利說(shuō)明】
一種利格列訂口崩片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥制劑，具體涉及一種利格列汀口崩片及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 糖尿病是一組多病因的非傳染性慢性流行病，是以慢性高血糖和伴有微血管及 心、腦大血管并發(fā)癥為主要特征的代謝失調(diào)，其并發(fā)癥極大地增加了與該病相關(guān)的患病率 和死亡率。受遺傳和環(huán)境因素相互作用的影響，伴隨因胰島素分泌和(或)作用缺陷引起的 糖、脂肪和蛋白質(zhì)代謝紊亂，嚴(yán)重者乃至水鹽代謝和酸堿平衡失調(diào)。是當(dāng)前威脅全球人類(lèi)健 康的最重要的非傳染性疾病之一。糖尿病可分為兩型：1型-胰島素依賴(lài)性糖尿病，是由于0 目細(xì)胞破壞，胰島素分泌不足而致；II型-非胰島素依賴(lài)性糖尿病，是0功能低下，胰島素相 對(duì)缺乏及胰島素作用環(huán)節(jié)不健全所致。
[0003] 目前已有數(shù)種DPP-4抑制劑類(lèi)藥物獲準(zhǔn)用于II型糖尿病患者。利格列汀是其中的 一名新成員。該藥物是由勃林格殷格翰公司研發(fā)的一種強(qiáng)效、選擇性DPP-4抑制劑。2011年5 月獲美國(guó)批準(zhǔn)上市，同年6月獲歐洲批準(zhǔn)上市，2013年4月獲得中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理 局批準(zhǔn)，獲準(zhǔn)在中國(guó)上市銷(xiāo)售。
[0004] 利格列汀是黃嘌呤衍生物，為白色至微黃色固體物質(zhì)，化學(xué)名稱(chēng)：8-[(3R)-3-氨 基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔基-l)-3,7-二氫-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基）甲基]-1H-嘌 呤-2，6-二酮。因味道較苦，目前僅有利格列汀普通片上市，規(guī)格為5mg。臨床使用上對(duì)于部 分患者，特別是兒童，老人或其它吞咽困難患者，普通片劑大大降低了患者的服藥順應(yīng)性。 且文獻(xiàn)顯示普通口服片劑溶出度不高，生物利用度較低，僅約為30%。因此需要有一種無(wú)需 用水，能在口腔中快速崩解溶出的劑型取代普通片劑，以具有更好的患者順應(yīng)性和更高的 生物利用度。
[0005] 口崩片的特點(diǎn)口感好、服用方便、不需要用水，可以隨時(shí)隨地服用，且崩解迅速起 效快，生物利用度高。但將利格列汀制成口崩片存在一定困難:利格列汀味苦，普通填充劑 無(wú)法有效改善其口感;而乳糖、蔗糖等糖類(lèi)口感雖較好，但糖尿病患者不宜使用，因此目前 還沒(méi)有利格列汀口崩片的報(bào)導(dǎo)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 為了克服利格列汀普通片劑對(duì)于吞咽困難者順應(yīng)性差，生物利用度不高，其味苦 難以制成口腔制劑等缺點(diǎn)，本發(fā)明的發(fā)明人通過(guò)大量的實(shí)驗(yàn)選用了即能有效改善利格列汀 口感，又適用于糖尿病人服用，同時(shí)適合于生產(chǎn)的輔料組合，創(chuàng)造性地提供了一種溶出更迅 速、質(zhì)量穩(wěn)定、患者順應(yīng)性強(qiáng)的利格列汀口崩片。同時(shí)還提供了工藝簡(jiǎn)單，穩(wěn)定，適合大生產(chǎn) 的口崩片的制備方法。
[0007] 本發(fā)明的目的在于提供一種利格列汀口崩片。
[0008] 本發(fā)明的另一目的在于提供一種利格列汀口崩片的制備方法。
[0009] 本發(fā)明所采取的技術(shù)方案是：
[0010] -種利格列汀□崩片，其由以下重量百分比的原料制成:利格列汀2~5%，赤蘚糖 醇80~90%，崩解劑4~8%，矯味劑0.1~6%，潤(rùn)滑劑0.5~2%。
[0011] 進(jìn)一步的，上述崩解劑選自交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維 素鈉中的至少一種。
[0012] 進(jìn)一步的，上述矯味劑選自阿斯巴甜、甜菊糖苷、糖精鈉、枸櫞酸、酒石酸、檸檬酸、 蘋(píng)果酸中的至少一種。
[0013] 進(jìn)一步的，上述潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、硬脂酸鈣、滑石粉、微粉硅膠中的 至少一種。
[0014] -種利格列汀口崩片，其由以下重量百分比的原料制成：
[0015] 利格列汀2~5%，
[0016] 赤蘚糖醇80~90%，
[0017] 交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮4~8%，
[0018] 阿斯巴甜0.1~1%，
[0019] 檸檬酸3~5%，
[0020] 硬脂酸鎂0.5~2%。
[0021 ] -種利格列汀口崩片，其由以下重量百分比的原料制成：
[0022] 利格列汀2.5%，
[0023] 赤蘚糖醇87%，
[0024] 交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮6%，
[0025] 阿斯巴甜0.5%，
[0026]檸檬酸3%，
[0027] 硬脂酸鎂1%。
[0028] 上述任一所述利格列汀口崩片的制備方法，包括以下步驟：
[0029] 1)按上述任一所述的配方稱(chēng)取各原料；
[0030] 2)將利格列汀進(jìn)行粉碎，其他原料均過(guò)60目或以上篩；
[0031] 3)將利格列汀與矯味劑混合均勻后，再加入崩解劑、赤蘚糖醇混合均勻，最后加入 潤(rùn)滑劑混合均勻；
[0032] 4)將步驟3)所得混合粉末進(jìn)行壓片；即得利格列汀口崩片。
[0033]本發(fā)明的有益效果是：
[0034] 1)本發(fā)明提供的利格列汀口崩片克服了利格列汀味苦不易制成口腔制劑、崩解溶 出慢、生物利用度不高、普通片劑患者服用順應(yīng)性不高等缺點(diǎn)。本發(fā)明利格列汀口崩片具有 無(wú)需用水，入口即崩，口感極佳，崩解溶出快、吸收迅速等優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明還提供了這種口崩片 的制備方法，并具有工藝簡(jiǎn)單、成品性質(zhì)穩(wěn)定的特點(diǎn)。
[0035] 2)本發(fā)明通過(guò)大量的實(shí)驗(yàn)篩選，發(fā)現(xiàn)了即能有效改善利格列汀口感，又適用于糖 尿病人服用，同時(shí)適合于生產(chǎn)的配方，創(chuàng)造性地提供了一種溶出更迅速、質(zhì)量穩(wěn)定、患者順 應(yīng)性強(qiáng)的利格列汀口崩片。同時(shí)還提供了工藝簡(jiǎn)單，穩(wěn)定，適合大生產(chǎn)的口崩片的制備方 法。
【附圖說(shuō)明】
[0036] 圖1為pH 1.0條件下本發(fā)明利格列汀口崩片與原研普通片劑溶出曲線對(duì)比圖；
[0037] 圖2為pH 4.5條件下本發(fā)明利格列汀口崩片與原研普通片劑溶出曲線對(duì)比圖；
[0038] 圖3為pH 6.8條件下本發(fā)明利格列汀口崩片與原研普通片劑溶出曲線對(duì)比圖；
[0039] 圖4為純化水條件下本發(fā)明利格列汀口崩片與原研普通片劑溶出曲線對(duì)比圖。
【具體實(shí)施方式】
[0040] 下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說(shuō)明，但并不局限于此。
[0041] 實(shí)施例1利格列汀口崩片劑配方的篩選
[0042] 利格列汀用于二型糖尿病，目前僅有片劑上市，對(duì)于吞咽困難的患者具有極大的 不便，增加了患者的痛苦。為了能改善患者服藥的順應(yīng)性;為了開(kāi)發(fā)出一種苦味低、口感佳、 在口腔內(nèi)崩解速度快、吸收快的利格列汀口崩片，本發(fā)明在前期研究中對(duì)相應(yīng)的成分進(jìn)行 了大量的實(shí)驗(yàn)篩選，發(fā)現(xiàn)將利格列汀與赤蘚糖醇、崩解劑、潤(rùn)滑劑和矯味劑進(jìn)行配制時(shí)，可 以實(shí)現(xiàn)上述多方面的要求，帶來(lái)很好的效果。
[0043] 下面以赤蘚糖醇的篩選過(guò)程為例，簡(jiǎn)要列舉其與其他3種糖醇分別配制所得的利 格列汀口腔速溶膜的效果(見(jiàn)表1);以及各成分用量比的不同對(duì)格列汀口腔速溶膜的效果 影響(見(jiàn)表2)。其他配方篩選過(guò)程及效果檢測(cè)不再在此一一列舉。
[0044] 表1利格列汀口崩片劑的配方篩選及效果檢測(cè)
[0046] 注:表中份數(shù)均表示質(zhì)量份，"--"表示無(wú)法檢測(cè)。
[0047] 表2利格列汀口崩片的配方篩選及效果檢測(cè)
[0050]注:表中份數(shù)均表示質(zhì)量份。
[0051] 從表1和表2中可以看出：
[0052] 1)配方1~4的結(jié)果表明，以赤蘚糖醇為配方成分時(shí)，能有效改善利格列汀的苦味， 可壓性好，所得片子硬度適中，崩解性極佳，溶出迅速，最符合質(zhì)控要求；
[0053] 2)由配方3與配方5可以看出，以赤蘚糖醇為配方成分時(shí)，崩解劑交聯(lián)聚乙烯吡咯 烷酮的用量為4%~8%，口崩片口感、崩解時(shí)限及溶出度均較好，最符合要求；
[0054] 3)由配方5~7可以看出，以赤蘚糖醇為為配方成分時(shí)，崩解劑選用羧甲基淀粉鈉、 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，所得口崩片質(zhì)量無(wú)顯著差異；
[0055] 4)由配方5與配方8可知，矯味劑中阿斯巴甜用量0.1%~1%，檸檬酸用量3%~ 5%，口崩片口感均較好，同時(shí)其它各項(xiàng)指標(biāo)均符合要求。
[0056] 通過(guò)上述類(lèi)似的實(shí)驗(yàn)篩選，本發(fā)明最終發(fā)現(xiàn)以下配方制備出來(lái)的利格列汀口崩片 最符合相應(yīng)的需求:利格列汀2~5%，赤蘚糖醇80~90%，崩解劑4~8%，矯味劑0.1~6%， 潤(rùn)滑劑0.5~2%，其中百分號(hào)均表示質(zhì)量百分比；其中崩解劑選自交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧 甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中的至少一種;矯味劑選自阿斯巴甜、甜菊糖苷、糖精鈉、 枸櫞酸、酒石酸、檸檬酸、蘋(píng)果酸中的至少一種;潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、硬脂酸鈣、 滑石粉、微粉硅膠中的至少一種。
[0057]實(shí)施例2利格列汀口崩片的制備方法 [0058]實(shí)施例2中利格列汀口崩片的配方如表3所示。
[0059]表3實(shí)施例2的配方組成
[0061]實(shí)施例2利格列汀口崩片的制備方法，包括以下步驟：
[0062] 1)按上述表3中的配方稱(chēng)取各物料；
[0063] 2)將利格列汀進(jìn)行粉碎，其他原料均過(guò)60目或以上篩；
[0064] 3)將利格列汀與阿斯巴甜、檸檬酸混合均勻后，再加入交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、赤蘚 糖醇混合均勻，最后加入硬脂酸鎂混合均勻；
[0065] 4)將步驟3)所得混合粉末進(jìn)行壓片、包裝;即得利格列汀口崩片。
[0066] 實(shí)施例3利格列汀口崩片的制備方法
[0067] 實(shí)施例3中利格列汀口崩片的配方如下：
[0068] 利格列汀5%，
[0069] 赤蘚糖醇80%，
[0070] 交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮8%，
[0071] 阿斯巴甜0.1%，
[0072]檸檬酸5%，
[0073] 硬脂酸鎂1.9%。
[0074]實(shí)施例3利格列汀口崩片的制備方法，包括以下步驟：
[0075] 1)按上述配方稱(chēng)取各物料；
[0076] 2)將利格列汀進(jìn)行粉碎，其他原料均過(guò)60目或以上篩；
[0077] 3)將利格列汀與阿斯巴甜、檸檬酸混合均勻后，再加入交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、赤蘚 糖醇混合均勻，最后加入硬脂酸鎂混合均勻；
[0078] 4)將步驟3)所得混合粉末進(jìn)行壓片、包裝;即得利格列汀口崩片。
[0079] 實(shí)施例4利格列汀口崩片的制備方法
[0080] 實(shí)施例4中利格列汀口崩片的配方如下：
[0081] 利格列汀2%，
[0082] 赤蘚糖醇90%，
[0083] 交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮4%，
[0084] 阿斯巴甜0.5%，
[0085] 檸檬酸3%，
[0086] 硬脂酸鎂0.5%。
[0087] 實(shí)施例4利格列汀口崩片的制備方法，包括以下步驟：
[0088] 1)按上述配方稱(chēng)取各物料；
[0089] 2)將利格列汀進(jìn)行粉碎，其他原料均過(guò)60目或以上篩；
[0090] 3)將利格列汀與阿斯巴甜、檸檬酸混合均勻后，再加入交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、赤蘚 糖醇混合均勻，最后加入硬脂酸鎂混合均勻；
[0091] 4)將步驟3)所得混合粉末進(jìn)行壓片、包裝;即得利格列汀口崩片。
[0092] 下面對(duì)上述實(shí)施例制備的利格列汀口腔速溶膜劑作進(jìn)一步的效果檢測(cè)。
[0093] 一、利格列汀口崩片各項(xiàng)質(zhì)控檢測(cè)
[0094]對(duì)上述實(shí)施例2的利格列汀口崩片進(jìn)行各項(xiàng)質(zhì)控檢測(cè)，檢測(cè)結(jié)果如表4所示。
[0095]表4實(shí)施例2利格列汀口崩片關(guān)鍵質(zhì)控檢測(cè)結(jié)果
[0097]結(jié)果顯示，實(shí)施例2制備的利格列汀口崩片口感極佳，口崩片硬度、崩解時(shí)限、含 量、溶出度等均符合質(zhì)控要求。
[0098] 二、溶出速率及溶出率檢測(cè)
[0099] 將實(shí)施例2制備的利格列汀口崩片在不同pH介質(zhì)中進(jìn)行溶出曲線檢測(cè)，并與原研 利格列汀普通片劑(歐唐寧）的溶出曲線進(jìn)行對(duì)比，檢測(cè)結(jié)果如圖1~4所示。
[0100] 圖1~4為本發(fā)明利格列汀口崩片與原研利格列汀普通片劑（歐唐寧）分別在pH 1.0、pH 4.5、pH 6.8以及純化水條件下的溶出曲線，從中可以看出，不管在哪種條件下，本 發(fā)明利格列汀口崩片的溶出速率及溶出率均明顯高于原研普通片劑;本發(fā)明口崩片在15分 鐘內(nèi)的溶出率幾乎可達(dá)100%，而原研利格列汀普通片劑(歐唐寧）的溶出率只能達(dá)到60% 左右，且最終溶出僅約80%左右。表明本發(fā)明利格列汀口崩片顯著有利于藥物的溶出和吸 收。
[0101] 三、利格列汀口崩片穩(wěn)定性檢測(cè)
[0102] 對(duì)實(shí)施例2制備的利格列汀口崩片的穩(wěn)定性進(jìn)行檢測(cè)，檢測(cè)結(jié)果如表5和表6所示。
[0103] 表5本發(fā)明利格列汀口腔速溶膜劑在加速試驗(yàn)條件下穩(wěn)定性的檢測(cè)果
[0104]
[0105] 表6本發(fā)明利格列汀口崩片長(zhǎng)期試驗(yàn)條件下穩(wěn)定性的檢測(cè)結(jié)果
[0106]
[0107]從表5和表6中可以看出，本發(fā)明實(shí)施例2制備的利格列汀口崩片在溫度40 °C ± 2 。(：，濕度75 % ± 5 %RH條件下加速放置6個(gè)月以及在溫度30°C ± 2 °C，濕度65 % ± 5 %RH條件 下長(zhǎng)期放置12個(gè)月，各項(xiàng)檢測(cè)結(jié)果均符合質(zhì)控要求，表明利格列汀口腔速溶膜劑質(zhì)量穩(wěn)定。
[0108]上述實(shí)施例為本發(fā)明較佳的實(shí)施方式，但本發(fā)明的實(shí)施方式并不受上述實(shí)施例的 限制，其他的任何未背離本發(fā)明的精神實(shí)質(zhì)與原理下所作的改變、修飾、替代、組合、簡(jiǎn)化， 均應(yīng)為等效的置換方式，都包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種利格列汀口崩片，其特征在于：其由以下重量百分比的原料制成：利格列汀2~ 5%，赤蘚糖醇80~90%，崩解劑4~8%，矯味劑0.1~6%，潤(rùn)滑劑0.5~2%。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種利格列汀口崩片，其特征在于:所述崩解劑選自交聯(lián)聚乙 烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中的至少一種。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種利格列汀口崩片，其特征在于：所述矯味劑選自阿斯巴 甜、甜菊糖苷、糖精鈉、枸櫞酸、酒石酸、檸檬酸、蘋(píng)果酸中的至少一種。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種利格列汀口崩片，其特征在于：所述潤(rùn)滑劑選自硬脂酸 鎂、硬脂酸鈉、硬脂酸鈣、滑石粉、微粉硅膠中的至少一種。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種利格列汀口崩片，其特征在于:其由以下重量百分比的原 料制成： 利格列汀2~5%， 赤蘚糖醇80~90%， 交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮4~8%， 阿斯巴甜0.1~1%， 朽1檬酸3~5%， 硬脂酸鎂0.5~2%。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種利格列汀口崩片，其特征在于:其由以下重量百分比的原 料制成： 利格列汀2.5%， 赤蘚糖醇87%， 交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮6%， 阿斯巴甜0.5%， 朽1檬酸3%， 硬脂酸鎂1%。7. 權(quán)利要求1~6任一所述利格列汀口崩片的制備方法，其特征在于:包括以下步驟： 1) 按權(quán)利要求1~6任一所述的配方稱(chēng)取各原料； 2) 將利格列汀進(jìn)行粉碎，其他原料均過(guò)60目或以上篩； 3) 將利格列汀與矯味劑混合均勻后，再加入崩解劑、赤蘚糖醇混合均勻，最后加入潤(rùn)滑 劑混合均勻； 4) 將步驟3)所得混合粉末進(jìn)行壓片；即得利格列汀口崩片。
【文檔編號(hào)】A61K31/522GK105853382SQ201610339101
【公開(kāi)日】2016年8月17日
【申請(qǐng)日】2016年5月19日
【發(fā)明人】黃和意, 江文敏, 張欣, 陶艷
【申請(qǐng)人】廣州邁達(dá)康醫(yī)藥科技有限公司