本發(fā)明涉及獸藥制備技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及20％氟苯尼考微丸口服制劑。

背景技術(shù)：

氟苯尼考(florfenicol，氟甲砜霉素)是美國(guó)先靈-葆雅(schering-plough)公司70年代末研制開(kāi)發(fā)的獸用廣譜抗菌藥，為新型的氯霉素類抗菌劑，其特點(diǎn)是抗菌譜廣、吸收良好、體內(nèi)分布廣泛，無(wú)潛在的致再生障礙性貧血作用，也無(wú)致畸、致癌和致突變作用。氟苯尼考于1990年首次在日本上市，用于水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)，商品名aquafen，同年在韓國(guó)上市。1993年挪威批準(zhǔn)該藥用于治療鮭的癤病。1995年法國(guó)、英國(guó)、奧地利、墨西哥及西班牙批準(zhǔn)用于治療牛呼吸系統(tǒng)細(xì)菌性疾病，商品名nuflor。1996年通過(guò)美國(guó)fda注冊(cè)登記，批準(zhǔn)氟苯尼考注射液用于牛呼吸系統(tǒng)疾病。在日本、墨西哥，氟苯尼考還被批準(zhǔn)用于豬的飼料添加劑，商品名分別為florocol和nuflor。目前，氟苯尼考已在亞洲、歐洲、美洲的多個(gè)國(guó)家上市，適用于魚(yú)、豬、牛及其他家畜、家禽，其劑型有注射劑、預(yù)混劑、粉劑等，有報(bào)道稱美國(guó)已有氟苯尼考植入劑用于治療牛呼吸道疾病。我國(guó)于1999年批準(zhǔn)上市，主要用于敏感細(xì)菌所致的豬、雞及魚(yú)的細(xì)菌性疾病的防治。市場(chǎng)銷(xiāo)售的主要氟苯尼考制劑有注射劑(主要規(guī)格含氟苯尼考為30％、10％和5％)，粉劑(含氟苯尼考10％)、溶液劑(含氟苯尼考2.0％)和預(yù)混劑(含氟苯尼考5.0％)等4種劑型。

目前國(guó)內(nèi)已經(jīng)有眾多動(dòng)物藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)前述劑型的產(chǎn)品，如湖北中牧安達(dá)公司、廣州惠華公司、山西恒豐強(qiáng)公司等。氟苯尼考對(duì)多種革蘭氏陽(yáng)性菌、革蘭氏陰性菌等有較強(qiáng)的抗菌活性。溶血性巴氏桿菌、多殺性巴氏桿菌、豬胸膜肺炎放線桿菌對(duì)本品高度敏感，對(duì)鏈球菌、耐甲砜霉素的痢疾志賀氏菌、傷寒沙門(mén)氏菌、克雷伯氏菌、大腸桿菌及耐氨芐西林流感嗜血桿菌均敏感。主要用于牛、豬、雞及魚(yú)的細(xì)菌性疾病，如巴氏桿菌、嗜血桿菌引起的牛呼吸道疾病、牛感染性角結(jié)膜炎、豬放線菌性胸膜肺炎、魚(yú)癤病等。還可用于治療各種病原菌引起的奶牛乳腺炎。由于其療效優(yōu)異，毒副作用小，在世界各地應(yīng)用非常廣泛。近年來(lái)已成為30種主要獸藥產(chǎn)品中銷(xiāo)售增長(zhǎng)最快的藥品。

氟苯尼考口服吸收良好，豬即使在飼喂?fàn)顩r下吸收也較完全。由于膽汁中濃度高，且有較高的內(nèi)服生物利用度，預(yù)示存在肝腸循環(huán)。

微丸是一種直徑在0.5-1.5mm范圍內(nèi)的球形或類球形制劑。它具有流動(dòng)性好，易填裝膠囊，裝量差異小，釋藥穩(wěn)定、可靠、均勻等特點(diǎn)，隨著現(xiàn)代微丸工藝的進(jìn)一步發(fā)展，微丸在長(zhǎng)效、控釋制劑方面的運(yùn)用越來(lái)越多。

我國(guó)很早就有微丸制劑，在中藥制劑中，如“六神丸”、“王氏保赤丸”、“牛黃消炎丸”等制劑均具有微丸的基本特征。

微丸種類主要包括：速釋微丸、緩釋或延釋微丸。其中緩釋或延釋微丸包括：骨架型、腸溶衣型和不溶衣型微丸。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題在于針對(duì)現(xiàn)有氟苯尼考制劑所存在的不足而提供一種20％氟苯尼考微丸口服制劑。

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題可以通過(guò)以下技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)：

20％氟苯尼考微丸口服制劑，該制劑以多個(gè)腸溶微丸單元存在，每個(gè)腸溶微丸單元包含20％氟苯尼考作為活性組分，其中，所述腸溶微丸制劑由包含活性組分的和粘合劑的丸芯、包含隔離組分的隔離層、腸溶層組成；各腸溶微丸的隔離層將丸芯與腸溶層隔離開(kāi)；所述丸芯中的粘合劑選用羧甲基纖維素,用量為活性組分質(zhì)量的0.5％，隔離層中的隔離組分選用丙烯酸樹(shù)脂ⅱ。

由于采用了如上的技術(shù)方案，本發(fā)明的20％氟苯尼考微丸口服制劑具有如下優(yōu)點(diǎn)：

(1)特點(diǎn)：外形美觀，均勻、流動(dòng)性好?？杀苊庵魉?、輔料在制備過(guò)程中的相互作用，減少毒副作用。

(2)含藥量大：普通的粉末或顆?；虬鹿に嚕魉幒幜恳话阒荒苓_(dá)到10％左右。而微丸工藝由于制備過(guò)程中外力的作用，使其內(nèi)部堅(jiān)實(shí)，有較大的裝量。本品主藥含藥量達(dá)到20％。

(3)緩控釋、定位釋放劑型：使氟苯尼考主藥按照恒定速率在胃腸道特別是小腸緩慢釋放藥物以達(dá)到延長(zhǎng)藥效、靶向給藥的目的。

(4)加入適量崩解劑，可避免一般緩釋、控釋制劑體內(nèi)吸收時(shí)間滯留過(guò)長(zhǎng)，影響藥殘。

(5)生物利用度高。一般口服制劑在胃內(nèi)滯留時(shí)間通常為2-4小時(shí)，而微丸則為4-6小時(shí)，氟苯尼考在胃中、十二指腸有吸收區(qū)域，做成微丸制劑具有較高的吸收百分率，生物利用度高。

(6)局部刺激性小。一般口服制劑在體內(nèi)分布面積過(guò)大，易造成局部藥物濃度過(guò)大，產(chǎn)生局部刺激反應(yīng)，微丸則以單位小丸廣泛地分布在胃腸道中釋放藥物，有效地避免了局部藥物濃度過(guò)大，降低了藥物的刺激性。

臨床上本品發(fā)明主要用于治療豬、雞及魚(yú)敏感菌所致感染，如豬放線菌性胸膜肺炎、巴氏桿菌病、傷寒、副傷寒、白痢等。

具體實(shí)施方式

以下結(jié)合具體實(shí)施方式來(lái)詳細(xì)描述本發(fā)明的技術(shù)方案，但是下述實(shí)施方式僅是對(duì)本發(fā)明的闡述，不會(huì)構(gòu)成對(duì)權(quán)利要求的限制。

實(shí)施例1

20％氟苯尼考微丸口服制劑，該制劑以多個(gè)腸溶微丸單元存在，每個(gè)腸溶微丸單元包含20％氟苯尼考作為活性組分，其中，腸溶微丸制劑由包含活性組分的和粘合劑的丸芯、包含隔離組分的隔離層、腸溶層組成；各腸溶微丸的隔離層將丸芯與腸溶層隔離開(kāi)；丸芯中的粘合劑選用羧甲基纖維素,用量為活性組分質(zhì)量的0.5％，隔離層中的隔離組分選用丙烯酸樹(shù)脂ⅱ。腸溶層由鄰苯二甲酸二乙酯和乙醇制備而成。

實(shí)施例2

20％氟苯尼考微丸口服制劑，該制劑以多個(gè)腸溶微丸單元存在，每個(gè)腸溶微丸單元包含20％氟苯尼考作為活性組分，其中，腸溶微丸制劑由包含活性組分的和粘合劑的丸芯、包含隔離組分的隔離層、腸溶層組成；各腸溶微丸的隔離層將丸芯與腸溶層隔離開(kāi)；丸芯中的粘合劑選用羧甲基纖維素,用量為活性組分質(zhì)量的0.5％，隔離層中的隔離組分選用丙烯酸樹(shù)脂ⅱ。腸溶層由kollicoatmae30dp、檸檬酸三乙酯、二氧化鈦、滑石粉和純化水制備而成。

實(shí)施例3

20％氟苯尼考微丸口服制劑，該制劑以多個(gè)腸溶微丸單元存在，每個(gè)腸溶微丸單元包含20％氟苯尼考作為活性組分，其中，腸溶微丸制劑由包含活性組分的和粘合劑的丸芯、包含隔離組分的隔離層、腸溶層組成；各腸溶微丸的隔離層將丸芯與腸溶層隔離開(kāi)；丸芯中的粘合劑選用羧甲基纖維素,用量為活性組分質(zhì)量的0.5％，隔離層中的隔離組分選用丙烯酸樹(shù)脂ⅱ。腸溶層由甲基丙烯酸聚合物水分散體、純化水、滑石粉、檸檬酸三乙酯制備而成。

本發(fā)明實(shí)施例1至3對(duì)治療豬腸炎療效判定

150例細(xì)菌感染型豬仔,體重10-12公斤，分成六組，治療組為三組，接受本發(fā)明實(shí)施例1至3的20％氟苯尼考微丸口服制劑治療，每公斤飼料中加入相當(dāng)于40mg氟苯尼考原粉的氟苯尼考微丸。對(duì)照組1所用的普通氟苯尼考粉劑1中每公斤飼料中含有40mg氟苯尼考原粉；對(duì)照組2所用的普通氟苯尼考粉劑2中每公斤飼料中含有40mg氟苯尼考原粉；對(duì)照組3所用的普通氟苯尼考粉劑3中每公斤飼料中含有40mg氟苯尼考原粉。治療期間，每頭豬仔單獨(dú)飼養(yǎng)，確保投入到飼料中的藥物能完全被攝取進(jìn)入體內(nèi)。治療方案為每天2次給藥，每次40mg,連續(xù)治療7天為一療程。一個(gè)療程后的治療結(jié)果見(jiàn)表1。

表1本發(fā)明20％氟苯尼考微丸口服制劑與普通預(yù)混劑對(duì)豬腸炎的療效對(duì)照表

由于動(dòng)物口服20％氟苯尼考微丸口服制劑可以集中于豬腸道內(nèi)釋放并發(fā)揮療效，因此，避免了藥物通過(guò)胃腸道吸收分布到其它組織，因此，腸道局部的藥物濃度較使用普通預(yù)混劑要高，因此，對(duì)豬腸道感染的療效也更好。

本發(fā)明實(shí)施例1至3對(duì)治療雞腸炎療效判定

150例細(xì)菌感染型雞,體重2-2.5公斤，分成六組，治療組為三組，接受本發(fā)明實(shí)施例1至3的20％氟苯尼考微丸口服制劑治療，每公斤飼料中加入相當(dāng)于60mg氟苯尼考原粉的氟苯尼考微丸。對(duì)照組1所用的普通氟苯尼考粉劑1中每公斤飼料中含有60mg氟苯尼考原粉；對(duì)照組2所用的普通氟苯尼考粉劑2中每公斤飼料中含有60mg氟苯尼考原粉；對(duì)照組3所用的普通氟苯尼考粉劑3中每公斤飼料中含有60mg氟苯尼考原粉。治療期間，每只雞單獨(dú)飼養(yǎng)，確保投入到飼料中的藥物能完全被攝取進(jìn)入體內(nèi)。治療方案為每天2次給藥，每次0.3mg,預(yù)先拌入5g飼料中，連續(xù)治療7天為一療程。一個(gè)療程后的治療結(jié)果見(jiàn)表2。

表1本發(fā)明20％氟苯尼考微丸口服制劑與普通預(yù)混劑對(duì)雞腸炎的療效對(duì)照表