【技術(shù)領(lǐng)域】

本發(fā)明屬于中藥制藥技術(shù)領(lǐng)域。更具體地，本發(fā)明涉及一種黃芩苷單層滲透泵片的制備方法。

背景技術(shù)：

中藥黃芩為唇形科植物黃芩(scufellariabaicalerrsisgeorgi.)的干燥根。其性苦、味寒，歸肺、膽、脾、大腸、小腸經(jīng)，具有清熱燥濕、瀉火解毒、止血、安胎等功效，在我國(guó)藥用歷史悠久，始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，歷代本草均有記載。

黃芩苷是一種從中藥黃芩中提取得到的黃酮類(lèi)化合物，現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，黃芩苷具有抗炎、解熱、保肝、抗病毒、清除氧自由基、抗氧化、鎮(zhèn)痛、抗腫瘤、保護(hù)心腦血管及神經(jīng)元、預(yù)防及治療糖尿病及其并發(fā)癥等作用，目前，市售產(chǎn)品主要為黃芩苷普通片劑。由于黃芩苷難溶于水，在水中的溶出速度比較慢，致使其所制備普通片劑的生物利用度比較低。為此，本發(fā)明利用固體分散與滲透泵技術(shù)聯(lián)用的方法將黃芩苷制備成單層滲透泵控釋片，以改善其體外的溶出度，提高其生物利用度。

與諸多的口服劑型相比較，滲透泵型控釋片具有零級(jí)、恒速釋藥等特點(diǎn)，能夠減小普通制劑所造成的血藥濃度的波動(dòng)，還可提高藥物的安全性、有效性以及患者的順應(yīng)性，屬于比較理想的口服緩控釋劑型。其中，單層滲透泵控釋片制備工藝相對(duì)簡(jiǎn)單，更適合工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明采用固體分散體技術(shù)，提高黃芩苷的溶解度和溶出速率，制備黃芩苷固體分散體，再以固體分散體為中間體并包衣，制備單層滲透泵片，為難溶性藥物單層滲透泵的研究提供有價(jià)值的參考。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

[要解決的技術(shù)問(wèn)題]

本發(fā)明的目的是提供一種黃芩苷單層滲透泵片的制備方法。

[技術(shù)方案]

本發(fā)明是通過(guò)下述技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的。

本發(fā)明涉及一種黃芩苷單層滲透泵片的制備方法。

該制備方法的步驟如下：

a、制備黃芩苷固體分散體

將聚乙烯吡咯烷酮k30與聚山梨酯-80按照重量比4:1組成的混合物溶解于無(wú)水乙醇溶劑中，得到一種混合物溶液，再往所述混合物溶液中添加黃芩苷，使黃芩苷與所述混合物的重量比為1：3～10；接著將含有黃芩苷的混合物溶液在進(jìn)口溫度120℃、出口溫度90℃、流速3ml/min與霧化流量40l/h的條件下噴霧干燥，得到所述的黃芩苷固體分散體；

b、制備片芯

讓步驟a得到的黃芩苷固體分散體、促滲透劑與peg400分別通過(guò)100目篩，然后將黃芩苷固體分散體、促滲透劑與peg400按照重量比40：10～30：1～4混合均勻，用壓片機(jī)壓片得到所述的片芯；

c、制備包衣液

將乙酸纖維素、peg400與鄰苯二甲酸二丁酯溶于由丙酮與無(wú)水乙醇按照體積比7～9：1組成的混合溶劑中，攪拌均勻，得到含有16～24mg/ml乙酸纖維素、3～8mg/ml鄰苯二甲酸二丁酯與1～4mg/mlpeg400的包衣液；

d、包衣與干燥

在包衣鍋中，使用步驟c得到的包衣液對(duì)步驟b得到的片芯進(jìn)行包衣，然后在干燥箱中干燥，于是得到所述的黃芩苷單層滲透泵片。

根據(jù)本發(fā)明的一種優(yōu)選實(shí)施方式，在步驟a中，以克計(jì)所述混合物與以毫升計(jì)無(wú)水乙醇的比是1：2～6。

根據(jù)本發(fā)明的另一種優(yōu)選實(shí)施方式，在步驟b中，所述的促滲透劑是一種或多種選自氯化鈉、乳糖、氯化鎂、硫酸鎂、醋酸鈉、琥珀酸鎂、葡萄糖、甘氨酸、亮氨酸、peg6000、氯化鉀或甘露醇的促滲透劑。

根據(jù)本發(fā)明的另一種優(yōu)選實(shí)施方式，在步驟b中，黃芩苷、促滲透劑與peg400的重量比是40：16～24：2～3。

根據(jù)本發(fā)明的另一種優(yōu)選實(shí)施方式，在步驟b中，所述的片芯每片含有38～42mg黃芩苷，每片總質(zhì)量是390～410mg。

根據(jù)本發(fā)明的另一種優(yōu)選實(shí)施方式，在步驟c中，所述的包衣液含有18～22mg/ml乙酸纖維素、4～6mg/ml鄰苯二甲酸二丁酯與1～3mg/mlpeg400。

根據(jù)本發(fā)明的另一種優(yōu)選實(shí)施方式，在步驟d中，在溫度46～54℃與轉(zhuǎn)速28～32r/min的條件下進(jìn)行包衣。

根據(jù)本發(fā)明的另一種優(yōu)選實(shí)施方式，在步驟d中，在片芯包衣時(shí)，所述包衣液的噴霧速率是2.5～3.5ml/min。

根據(jù)本發(fā)明的另一種優(yōu)選實(shí)施方式，包衣的片芯在干燥箱中在溫度48～52℃的條件下干燥8～12h。

根據(jù)本發(fā)明的另一種優(yōu)選實(shí)施方式，在步驟d中，包衣膜的重量是以黃芩苷單層滲透泵片總重量計(jì)2～6％。

下面將更詳細(xì)地描述本發(fā)明。

目前市售的黃芩苷片為處方藥，主要用于急、慢性肝炎、遷延性肝炎的輔助治療，其服用量大，攜帶也不方便。本發(fā)明制備的黃芩苷單層滲透泵片屬于控釋片，具有零級(jí)、恒速釋藥等特點(diǎn)，能夠減小普通制劑所造成的血藥濃度的波動(dòng)，還可提高藥物的安全性、有效性以及患者的順應(yīng)性，屬于比較理想的口服緩控釋劑型。

本發(fā)明涉及一種黃芩苷單層滲透泵片的制備方法。

該制備方法的步驟如下：

a、制備黃芩苷固體分散體

將聚乙烯吡咯烷酮k30(pvpk30)與聚山梨酯-80按照重量比4:1組成的混合物溶解于無(wú)水乙醇溶劑中，得到一種混合物溶液，再往所述混合物溶液中添加黃芩苷，使黃芩苷與所述混合物的重量比為1：3～10；接著將含有黃芩苷的混合物溶液在進(jìn)口溫度120℃、出口溫度90℃、流速3ml/min與霧化流量40l/h的條件下噴霧干燥，得到所述的黃芩苷固體分散體；

在本說(shuō)明書(shū)中，所述的混合物都應(yīng)該理解是由聚乙烯吡咯烷酮k30(pvpk30)與聚山梨酯-80按照重量比4:1組成的混合物。

在本發(fā)明黃芩苷單層滲透泵片中，所述混合物的主要作用是載體與增溶解。它們都是水溶性高分子化合物，具有膠體保護(hù)作用、成膜性、粘結(jié)性、吸濕性、增溶或凝聚作用，尤其是具有優(yōu)異的溶解性能及生理相容性。

根據(jù)本發(fā)明，在這個(gè)步驟中以克計(jì)所述混合物與以毫升計(jì)無(wú)水乙醇的比是1：2～6。如所述的混合物與無(wú)水乙醇的比大于1：2，則乙醇不能完全溶解黃芩苷和所述的混合物，形成不了完整的固體分散體；如果pvpk30和聚山梨酯-80的混合物與無(wú)水乙醇的比小于1：6，則會(huì)造成溶劑不必要的浪費(fèi)；因此，pvpk30和聚山梨酯-80的混合物與無(wú)水乙醇的比為1：2～6是合理的；優(yōu)選地是1：3～5；更優(yōu)選地是1：2～4。

根據(jù)本發(fā)明，如果黃芩苷與所述混合物的重量比大于1：3，則所制得的固體分散體容易吸濕，造成滲透泵片含水量過(guò)高；如果黃芩苷與所述的混合物重量比小于1：10，則所制得的滲透泵片溶出速率變慢；因此，黃芩苷與所述混合物是重量比為1：3～10是合理的，優(yōu)選地是1：4～8，更優(yōu)選地是1：5～7。

本發(fā)明使用的pvpk30和聚山梨酯-80都是目前醫(yī)藥商品市場(chǎng)上銷(xiāo)售的產(chǎn)品，例如由北京化學(xué)試劑公司公司以商品名聚乙烯吡咯烷酮銷(xiāo)售的pvpk30、由國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司公司以商品名吐溫80銷(xiāo)售的聚山梨酯-80。

在這個(gè)步驟中，噴霧干燥時(shí)使用的設(shè)備是由江蘇省錫山林州干燥機(jī)廠以商品名移動(dòng)式高速離心噴霧干燥機(jī)銷(xiāo)售的噴霧干燥機(jī)。

在噴霧干燥時(shí)，無(wú)水乙醇溶劑隨之也被除去。

b、制備片芯

讓步驟a得到的黃芩苷固體分散體、促滲透劑與peg400分別通過(guò)100目篩，然后將黃芩苷固體分散體、促滲透劑與peg400按照重量比40：10～30：1～4混合均勻，用壓片機(jī)壓片得到所述的片芯；

在本發(fā)明黃芩苷單層滲透泵片中，促滲透劑的主要作用是調(diào)節(jié)藥室內(nèi)滲透壓，為藥物釋放提供持久、足夠的釋放動(dòng)力。本發(fā)明使用的促滲透劑對(duì)皮膚無(wú)損傷或刺激，無(wú)藥理活性，無(wú)過(guò)敏性，理化性質(zhì)穩(wěn)定，與藥物及其輔料有良好的相容性。

在本發(fā)明中，所述的促滲透劑是一種或多種選自氯化鈉、乳糖、氯化鎂、硫酸鎂、醋酸鈉、琥珀酸鎂、葡萄糖、甘氨酸、亮氨酸、peg6000、氯化鉀或甘露醇的促滲透劑。

本發(fā)明使用的促滲透劑都是本技術(shù)領(lǐng)域里廣泛使用的、在目前市場(chǎng)上普遍銷(xiāo)售的產(chǎn)品。

由于peg穩(wěn)定、安全，不易變質(zhì)，具有良好的溶解性和與藥物相容性，非常適合制軟膠囊。peg400在本發(fā)明片芯中的主要作用是致孔劑。本發(fā)明使用的peg400是目前市場(chǎng)上銷(xiāo)售的產(chǎn)品。

在本發(fā)明中，黃芩苷固體分散體、促滲透劑與peg400的重量比是40：10～30：1～4。

本發(fā)明人研究結(jié)果表明，促滲透劑用量對(duì)本發(fā)明黃芩苷單層滲透泵片釋放具有顯著的影響，隨著促滲透劑用量增加，藥物釋放速率也加快。

在本發(fā)明中，黃芩苷固體分散體和peg400的量在所述的范圍內(nèi)時(shí)，如果促滲透劑的量小于10，則片芯吸水量變小，形不成足夠的滲透壓，不利于藥物完全溶出；如果促滲透劑的量高于30，則形成的滲透壓過(guò)大，致使?jié)B透泵的包衣膜被漲破；因此促滲透劑的量為10～30是合適的；優(yōu)選地是16～24；更優(yōu)選地是18～22。

黃芩苷固體分散體和促滲透劑的用量在所述的范圍內(nèi)時(shí)，如果peg400的量小于1，則形成的微孔數(shù)量較少，形不成足夠的滲透壓，不利于藥物的完全溶出；如果peg400的量高于4，則形成的微孔數(shù)量較大，形成的滲透壓過(guò)大；因此，peg400的量為1～4是可行的；優(yōu)選地是2～4；更優(yōu)選地是2～3。

優(yōu)選地，黃芩苷固體分散體、促滲透劑與peg400的重量比是40：16～24：2～4。

更優(yōu)選地，黃芩苷固體分散體、促滲透劑與peg400的重量比是40：18～22：2～3。

在本發(fā)明中，所述的片芯每片含有38～42mg黃芩苷，每片質(zhì)量是390～410mg。

本發(fā)明使用的壓片機(jī)是目前制藥技術(shù)領(lǐng)域里通常使用的、市場(chǎng)上銷(xiāo)售的壓片機(jī)，例如由上海天祥健臺(tái)制藥機(jī)械公司以商品名tdp型單沖壓片機(jī)銷(xiāo)售的產(chǎn)品。

c、制備包衣液

將乙酸纖維素、peg400與鄰苯二甲酸二丁酯溶于由丙酮與無(wú)水乙醇按照體積比7～9：1組成的混合溶劑中，攪拌均勻，得到含有16～24mg/ml乙酸纖維素、3～8mg/ml鄰苯二甲酸二丁酯與1～4mg/mlpeg400的包衣液；

本發(fā)明使用的包衣液是由丙酮與無(wú)水乙醇按照體積比7～9：1組成的混合溶劑，相對(duì)于單一溶劑丙酮而言，這種混合溶劑不僅能夠充分溶解包衣材料，而且還能夠減少包衣液的揮發(fā)，從而增加其利用率。

在本發(fā)明中，乙酸纖維素(ca)與peg400(聚乙二醇400)在所述包衣液中的主要作用是形成包衣膜的膜材料。

鄰苯二甲酸二丁脂(dbp)在所述包衣液中的主要作用是增塑劑，增加包衣膜的柔軟性。

在所述的包衣液中，dbp與peg400的量在所述范圍內(nèi)時(shí)，如果ca的量小于16mg，則無(wú)法保證全部片芯包衣或包衣膜過(guò)?。蝗绻鹀a的量大于24mg，則造成包衣膜過(guò)厚，溶出變慢；因此，ca的量為16～24mg是合理的；

同樣地，dbp與ca的量在所述范圍內(nèi)時(shí)，如果peg400的量小于1mg，則形成的微孔數(shù)量較少，形不成足夠的滲透壓，不利于藥物的完全溶出；如果peg400的量大于4mg，則形成的微孔數(shù)量較大，形成的滲透壓過(guò)大；因此，peg400的量為1～4mg是合理的；

ca與peg400的量在所述范圍內(nèi)時(shí)，如果dbp的量小于3mg，則造成包衣膜變脆，容易破裂；如果dbp的量大于8mg，則造成包衣膜變軟，不利于包衣液的干燥；因此，dbp的量為3～8mg是合理的；

優(yōu)選地，包衣液每毫升含有18～24mg乙酸纖維素、4～8mg鄰苯二甲酸二丁酯與1～3mgpeg400。

更優(yōu)選地，包衣液每毫升含有18～22mg乙酸纖維素、4～6mg鄰苯二甲酸二丁酯與2～3mgpeg400。

d、包衣與干燥

在包衣鍋中，使用步驟c得到的包衣液對(duì)步驟b得到的片芯進(jìn)行包衣，然后在干燥箱中干燥，于是得到所述的黃芩苷單層滲透泵片。

根據(jù)本發(fā)明，在溫度46～54℃與轉(zhuǎn)速28～32r/min的條件下進(jìn)行包衣，在包衣時(shí)，所述包衣液的噴霧速率是2.5～3.5ml/min。

根據(jù)本發(fā)明，包衣的片芯接著在干燥箱中在溫度48～52℃的條件下干燥8～12h。

本發(fā)明使用的包衣鍋與干燥箱都是制藥技術(shù)領(lǐng)域里通常使用的設(shè)備。

根據(jù)本發(fā)明，包衣膜的重量是以黃芩苷單層滲透泵片總重量計(jì)2～6％。

下面具體地描述不同因素對(duì)本發(fā)明黃芩苷單層滲透泵片釋藥影響與溶出試驗(yàn)。

一、對(duì)本發(fā)明黃芩苷單層滲透泵片釋藥的主要影響因素包括促滲透劑種類(lèi)及用量、致孔劑用量以及包衣膜增重。

a、不同促滲透劑對(duì)釋藥的影響

將本發(fā)明制備的黃芩苷固體分散體作為中間體，與輔料(促滲透劑和微晶纖維素(mcc)填充劑)分別混勻后直接壓片，制得片芯。分別以氯化鈉、乳糖、氯化鉀以及氯化鈉與乳糖混合物(重量比1:1)作為促滲透劑，用量均為30mg，制備黃芩苷滲透泵片，采用文獻(xiàn)2015版中國(guó)藥典第四部描述的方法測(cè)定其累積釋放度，考察各種促滲透劑對(duì)黃芩苷單層滲透泵片體外釋放的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果列于附圖1中。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，氯化鈉與乳糖的混合物(1:1)作為促滲透劑更有利于對(duì)黃芩苷單層滲透泵控釋片的釋放。

b、氯化鈉和乳糖混合物(重量比1:1)作為促滲透劑的用量對(duì)釋藥的影響

氯化鈉和乳糖混合物作為促滲透劑的用量分別確定為10、15、20、25和30mg，而本發(fā)明黃芩苷單層滲透泵片中的其他組分用量保持不變，以mcc為填充劑，補(bǔ)充因nacl用量變化造成的總量不足，按照實(shí)驗(yàn)a的實(shí)驗(yàn)方法進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，其實(shí)驗(yàn)結(jié)果列于附圖2中。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，氯化鈉和乳糖混合物的用量對(duì)黃芩苷單層滲透泵控釋片釋藥具有顯著影響，隨著氯化鈉和乳糖的用量增加，藥物釋放速率加快。

c、致孔劑peg400用量對(duì)藥物釋放的影響

peg400用量為ca用量的10％、12％、15％、18％和20％，而本發(fā)明黃芩苷單層滲透泵片中的其他組分用量保持不變，以mcc為填充劑，補(bǔ)充因peg400用量變化造成的總量不足，按照實(shí)驗(yàn)a的實(shí)驗(yàn)方法進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，考察不同的peg400用量對(duì)黃芩苷單層滲透泵控釋片體外釋藥的影響，其實(shí)驗(yàn)結(jié)果列于附圖3。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，peg400的用量對(duì)黃芩苷單層滲透泵控釋片的體外釋放有顯著影響，隨著peg400用量的增加，藥物釋放速率加快。

d、包衣膜重量對(duì)藥物釋放的影響

包衣膜重量分別為片芯重量的2％、3％、4％、5％和6％，而本發(fā)明黃芩苷單層滲透泵片中的其他組分用量保持不變，以mcc為填充劑，補(bǔ)充因peg400用量變化造成的總量不足，按照實(shí)驗(yàn)a的實(shí)驗(yàn)方法進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，考察不同包衣膜重量對(duì)黃芩苷單層滲透泵控釋片體外釋放行為的影響，其實(shí)驗(yàn)結(jié)果列于附圖4。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，隨著包衣膜重量增加，黃芩苷釋藥速率明顯降低。

正交驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)如下：

預(yù)試驗(yàn)及單因素考察發(fā)現(xiàn)氯化鈉和乳糖混合物(重量比1:1)的用量(a)、peg400用量(b)以及包衣膜重量(c)對(duì)黃芩苷單層滲透泵控釋片體外釋放有較大影響，將此3個(gè)因素分成3個(gè)水平，進(jìn)行正交設(shè)計(jì)試驗(yàn)。

確定黃芩苷單層滲透泵片12h累積釋放度的因素順序?yàn)閍>b>c。黃芩苷單層滲透泵片最佳處方為a3b3c1，即氯化鈉和乳糖混合物(1:1)的用量為30mg；peg400的用量為ca質(zhì)量的20％；包衣膜增重為2％。

二、本發(fā)明黃芩苷單層滲透泵片在3種溶出介質(zhì)中的溶出試驗(yàn)

根據(jù)文獻(xiàn)2015版中國(guó)藥典第四部描述的方法進(jìn)行溶出試驗(yàn)。本發(fā)明黃芩苷單層滲透泵片與“黃芩苷單層滲透泵片的制備工藝及體外釋藥行為研究，中國(guó)藥房，2017，28(1):107-110”論文中所描述的黃芩苷滲透本片相比較，在900ml水、0.1mol/l鹽酸以及人工胃液(含胃蛋白酶，ph＝1.2)中的溶出速度更快，12h累積溶出度可達(dá)90.0％以上，說(shuō)明黃芩苷單層滲透泵片的體外累積釋放度不受溶出介質(zhì)的影響，體外溶出效果好于上述論文中所制備的黃芩苷滲透本片。

本發(fā)明黃芩苷單層滲透泵片工藝驗(yàn)證試驗(yàn)

按照本發(fā)明優(yōu)選方法制備三批黃芩苷單層滲透泵片，分別測(cè)定體外釋放曲線，考察批次間工藝重現(xiàn)性，各批間重現(xiàn)性良好，rsd為0.98％。

本發(fā)明黃芩苷單層滲透泵片與采用直接壓片方法制備的普通片(屬于常規(guī)片劑，不屬于緩控釋制劑)體外釋放試驗(yàn)結(jié)果列于附圖6，附圖6的試驗(yàn)結(jié)果表明與普通片相比較，黃芩苷單層滲透泵型控釋片具有零級(jí)、恒速釋藥的特點(diǎn)。

三、黃芩苷單層滲透泵控釋片穩(wěn)定性考察

考察按照本發(fā)明優(yōu)選方法制備黃芩苷單層滲透泵控釋片與上述論文中所制備的黃芩苷滲透本片的穩(wěn)定性。隨機(jī)各抽取一批并置于棕色瓶中，在自然條件下室溫放置3個(gè)月后取出，考察滲透泵片的外觀性狀、含量、累積釋放度及片重差異的變化情況。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：黃芩苷單層滲透泵控釋片的外觀、含量和累積釋放度均沒(méi)有變化；而按上述論文所述而制備的滲透泵控釋片的含量和累積釋放度雖然沒(méi)有變化，但是其外觀顏色變深，表明其片芯內(nèi)部的固體分散體已經(jīng)顯示有老化的跡象，說(shuō)明黃芩苷單層滲透泵控釋片的穩(wěn)定性更好。

本發(fā)明以pvpk30和聚山梨酯-80的混合物為載體，以溶劑-噴霧干燥法制備固體分散體。所使用的試劑為無(wú)水乙醇，便于回收，廉價(jià)易得，熱量消耗少，對(duì)環(huán)境和人體基本上沒(méi)有影響，適合企業(yè)大生產(chǎn)。已報(bào)道黃芩苷滲透泵片制備工藝為熔融法(蘇建春,“黃芩苷固體分散體微孔滲透泵控釋片的研究”,2015年,成都中醫(yī)藥大學(xué))是先把載體(peg6000)加熱至熔融狀態(tài)，再加入黃芩苷原料藥，致使一部分黃芩苷在高溫下受熱分解，同時(shí)耗費(fèi)了大量的能源；論文“黃芩苷單層滲透泵片的制備工藝及體外釋藥行為研究，中國(guó)藥房，2017，28(1):107-110.”中所采用制備滲透泵固體分散體的方法為溶劑法，制備過(guò)程比較慢，適用于實(shí)驗(yàn)室的小規(guī)模研究而不適于企業(yè)大生產(chǎn)。本發(fā)明以直接壓片法為黃芩苷單層滲透泵片的壓片方法，是將藥物粉末與適宜輔料分別過(guò)篩并混合后，不經(jīng)過(guò)制顆粒(濕顆?；蚋深w粒)而直接壓制成片，粉末直接壓片由于其工藝過(guò)程簡(jiǎn)單，不必制粒、干燥，節(jié)能省時(shí)，保護(hù)藥物穩(wěn)定性，提高藥物溶出度、崩解性以及工業(yè)自動(dòng)化程度高等，其經(jīng)濟(jì)性?xún)?yōu)勢(shì)也非常明顯。直接壓片與濕法制粒壓片主要差別在于直接壓片法要求用于壓片的物料是粉末狀細(xì)粉，物料可壓性和流動(dòng)性好壞將決定最終產(chǎn)品的質(zhì)量。

包衣膜peg400的用量較少，意味著使用peg400和有機(jī)溶劑的相應(yīng)減少，這樣不僅降低了產(chǎn)品的生產(chǎn)成本，也降低了對(duì)環(huán)境的污染，同時(shí)減輕了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

[有益效果]

本發(fā)明的有益效果是：本發(fā)明使用pvpk30和聚山梨酯-80混合物載體，以溶劑-噴霧干燥法制備固體分散體。所使用的試劑為無(wú)水乙醇，便于回收，廉價(jià)易得，熱量消耗小，對(duì)環(huán)境和人體基本上沒(méi)有影響。包衣膜peg400的用量較少，意味著使用peg400和有機(jī)溶劑的相應(yīng)減少，這樣不僅降低了產(chǎn)品的生產(chǎn)成本，也降低了對(duì)環(huán)境的污染，適合企業(yè)大生產(chǎn)，同時(shí)減輕了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。本發(fā)明采用直接壓片法制備黃芩苷單層滲透泵片，不需要制顆粒，工藝過(guò)程簡(jiǎn)單，工業(yè)自動(dòng)化程度高、節(jié)能省時(shí)，藥物穩(wěn)定性、藥物溶出度、崩解性提高，其經(jīng)濟(jì)性?xún)?yōu)勢(shì)非常明顯。與現(xiàn)有技術(shù)制備的黃芩苷單層滲透泵片相比體外釋放效果更好，穩(wěn)定性更高。

【附圖說(shuō)明】

圖1是不同促滲透劑對(duì)本發(fā)明黃芩苷單層滲透泵片體外釋放影響試驗(yàn)結(jié)果圖；

圖2是不同氯化鈉和乳糖混合物促滲透劑的用量對(duì)本發(fā)明黃芩苷單層滲透泵片體外釋放影響試驗(yàn)結(jié)果圖；

圖3是不同peg400用量對(duì)本發(fā)明黃芩苷單層滲透泵片體外釋放影響試驗(yàn)結(jié)果圖；

圖4是不同包衣膜重量對(duì)本發(fā)明黃芩苷單層滲透泵片體外釋放影響試驗(yàn)結(jié)果圖；

圖5是三批本發(fā)明黃芩苷單層滲透泵片釋藥曲線；

圖6是本發(fā)明黃芩苷單層滲透泵片與普通片體外釋放試驗(yàn)結(jié)果對(duì)比圖；

【具體實(shí)施方式】

通過(guò)下述實(shí)施例將能夠更好地理解本發(fā)明。

實(shí)施例1：黃芩苷單層滲透泵片的制備

該實(shí)施例的實(shí)施步驟如下：

a、制備黃芩苷固體分散體

將聚乙烯吡咯烷酮k30與聚山梨酯-80按照重量比4:1組成的混合物溶解于無(wú)水乙醇溶劑中，得到一種混合物溶液，其中以克計(jì)所述混合物與以毫升計(jì)無(wú)水乙醇的比是1：5，再往所述混合物溶液中添加黃芩苷，使黃芩苷與所述混合物的重量比為1：10；接著將含有黃芩苷的混合物溶液在進(jìn)口溫度120℃、出口溫度90℃、流速3ml/min與霧化流量40l/h的條件下噴霧干燥，過(guò)80目篩，得到所述的黃芩苷固體分散體，然后在室溫下迅速移入避光干燥器中，避光、密閉保存；

b、制備片芯

讓步驟a得到的黃芩苷固體分散體、由氯化鈉與乳糖按照重量比1:1組成的混合物促滲透劑與peg400分別通過(guò)100目篩，然后將黃芩苷固體分散體、促滲透劑與peg400按照重量比40：16：2混合均勻，用壓片機(jī)壓片得到所述的片芯，每片含有41mg黃芩苷、每片總質(zhì)量是390mg；

c、制備包衣液

將乙酸纖維素、peg400與鄰苯二甲酸二丁酯溶于由丙酮與無(wú)水乙醇按照體積比7：1組成的混合溶劑中，攪拌均勻，得到含有20mg/ml乙酸纖維素、4mg/ml鄰苯二甲酸二丁酯與2mg/mlpeg400的包衣液；

d、包衣與干燥

在包衣鍋中，在溫度46℃與轉(zhuǎn)速28r/min的條件下，使用步驟c得到的包衣液以噴霧速率3.0ml/min對(duì)步驟b得到的片芯進(jìn)行包衣，接著在干燥箱中在溫度48℃的條件下干燥9h，得到包衣膜重量為以黃芩苷單層滲透泵片總重量計(jì)6％的黃芩苷單層滲透泵片。

實(shí)施例2：黃芩苷單層滲透泵片的制備

該實(shí)施例的實(shí)施步驟如下：

a、制備黃芩苷固體分散體

將聚乙烯吡咯烷酮k30與聚山梨酯-80按照重量比4:1組成的混合物溶解于無(wú)水乙醇溶劑中，得到一種混合物溶液，其中以克計(jì)所述混合物與以毫升計(jì)無(wú)水乙醇的比是1：4，再往所述混合物溶液中添加黃芩苷，使黃芩苷與所述混合物的重量比為1：5；接著將含有黃芩苷的混合物溶液在進(jìn)口溫度120℃、出口溫度90℃、流速3ml/min與霧化流量40l/h的條件下噴霧干燥，過(guò)80目篩，得到所述的黃芩苷固體分散體，然后在室溫下迅速移入避光干燥器中，避光、密閉保存；

b、制備片芯

讓步驟a得到的黃芩苷固體分散體、硫酸鎂促滲透劑與peg400分別通過(guò)100目篩，然后將黃芩苷固體分散體、促滲透劑與peg400按照重量比40：24：3混合均勻，用壓片機(jī)壓片得到所述的片芯，每片含有38mg黃芩苷、每片總質(zhì)量是400mg；

c、制備包衣液

將乙酸纖維素、peg400與鄰苯二甲酸二丁酯溶于由丙酮與無(wú)水乙醇按照體積比9：1組成的混合溶劑中，攪拌均勻，得到含有18mg/ml乙酸纖維素、6mg/ml鄰苯二甲酸二丁酯與3mg/mlpeg400的包衣液；

d、包衣與干燥

在包衣鍋中，在溫度48℃與轉(zhuǎn)速32r/min的條件下，使用步驟c得到的包衣液以噴霧速率2.5ml/min對(duì)步驟b得到的片芯進(jìn)行包衣，接著在干燥箱中在溫度49℃的條件下干燥10h，得到包衣膜重量為以黃芩苷單層滲透泵片總重量計(jì)4％的黃芩苷單層滲透泵片。

實(shí)施例3：黃芩苷單層滲透泵片的制備

該實(shí)施例的實(shí)施步驟如下：

a、制備黃芩苷固體分散體

將聚乙烯吡咯烷酮k30與聚山梨酯-80按照重量比4:1組成的混合物溶解于無(wú)水乙醇溶劑中，得到一種混合物溶液，其中以克計(jì)所述混合物與以毫升計(jì)無(wú)水乙醇的比是1：2，再往所述混合物溶液中添加黃芩苷，使黃芩苷與所述混合物的重量比為1：8；接著將含有黃芩苷的混合物溶液在進(jìn)口溫度120℃、出口溫度90℃、流速3ml/min與霧化流量40l/h的條件下噴霧干燥，過(guò)80目篩，得到所述的黃芩苷固體分散體，然后在室溫下迅速移入避光干燥器中，避光、密閉保存；

b、制備片芯

讓步驟a得到的黃芩苷固體分散體、甘氨酸促滲透劑與peg400分別通過(guò)100目篩，然后將黃芩苷固體分散體、促滲透劑與peg400按照重量比40：10：1混合均勻，用壓片機(jī)壓片得到所述的片芯，每片含有38mg黃芩苷、每片總質(zhì)量是410mg；

c、制備包衣液

將乙酸纖維素、peg400與鄰苯二甲酸二丁酯溶于由丙酮與無(wú)水乙醇按照體積比8：1組成的混合溶劑中，攪拌均勻，得到含有16mg/ml乙酸纖維素、3mg/ml鄰苯二甲酸二丁酯與1mg/mlpeg400的包衣液；

d、包衣與干燥

在包衣鍋中，在溫度54℃與轉(zhuǎn)速30r/min的條件下，使用步驟c得到的包衣液以噴霧速率3.0ml/min對(duì)步驟b得到的片芯進(jìn)行包衣，接著在干燥箱中在溫度52℃的條件下干燥8h，得到包衣膜重量為以黃芩苷單層滲透泵片總重量計(jì)2％的黃芩苷單層滲透泵片。

實(shí)施例4：黃芩苷單層滲透泵片的制備

該實(shí)施例的實(shí)施步驟如下：

a、制備黃芩苷固體分散體

將聚乙烯吡咯烷酮k30與聚山梨酯-80按照重量比4:1組成的混合物溶解于無(wú)水乙醇溶劑中，得到一種混合物溶液，其中以克計(jì)所述混合物與以毫升計(jì)無(wú)水乙醇的比是1：3，再往所述混合物溶液中添加黃芩苷，使黃芩苷與所述混合物的重量比為1：3；接著將含有黃芩苷的混合物溶液在進(jìn)口溫度120℃、出口溫度90℃、流速3ml/min與霧化流量40l/h的條件下噴霧干燥，過(guò)80目篩，得到所述的黃芩苷固體分散體，然后在室溫下迅速移入避光干燥器中，避光、密閉保存；

b、制備片芯

讓步驟a得到的黃芩苷固體分散體、甘露醇促滲透劑與peg400分別通過(guò)100目篩，然后將黃芩苷固體分散體、促滲透劑與peg400按照重量比40：30：4混合均勻，用壓片機(jī)壓片得到所述的片芯，每片含有40mg黃芩苷、每片總質(zhì)量是390mg；

c、制備包衣液

將乙酸纖維素、peg400與鄰苯二甲酸二丁酯溶于由丙酮與無(wú)水乙醇按照體積比798897：1組成的混合溶劑中，攪拌均勻，得到含有201816222420mg/ml乙酸纖維素、463578mg/ml鄰苯二甲酸二丁酯與231342mg/mlpeg400的包衣液

d、包衣與干燥

在包衣鍋中，在溫度52℃與轉(zhuǎn)速28r/min的條件下，使用步驟c得到的包衣液以噴霧速率3.5ml/min對(duì)步驟b得到的片芯進(jìn)行包衣，接著在干燥箱中在溫度48℃的條件下干燥12h，得到包衣膜重量為以黃芩苷單層滲透泵片總重量計(jì)3％的黃芩苷單層滲透泵片。

實(shí)施例5：黃芩苷單層滲透泵片的制備

該實(shí)施例的實(shí)施步驟如下：

a、制備黃芩苷固體分散體

將聚乙烯吡咯烷酮k30與聚山梨酯-80按照重量比4:1組成的混合物溶解于無(wú)水乙醇溶劑中，得到一種混合物溶液，其中以克計(jì)所述混合物與以毫升計(jì)無(wú)水乙醇的比是1：6，再往所述混合物溶液中添加黃芩苷，使黃芩苷與所述混合物的重量比為1：6；接著將含有黃芩苷的混合物溶液在進(jìn)口溫度120℃、出口溫度90℃、流速3ml/min與霧化流量40l/h的條件下噴霧干燥，過(guò)80目篩，得到所述的黃芩苷固體分散體，然后在室溫下迅速移入避光干燥器中，避光、密閉保存；

b、制備片芯

讓步驟a得到的黃芩苷固體分散體、由乳糖與氯化鎂按照重量比1:1組成的混合物促滲透劑與peg400分別通過(guò)100目篩，然后將黃芩苷固體分散體、促滲透劑與peg400按照重量比40：18：2混合均勻，用壓片機(jī)壓片得到所述的片芯，每片含有39mg黃芩苷、每片總質(zhì)量是400mg；

c、制備包衣液

將乙酸纖維素、peg400與鄰苯二甲酸二丁酯溶于由丙酮與無(wú)水乙醇按照體積比9：1組成的混合溶劑中，攪拌均勻，得到含有24mg/ml乙酸纖維素、7mg/ml鄰苯二甲酸二丁酯與4mg/mlpeg400的包衣液；

d、包衣與干燥

在包衣鍋中，在溫度50℃與轉(zhuǎn)速32r/min的條件下，使用步驟c得到的包衣液以噴霧速率2.8ml/min對(duì)步驟b得到的片芯進(jìn)行包衣，接著在干燥箱中在溫度50℃的條件下干燥11h，得到包衣膜重量為以黃芩苷單層滲透泵片總重量計(jì)4％的黃芩苷單層滲透泵片。

實(shí)施例6：黃芩苷單層滲透泵片的制備

該實(shí)施例的實(shí)施步驟如下：

a、制備黃芩苷固體分散體

將聚乙烯吡咯烷酮k30與聚山梨酯-80按照重量比4:1組成的混合物溶解于無(wú)水乙醇溶劑中，得到一種混合物溶液，其中以克計(jì)所述混合物與以毫升計(jì)無(wú)水乙醇的比是1：4，再往所述混合物溶液中添加黃芩苷，使黃芩苷與所述混合物的重量比為1：4；接著將含有黃芩苷的混合物溶液在進(jìn)口溫度120℃、出口溫度90℃、流速3ml/min與霧化流量40l/h的條件下噴霧干燥，過(guò)80目篩，得到所述的黃芩苷固體分散體，然后在室溫下迅速移入避光干燥器中，避光、密閉保存；

b、制備片芯

讓步驟a得到的黃芩苷固體分散體、由琥珀酸鎂與甘氨酸按照重量比1:2組成的混合物促滲透劑與peg400分別通過(guò)100目篩，然后將黃芩苷固體分散體、促滲透劑與peg400按照重量比40：22：4混合均勻，用壓片機(jī)壓片得到所述的片芯，每片含有42mg黃芩苷、每片總質(zhì)量是410mg；

c、制備包衣液

將乙酸纖維素、peg400與鄰苯二甲酸二丁酯溶于由丙酮與無(wú)水乙醇按照體積比7：1組成的混合溶劑中，攪拌均勻，得到含有20mg/ml乙酸纖維素、8mg/ml鄰苯二甲酸二丁酯與2mg/mlpeg400的包衣液

d、包衣與干燥

在包衣鍋中，在溫度48℃與轉(zhuǎn)速30r/min的條件下，使用步驟c得到的包衣液以噴霧速率3.2ml/min對(duì)步驟b得到的片芯進(jìn)行包衣，接著在干燥箱中在溫度52℃的條件下干燥12h，得到包衣膜重量為以黃芩苷單層滲透泵片總重量計(jì)5％的黃芩苷單層滲透泵片。