本發(fā)明涉及制藥領(lǐng)域，具體地，涉及hiv-1整合酶抑制劑片劑及其制備方法。

背景技術(shù)：

艾滋病(acquiredimmunodeficiencysyndrome,簡稱aids)自1981年第一次在美國診斷出艾滋病患者之后，已經(jīng)發(fā)展成為了一種全球性的疾病。至今，aids已經(jīng)成為全球最主要的流行病之一。根據(jù)聯(lián)合國艾滋病規(guī)劃署的最新統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，全球有3.53千萬的人患有艾滋病，2012年有160萬的人死于與艾滋病相關(guān)的疾病。1983年montgnierbare-sinoussi等人確認(rèn)aids的病原體是人體免疫缺陷病毒(humanimmunodeficiencyvirus，簡稱hiv)，通過殺死或摧毀人的免疫系統(tǒng)，，并發(fā)一系列機(jī)會(huì)性感染及腫瘤，嚴(yán)重者可導(dǎo)致死亡。hiv的復(fù)制周期分為吸附、穿入、脫殼、逆轉(zhuǎn)錄、整合、轉(zhuǎn)錄、翻譯、裝配、發(fā)芽成熟，這些過程對(duì)于病毒的感染都至關(guān)重要，因而，均成為抗hiv病毒作用的重要靶點(diǎn)?？筯iv藥物的作用靶點(diǎn)主要是hiv整合酶(hivintegrase)、hiv聚合酶(hivpol)、hiv-1蛋白酶(hiv-1protease)、逆轉(zhuǎn)錄酶(reversetranscriptase)和逆轉(zhuǎn)錄酶(病毒)(reversetranscriptaseviral)。目前，抗hiv藥物作用靶點(diǎn)大多是通過阻斷hiv復(fù)制周期中的3個(gè)關(guān)鍵酶：逆轉(zhuǎn)錄酶、整合酶、蛋白酶，達(dá)到抑制hiv復(fù)制的目的。

1985年leeratner測定了艾滋病毒全基因組序列,發(fā)現(xiàn)pol基因閱讀框3c端和其他逆轉(zhuǎn)錄病毒一樣編碼一個(gè)核酸內(nèi)切酶,即整合酶。hiv-1整合酶是由hiv病毒pol基因編碼的分子量為32kda的蛋白質(zhì),是hiv病毒復(fù)制的必需酶之一,它催化病毒dna整合入宿主染色體dna。隨著研究深入,發(fā)現(xiàn)人類細(xì)胞中沒有hiv整合酶的類似物；理論上抑制整合酶對(duì)人體副作用很小。因此hiv-1整合酶成為繼hiv-1蛋白酶,逆轉(zhuǎn)錄酶后治療艾滋病的富有吸引力和合理的靶標(biāo)。到目前為止，批準(zhǔn)上市的整合酶抑制劑都是整合酶鏈轉(zhuǎn)移抑制劑，包括雷特格韋(raltegravir)、埃替格韋(elvitegravir)和度魯特韋(dolutegravir)。

hiv-a5是天津國際生物醫(yī)藥聯(lián)合研究院針對(duì)hiv-1整合酶設(shè)計(jì)合成的全新化合物，cn103130787a(申請(qǐng)公布日：2013年6月5日)，并在細(xì)胞水平上發(fā)現(xiàn)其對(duì)hiv-1整合酶具有抑制作用，并在同等的測試條件下，抑制活性優(yōu)于已上市的雷特格韋。hiv-1整合酶抑制劑hiv-a5原料藥不溶于水，目前仍沒有適合的hiv-a5制劑見于報(bào)道。因而，開發(fā)療效好、生物利用度高、副作用小的hiv-a5制劑，具有非常重要的意義。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

針對(duì)相關(guān)技術(shù)中的問題，本發(fā)明研究了一種hiv-1整合酶抑制劑片劑，以提供一種療效好、崩解時(shí)間短、溶出度高、生物利用度高、質(zhì)量穩(wěn)定的hiv-1整合酶抑制劑的片劑。

本發(fā)明提供了一種hiv-1整合酶抑制劑片劑，包括：hiv-1整合酶抑制劑hiv-a5；和藥學(xué)上可接受的輔料，其中，所述hiv-1整合酶抑制劑hiv-a5的化學(xué)式為

化學(xué)式中的bz表示苯甲?；?。

在上述hiv-1整合酶抑制劑片劑中，其中，所述藥學(xué)上可接受的輔料包括填充劑、崩解劑、粘合劑和潤滑劑。

在上述hiv-1整合酶抑制劑片劑中，其中，所述填充劑包括淀粉、蔗糖、預(yù)膠化淀粉、山梨醇、乳糖、糊精、甘露醇、微晶纖維素中的一種或多種的組合。

在上述hiv-1整合酶抑制劑片劑中，其中，所述崩解劑包括交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、干淀粉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素中的一種或多種的組合。

在上述hiv-1整合酶抑制劑片劑中，其中，所述粘合劑包括羥丙基纖維素、淀粉漿、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、明膠、聚乙二醇、海藻酸鈉溶液、聚維酮k30、甲基纖維素中的一種或多種的組合。

在上述hiv-1整合酶抑制劑片劑中，其中，所述潤滑劑包括滑石粉、硬脂酸鎂、微粉硅膠、氫化植物油、聚乙二醇類、十二烷基硫酸鈉中的一種或多種的組合。

在上述hiv-1整合酶抑制劑片劑中，其中，所述hiv-1整合酶抑制劑片劑包括hiv-1整合酶抑制劑50-400重量份、所述填充劑200-300重量份、所述崩解劑10-15重量份、所述粘合劑6-12重量份以及所述潤滑劑2-6重量份。

本發(fā)明還提供了一種制備上述hiv-1整合酶抑制劑片劑的方法，包括：將hiv-1整合酶抑制劑hiv-a5與藥學(xué)上可接受的輔料混合，得到藥物混合物；將所述藥物混合物進(jìn)行壓片，獲得hiv-1整合酶抑制劑片劑。

在上述方法中，還包括：采用聚氧乙烯泡罩與雙面復(fù)合鋁膜袋對(duì)所述hiv-1整合酶抑制劑片劑進(jìn)行包裝。

在上述方法中，其中，壓片時(shí)硬度控制在50～90n。

本發(fā)明提供的hiv-1整合酶抑制劑片劑的制備方法，通過將hiv-1整合酶抑制劑hiv-a5與藥學(xué)上可接受的輔料混合，然后對(duì)混合后的藥物混合物進(jìn)行壓片來獲得hiv-1整合酶抑制劑片劑，該制備工藝簡單、生產(chǎn)機(jī)械化、自動(dòng)化程度高、產(chǎn)量大、成本低，并且所制備的hiv-1整合酶抑制劑片劑溶出度高、崩解時(shí)間短、質(zhì)量穩(wěn)定，且為固體制劑，便于攜帶、運(yùn)輸和儲(chǔ)存。

附圖說明

為了更清楚地說明本發(fā)明實(shí)施例或現(xiàn)有技術(shù)中的技術(shù)方案，下面將對(duì)實(shí)施例中所需要使用的附圖作簡單地介紹，顯而易見地，下面描述中的附圖僅僅是本發(fā)明的一些實(shí)施例，對(duì)于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來講，在不付出創(chuàng)造性勞動(dòng)的前提下，還可以根據(jù)這些附圖獲得其他的附圖。

圖1示出hiv-a5片劑的溶出度實(shí)驗(yàn)圖。

圖2示出大鼠灌胃給予hiv-a5片劑或hiv-a5的平均血藥濃度-時(shí)間曲線圖。

具體實(shí)施方式

下面將結(jié)合本發(fā)明實(shí)施例中的附圖，對(duì)本發(fā)明實(shí)施例中的技術(shù)方案進(jìn)行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實(shí)施例僅僅是本發(fā)明一部分實(shí)施例，而不是全部的實(shí)施例?；诒景l(fā)明中的實(shí)施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所獲得的所有其他實(shí)施例，都屬于本發(fā)明保護(hù)的范圍。

本發(fā)明提供的制備hiv-1整合酶抑制劑片劑的制備方法，包括以下步驟：

首先，將hiv-1整合酶抑制劑hiv-a5與藥學(xué)上可接受的輔料混合，得到藥物混合物。在該步驟中，首先將hiv-1整合酶抑制劑hiv-a5與藥學(xué)上可接受的輔料進(jìn)行烘干、過篩處理(通常為50-80目，以下均采用60目)，然后將其混合，其中，輔料為填充劑、崩解劑、粘合劑和潤滑劑中的一種或多種的組合，因此，優(yōu)選地，按重量份數(shù)，將25～500份hiv-1整合酶抑制劑hiv-a5、50～600份填充劑、6～30份崩解劑、5～20份粘合劑、1～6份潤滑劑混合，得到藥物混合物。

其中，hiv-1整合酶抑制劑hiv-a5的化學(xué)式為：

其中，bz表示苯甲?；?。

其中，填充劑為淀粉、蔗糖、預(yù)膠化淀粉、山梨醇、乳糖、糊精、甘露醇、微晶纖維素中的一種或多種的組合，崩解劑為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、干淀粉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素中的一種或多種的組合，粘合劑為羥丙基纖維素、淀粉漿、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、明膠、聚乙二醇、海藻酸鈉溶液、聚維酮k30、甲基纖維素中的一種或多種的組合，潤滑劑為滑石粉、硬脂酸鎂、微粉硅膠、氫化植物油、聚乙二醇類、十二烷基硫酸鈉中的一種或多種的組合。

其次，將藥物混合物進(jìn)行壓片，獲得hiv-1整合酶抑制劑片劑。在該步驟中，在壓片時(shí)將硬度控制在50～90n。

最后，采用聚氧乙烯泡罩和雙面復(fù)合鋁膜袋對(duì)hiv-1整合酶抑制劑片劑進(jìn)行包裝，貼標(biāo)簽。

對(duì)所得的hiv-1整合酶抑制劑片劑進(jìn)行溶出度的測定：按照2015版藥典四部中通則0931溶出度與釋放度規(guī)定的檢查方法及標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行試驗(yàn)測定。

對(duì)所得的hiv-1整合酶抑制劑片劑進(jìn)行利用度的測定：按實(shí)施例中所述的hiv-a5片劑片劑的制備方法，制得的片劑，對(duì)大鼠進(jìn)行口服給藥，然后用waters2695-2489hplc定量分析服藥不同時(shí)間后的血藥濃度。

本發(fā)明提供的hiv-1整合酶抑制劑片劑的制備方法，通過將hiv-1整合酶抑制劑hiv-a5與藥學(xué)上可接受的輔料混合壓片后制得hiv-1整合酶抑制劑片劑，該方法制備工藝簡單，并且所制得的hiv-1整合酶抑制劑片劑具有療效好、崩解時(shí)間短、溶出度高、生物利用度高、質(zhì)量穩(wěn)定等特點(diǎn)，解決了hiv-a5水溶性差、口服吸收率低的問題。

以下結(jié)合具體的實(shí)施案例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行具體闡述，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不僅限于此。

實(shí)施例1：hiv-1整合酶抑制劑(hiv-a5)片劑的制備

將hiv-1整合酶抑制劑和藥學(xué)上可接受的輔料分別過篩，稱取乳糖300g，低取代羥丙基纖維素10g，羥丙基纖維素10g，硬脂酸鎂5g，混合，然后加入hiv-1整合酶抑制劑hiv-a550g混合；將上述藥物混合物進(jìn)行壓片，將hiv-1整合酶抑制劑片劑的硬度控制在50n，獲得hiv-1整合酶抑制劑片劑。采用聚氧乙烯泡罩+雙面復(fù)合鋁膜袋對(duì)所述hiv-1整合酶抑制劑片劑進(jìn)行包裝，貼標(biāo)簽。

實(shí)施例2：hiv-1整合酶抑制劑(hiv-a5)片劑的制備

將hiv-1整合酶抑制劑和藥學(xué)上可接受的輔料分別過篩，稱取乳糖150g，預(yù)膠化淀粉150g，交聯(lián)聚維酮12g，羥丙基纖維素6g，硬脂酸鎂5g，混合，然后加入hiv-1整合酶抑制劑hiv-a550g混合；將上述藥物混合物進(jìn)行壓片，將hiv-1整合酶抑制劑片劑的硬度控制在60n，獲得hiv-1整合酶抑制劑片劑。采用聚氧乙烯泡罩+雙面復(fù)合鋁膜袋對(duì)所述hiv-1整合酶抑制劑片劑進(jìn)行包裝，貼標(biāo)簽。

實(shí)施例3：hiv-1整合酶抑制劑(hiv-a5)片劑的制備

將hiv-1整合酶抑制劑和藥學(xué)上可接受的輔料分別過篩，稱取乳糖100g，淀粉100g，羧甲基纖維素鈉10g，聚維酮k308g，硬脂酸鎂2.5g，滑石粉3g，混合，然后加入hiv-1整合酶抑制劑hiv-a5100g混合；將上述藥物混合物進(jìn)行壓片，將hiv-1整合酶抑制劑片劑的硬度控制在90n，獲得hiv-1整合酶抑制劑片劑。采用聚氧乙烯泡罩+雙面復(fù)合鋁膜袋對(duì)所述hiv-1整合酶抑制劑片劑進(jìn)行包裝，貼標(biāo)簽。

實(shí)施例4：hiv-1整合酶抑制劑(hiv-a5)片劑的制備

將hiv-1整合酶抑制劑和藥學(xué)上可接受的輔料分別過篩，稱取甘露醇150g，預(yù)膠化淀粉150g，羧甲基淀粉鈉10g，聚維酮k306g，硬脂酸鎂3g，滑石粉3g，混合，然后加入hiv-1整合酶抑制劑hiv-a5100g混合；將上述藥物混合物進(jìn)行壓片，將hiv-1整合酶抑制劑片劑的硬度控制在70n，獲得hiv-1整合酶抑制劑片劑。采用聚氧乙烯泡罩+雙面復(fù)合鋁膜袋對(duì)所述hiv-1整合酶抑制劑片劑進(jìn)行包裝，貼標(biāo)簽。

實(shí)施例5：hiv-1整合酶抑制劑(hiv-a5)片劑的制備

將hiv-1整合酶抑制劑和藥學(xué)上可接受的輔料分別過篩，稱取甘露醇100g，糊精100g，低取代羥丙基纖維素15g，甲基纖維素10g，微粉硅膠3g，混合，然后加入400ghiv-1整合酶抑制劑hiv-a5混合；將上述藥物混合物進(jìn)行壓片，將hiv-1整合酶抑制劑片劑的硬度控制在80n，獲得hiv-1整合酶抑制劑片劑。采用聚氧乙烯泡罩+雙面復(fù)合鋁膜袋對(duì)所述hiv-1整合酶抑制劑片劑進(jìn)行包裝，貼標(biāo)簽。

實(shí)施例6：hiv-1整合酶抑制劑(hiv-a5)片劑的制備

將hiv-1整合酶抑制劑和藥學(xué)上可接受的輔料分別過篩，稱取糊精100g，微晶纖維素100g，羧甲基纖維素鈉10g，羥丙基纖維素12g，微粉硅膠2g，混合，然后加入hiv-1整合酶抑制劑400g混合；將上述藥物混合物進(jìn)行壓片，將hiv-1整合酶抑制劑片劑的硬度控制在50n，獲得hiv-1整合酶抑制劑片劑。采用聚氧乙烯泡罩+雙面復(fù)合鋁膜袋對(duì)所述hiv-1整合酶抑制劑片劑進(jìn)行包裝，貼標(biāo)簽。

對(duì)hiv-1整合酶抑制劑(hiv-a5)片劑進(jìn)行溶出度測定：

按實(shí)施例1-6中所述的hiv-a5片劑的制備方法，制得的片劑進(jìn)行溶出度的測定。按照2015版藥典四部中通則0931溶出度與釋放度規(guī)定的檢查方法及標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行試驗(yàn)測定。溶出介質(zhì)選用900ml水，加入0.2％十二烷基硫酸鈉，0.2％乙醇，轉(zhuǎn)速75r/min，在5min、10min、20min、30min、45min、60min取樣，濾過，取續(xù)濾液為供試品溶液，進(jìn)hplc檢測，計(jì)算出每片的溶出百分比。溶出度的測定實(shí)驗(yàn)結(jié)果，如圖1所示。

從圖1可以看出，此片劑溶出均一性好，符合溶出度的要求。

對(duì)hiv-a5片劑生物進(jìn)行利用度測定：

按實(shí)施例1中所述的hiv-a5片劑的制備方法，制得的片劑，對(duì)大鼠進(jìn)行口服給藥。灌胃給藥，眼眶靜脈叢采血時(shí)間點(diǎn)為：給藥后0min、5min、15min、30min、45min、1h、1.5h、2h、4h、6h、8h。取血漿樣品50微升，加入150微升乙腈，渦旋混合約1分鐘，在12000rpm下離心10分鐘，取上清液20ul，用waters2695-2489hplc進(jìn)行定量分析。片劑的口服給藥的血藥濃度-時(shí)間曲線，如圖2所示。

hiv-a5片劑的生物利用度和hiv-a5原料藥相比較，片劑的生物利用度明顯提高，表明片劑輔料對(duì)于hiv-a5溶出度起到積極作用，進(jìn)而提高了生物利用度。本發(fā)明中使用的填充劑對(duì)片劑的潤濕和溶出具有促進(jìn)作用，是片劑生物利用度提高的重要原因，尤其是將具有無定型結(jié)構(gòu)的乳糖作為填充劑時(shí)，促進(jìn)溶出的效果更顯著。

以上僅為本發(fā)明的較佳實(shí)施例而已，并不用以限制本發(fā)明，凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)，所作的任何修改、等同替換、改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。