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非那雄胺緩釋微球的制備方法與流程

文檔序號(hào):11564814閱讀:535來源:國知局
非那雄胺緩釋微球的制備方法與流程

本發(fā)明涉及藥物領(lǐng)域,尤其涉及一種非那雄胺緩釋微球的制備方法。



背景技術(shù):

非那雄胺(finasteride),為一種4-氮雜甾體化合物,它是睪酮代謝成為更強(qiáng)的二氫睪丸酮過程中的細(xì)胞內(nèi)酶-ii型5a-還原酶的特異性抑制劑。而良性前列腺增生取決于前列腺內(nèi)睪酮向二氫睪丸酮的轉(zhuǎn)化。非那雄胺屬于5α還原酶抑制劑,可有效地減少血液和前列腺內(nèi)的二氫睪丸酮,使前列腺體積縮小而改善癥狀、增加尿流速率、預(yù)防良性前列腺增生(bph)進(jìn)展。但口服藥物存在藥物起效時(shí)間長,長期服用伴有性欲減退、陽痿、睪丸疼痛、乳腺增生等全身毒副不良反應(yīng)等缺點(diǎn)。如果將非那雄胺制備成載藥微球,利用一定的手術(shù)方式,將非那雄胺載藥微球直接輸送至前列腺部位,達(dá)到非那雄胺微球持續(xù)釋放藥物,即能達(dá)到前列腺局部藥物濃度,又可減少全身用藥量,可減少毒副不良反應(yīng)。

目前市場上非那雄胺制劑有片劑和膠囊制劑兩種劑型,因此提供一種新的劑型的非那雄胺是本領(lǐng)域技術(shù)人員需要解決的問題。



技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素:

針對上述問題,本發(fā)明提供一種能夠直接注射至患處的非那雄胺緩釋微球的制備方法。

為達(dá)到上述目的,本發(fā)明非那雄胺緩釋微球的制備方法,包括如下步驟:

將非那雄胺溶于滅菌注射用水中制備內(nèi)水相;

將plga溶于二氯甲烷中制備油相;

制備濃度為1.0%的聚乙烯醇水溶液作為外水相;

將內(nèi)水相逐滴滴入油相中,之后采用超聲乳化20分鐘形成初乳;

待初乳穩(wěn)定后,將初乳滴入外水相中,進(jìn)行磁力攪拌處理4.0小時(shí);

將上述產(chǎn)品在8℃-30℃保存;

之后干燥;

收集微球。

進(jìn)一步地,所述plga在油相中的濃度為0.15g/ml

進(jìn)一步地,所述非那雄胺與所述plga的質(zhì)量份數(shù)比為1:5。

進(jìn)一步地,所述油相的ph為6.5。

進(jìn)一步地,所述內(nèi)水相、油相和外水相的體積比為0.6:2:20。

進(jìn)一步地,所述制備過程均在8℃-30℃溫度條件下進(jìn)行。

進(jìn)一步地,所述內(nèi)水相滴入所述油相中的均勻滴加速度為0.5ml/1~5s。

進(jìn)一步地,所述初乳滴入所述外水相中的均勻滴加速度為0.5ml/1~5s。

進(jìn)一步地,所述收集微球的方法包括:采用真空泵負(fù)壓抽吸,然后采用雙蒸水洗滌3次,在8℃-30℃溫度條件下干燥,得到成品微球。

有益效果

本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)具備如下有益效果:

本發(fā)明的非那雄胺緩釋微球的制備方法提供了一種新的非那雄胺的劑型,采用一定的手術(shù)方式將非那雄胺緩釋微球輸送至前列腺部位,使制備得到的非那雄胺緩釋微球在前列腺局部能夠長時(shí)間穩(wěn)定的釋放,可使非那雄胺在病灶部位保持高濃度并較長時(shí)間,而在體循環(huán)中藥物濃度較低,可以大大提高療效,降低毒副作用。

附圖說明

圖1是本發(fā)明非那雄胺緩釋微球掃描電鏡表面形態(tài)(×110);

圖2是本發(fā)明非那雄胺緩釋微球掃描電鏡表面形態(tài)(×30);

圖3是本發(fā)明非那雄胺體外實(shí)驗(yàn)累積釋放量示意圖。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合附圖對本發(fā)明做進(jìn)一步的描述。

需要說明的是,在不沖突的情況下,本申請中的實(shí)施例及實(shí)施例中的特征可以相互組合。

本發(fā)明非那雄胺緩釋微球的制備方法,包括如下步驟:

將非那雄胺溶于滅菌注射用水中制備內(nèi)水相;滅菌注射用水是醫(yī)用水,臨床上常用的,

將plga溶于二氯甲烷中制備油相。

制備濃度為1.0%的聚乙烯醇水溶液作為外水相;

將內(nèi)水相逐滴滴入油相中,之后采用超聲乳化20分鐘形成初乳;

待初乳穩(wěn)定后,將初乳滴入外水相中,進(jìn)行磁力攪拌處理4.0小時(shí),得到非那雄胺微球;初乳穩(wěn)定是指:混懸液均勻一致,無沉淀,顆粒大小一致。無標(biāo)準(zhǔn)。肉眼可視。

將非那雄胺微球在8℃-30℃保存2年;

之后干燥;

收集微球。

實(shí)施例1

本實(shí)施例非那雄胺緩釋微球的制備方法,包括如下步驟:

s100:將非那雄胺溶于滅菌注射用水中作為內(nèi)水相備用;

s200:將plga溶于二氯甲烷中作為油相備用;其中plga為(聚(乳酸-羥基乙酸)共聚物);

s300:制備濃度為1.0%的聚乙烯醇水溶液作為外水相備用;

s400:將內(nèi)水相逐滴滴入油相中,之后采用超聲乳化20分鐘形成初乳;

s500:待初乳穩(wěn)定后,將初乳滴入外水相中,進(jìn)行磁力攪拌4.0小時(shí);

s600:將上述樣品在常溫保存(8℃-30℃);

s700:常溫干燥(8℃-30℃);

s800:收集微球。

應(yīng)當(dāng)注意的是,步驟s100、s200和s300可以不按上述順序進(jìn)行,即本發(fā)明對內(nèi)水相、油相和外水相的制備順序不做限制。

本實(shí)施例采用plga作為緩釋微球制劑,plga具有良好的生物相容性、優(yōu)良的可降解能力且無毒。

其中,所述plga在油相中的濃度為0.15g/ml。

其中,所述非那雄胺與所述plga的質(zhì)量份數(shù)比為為20%。

其中,所述油相的ph為6.5。

其中,所述內(nèi)水相、油相和外水相的體積比為0.6:2:20。本比例是按體積計(jì)算。

其中,所述制備過程均在室溫條件下(8℃-30℃)進(jìn)行。

其中,所述內(nèi)水相滴入所述油相中的滴加速度為0.5ml/1~5s。

其中,所述初乳滴入所述外水相中的滴加速度為0.5ml/1~5s。

其中,所述收集微球的方法是首先采用真空泵負(fù)壓抽吸,然后采用雙蒸水洗滌3次,最后在室溫條件下(8℃-30℃)干燥,得到成品微球。

實(shí)施例2

原料:非那雄胺粉劑;聚(乳酸-羥基乙酸)共聚物(plga,75/25,粘度:1.0dl/g);聚乙烯醇(pva,純度:96%~98%,水解度:98%,聚合度:1750±50);滅菌注射用水;二氯甲烷等試劑均為分析純;設(shè)備包括uv-2550型紫外分光光度計(jì);dhg-9070a型電熱恒溫鼓風(fēng)干燥箱;電熱恒溫水域箱;梅特勒電子天平;萬分之一電光天平;freezone6型真空冷凍干燥機(jī);投射電子顯微鏡;78-1型磁力加熱攪拌器;sha-ca型水浴恒溫振蕩器。

具體制備步驟為:

s100:將非那雄胺80mg溶于0.3ml滅菌注射用水中作為內(nèi)水相(w1),

s200:plga0.30g溶于2ml二氯甲烷中作為油相(o);

s300:20ml的1.0%的pva水溶液作為外水相(w2);

s400:將內(nèi)水相(w1)逐滴滴入油相(o)中,超聲乳化20min形成初乳(w1/o);

s500:待初乳(w1/o)穩(wěn)定后,將初乳(w1/o)滴入1.0%濃度的pva水溶液中(w2)中,在78-1型磁力加熱攪拌器上磁力攪拌4.0h;

s600:將得到的樣品在常溫下干燥24h;本步驟中使用的設(shè)備為freezone6型真空冷凍干燥機(jī);

s700:采用真空泵負(fù)壓抽吸,然后采用雙蒸水洗滌3次,最后在室溫的條件下干燥,得到成品微球。

制備得到的非那雄胺緩釋微球的形態(tài)與粒徑:經(jīng)普通光鏡觀察,非那雄胺-plga微球表面光滑無孔隙,球形好;形態(tài)及粒徑大小較均勻。微球粒徑為<200μm。

制備得到的非那雄胺緩釋微球電鏡學(xué)觀察結(jié)果見圖1、圖2。

制備得到的非那雄胺緩釋微球的載藥量:4.82%。

制備得到的非那雄胺緩釋微球的包封率:81.6%。

制備得到的非那雄胺緩釋微球的體外緩釋時(shí)間見圖3。通過圖3可以看出,本發(fā)明制備的非那雄胺緩釋微球在使用過程中緩慢釋放,能產(chǎn)生持續(xù)長時(shí)間的緩釋作用,在840h時(shí)累計(jì)釋放65.7%,具有顯著的緩釋作用。

制備得到的非那雄胺緩釋微球的體外緩釋時(shí)間見圖3。

對本發(fā)明應(yīng)當(dāng)理解的是,以上所述的實(shí)施例,對本發(fā)明的目的、技術(shù)方案和有益效果進(jìn)行了進(jìn)一步詳細(xì)的說明,以上僅為本發(fā)明的實(shí)施例而已,并不用于限定本發(fā)明,凡是在本發(fā)明的精神原則之內(nèi),所作出的任何修改、等同替換、改進(jìn)等,均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi),本發(fā)明的保護(hù)范圍應(yīng)該以權(quán)利要求所界定的保護(hù)范圍為準(zhǔn)。

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