本發(fā)明屬于藥物緩釋領域，具體涉及一種左旋泮托拉唑鈉緩釋微球及其制備方法。

背景技術：

泮托拉唑鈉(pantoprazolesodium)化學名為5-二氟甲氧基-2-{[3，4-二甲氧基-2-(吡啶基)甲基]亞磺酰基}-1h-苯并咪唑鈉鹽，是一種新型的抗?jié)兯?，直接作用于胃壁?nèi)質(zhì)子泵，抑制胃酸分泌，可治療胃潰瘍、十二指腸潰瘍等，與傳統(tǒng)的抗酸劑和h2受體阻斷劑相比具有療效高，起效快，副作用小，治療周期短等優(yōu)點。

泮托拉唑鈉是在奧美拉唑的基礎上基于me-too藥物設計原理，對母體結(jié)構(gòu)進行改造后發(fā)現(xiàn)的藥效更好的藥物。泮拉唑在弱酸性的環(huán)境下，比奧美拉唑及蘭索拉唑均穩(wěn)定，其生物利用度比奧拉唑提高7倍，對胃的壁細胞的選擇性更專一，其抗?jié)冏饔脙?yōu)于雷尼替丁，而與奧美拉唑相似，但與其他藥物的相互作用少于奧美拉唑和蘭索拉唑。

cn103120647a公開了用乳化溶劑擴散法制備奧美拉唑緩釋微球的制備方法，在常溫下將適宜的高分子阻滯劑和藥物溶解在良溶劑和架橋劑的混合溶液中，再加入能改善藥物分散狀態(tài)的固體分散劑和藥物穩(wěn)定劑，將其分散均勻后，把該混合物緩慢滴加入一定溫度、攪拌狀態(tài)下的不良溶劑中，其中含有一定濃度的乳化劑。cn103127006a公開了一種注射用右旋蘭索拉唑組合物，包括活性成分和輔劑還包括具有所述活性成分的緩釋微球，緩釋微球包括活性成分5％～25％；可生物降解載體材料60％～90％，穩(wěn)定劑0.1％～15％。cn103222962a公開了一種注射用埃索美拉唑組合物，其包括活性成分和輔劑，還包括具有所述活性成分的緩釋微球，緩釋微球包括活性成分10％～30％、可生物降解載體材料60％～80％、穩(wěn)定劑0.2％～10％。cn105726512a公開了一種奧美拉唑腸溶干混懸劑，包括奧美拉唑腸溶微球40％～49％、潤濕劑0％～1％、矯味劑45％～58％、助懸劑1％～5％，奧美拉唑腸溶微球包括以下三個部分：(1)緩釋微球a：奧美拉唑1％～40％、緩釋骨架材料60％～99％；(2)隔離包衣層：由隔離包衣液干燥制得，隔離包衣層增重為緩釋微球a的1％～10％，所述隔離包衣液由以下重量百分含量的組分組成：隔離包衣材料3％～10％，溶劑90％～97％；(3)腸溶包衣層：由腸溶包衣液干燥制得，腸溶包衣層增重為緩釋微球a的10％～80％，所述腸溶包衣液由以下重量百分含量的組分組成：腸溶包衣材料5％～30％、增塑劑0.5％～3％、滑石粉1％～15％，余量為溶劑。cn105997900a公開了一種注射用奧美拉唑鈉長效緩釋微球凍干制劑，包含奧美拉唑鈉15～30份、聚乳酸-羥基乙酸(plga)60～100份、聚乙烯醇(pva)50～80份和表面活性劑1～2份。

微球緩釋系統(tǒng)的突釋現(xiàn)象一直是難以解決的問題。突釋造成在短時間內(nèi)釋放出大量的藥物，使體內(nèi)的血藥水平驟然升高，產(chǎn)生不良反應。

技術實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的發(fā)明人經(jīng)過不斷實驗，令人驚喜的發(fā)現(xiàn)了一系列對左旋泮托拉唑鈉緩釋微球突釋影響的因素，其在預防突釋效用方面產(chǎn)生了預料不到的效應，本發(fā)明即是基于以上發(fā)現(xiàn)而完成。

本發(fā)明的目的在于提供能降低突釋效應的左旋泮托拉唑鈉緩釋微球及其制備方法。

本發(fā)明的第一方面提供一種左旋泮托拉唑鈉緩釋微球，由以下重量份的原料制成：左旋泮托拉唑鈉1-10份、聚乳酸-羥基乙酸10-20份、助劑0.5-5份；所述助劑包括以下重量份的原料：硬脂酸鎂0.1-1份、亞油酸0.1-1份、卵磷脂0.1-1份、3-o-乙基抗壞血酸0.1-1份。

優(yōu)選的，由以下重量份的原料制成：左旋泮托拉唑鈉5份、聚乳酸-羥基乙酸15份、硬脂酸鎂0.5份、亞油酸0.5份、卵磷脂0.5份、3-o-乙基抗壞血酸0.5份。

優(yōu)選的，所述微球的粒徑在5-25μm。

進一步優(yōu)選的，所述微球的粒徑在10μm。

優(yōu)選的，所述聚乳酸-羥基乙酸的分子量為20000。

本發(fā)明的第二方面提供一種左旋泮托拉唑鈉緩釋微球，制備所述微球的原料還包括0.1-1.0重量份的納米顆粒；所述納米顆粒選自納米二氧化鈦、納米二氧化硅和納米氧化鋅的一種或多種。

優(yōu)選的，制備所述微球的納米顆粒原料為5.0重量份，包括1:1重量比的納米二氧化鈦和納米二氧化硅。

本發(fā)明的第三方面提供一種左旋泮托拉唑鈉緩釋微球的制備方法，包括以下步驟：

s1，取左旋泮托拉唑鈉、聚乳酸聚乙醇酸共聚物和助劑溶于二氯甲烷中，在超聲震蕩下均勻分散；

s2，把s1步驟得到的混合液在高速攪拌(8000rpm/min)下注入到質(zhì)量分數(shù)為1％的明膠水溶液中，乳化10min，形成o/w乳液，溫和攪拌(3000rpm/min)4h揮發(fā)二氯甲烷，固化微球；

s4，將s2步驟得到的微球，離心，收集，并用二次蒸餾水洗滌數(shù)次后冷凍干燥，在4℃冰箱內(nèi)保存。

本發(fā)明的第四方面提供另一種左旋泮托拉唑鈉緩釋微球的制備方法，包括以下步驟：

s1，取左旋泮托拉唑鈉、聚乳酸聚乙醇酸共聚物和助劑溶于二氯甲烷中，在超聲震蕩下均勻分散；

s2，把s1步驟得到的混合液在高速攪拌(8000rpm/min)下注入到質(zhì)量分數(shù)為1％的明膠水溶液中，乳化10min，形成o/w乳液，溫和攪拌(3000rpm/min)4h揮發(fā)二氯甲烷，固化微球；

s3，將s3步驟得到的微球加入到質(zhì)量分數(shù)為5％的納米顆粒水溶液中，溫和攪拌(3000rpm/min)1h；

s4，將s3步驟得到的微球，離心，收集，并用二次蒸餾水洗滌數(shù)次后冷凍干燥，在4℃冰箱內(nèi)保存。

本發(fā)明的有益效果是：

本發(fā)明提供了能降低突釋效應的左旋泮托拉唑鈉緩釋微球，其在預防突釋效用方面產(chǎn)生了預料不到的效應。在體外釋藥實驗中，顯著降低了突釋效應。本發(fā)明還提供了左旋泮托拉唑鈉緩釋微球的制備方法。

具體實施方式

下面將結(jié)合實施例對本發(fā)明的實施方案進行詳細描述，但足本領域技術人員將會理解，下列實施例僅于說明本發(fā)明，而不應視為限定本發(fā)明的范圍。實施例中未注明具體條件者，按照常規(guī)條件或制造商建議的條件進行。所用試劑或儀器未注明生產(chǎn)廠商者，均為可以通過市購獲得的常規(guī)產(chǎn)品。

實施例1

左旋泮托拉唑鈉緩釋微球，由以下重量份的原料制成：左旋泮托拉唑鈉1mg、分子量為20000的聚乳酸-羥基乙酸20mg、助劑0.5mg，其中硬脂酸鎂0.1mg、亞油酸0.1mg、卵磷脂0.1mg、3-o-乙基抗壞血酸0.2mg。微球的粒徑在5μm。

實施例2

實施例1左旋泮托拉唑鈉緩釋微球的制備方法，包括以下步驟：

s1，取左旋泮托拉唑鈉、聚乳酸聚乙醇酸共聚物和助劑溶于二氯甲烷中，在超聲震蕩下均勻分散；

s2，把s1步驟得到的混合液在高速攪拌(10000rpm/min)下注入到質(zhì)量分數(shù)為1％的明膠水溶液中，乳化5min，形成o/w乳液，溫和攪拌(3000rpm/min)4h揮發(fā)二氯甲烷，固化微球；

s4，將s2步驟得到的微球，離心，收集，并用二次蒸餾水洗滌數(shù)次后冷凍干燥，在4℃冰箱內(nèi)保存。

實施例3

左旋泮托拉唑鈉緩釋微球，由以下重量份的原料制成：左旋泮托拉唑鈉1mg、分子量為20000的聚乳酸-羥基乙酸20mg、助劑0.5mg，其中硬脂酸鎂0.1mg、亞油酸0.1mg、卵磷脂0.1mg、3-o-乙基抗壞血酸0.2mg。微球的粒徑在25μm。

實施例4

實施例3左旋泮托拉唑鈉緩釋微球的制備方法，包括以下步驟：

s1，取左旋泮托拉唑鈉、聚乳酸聚乙醇酸共聚物和助劑溶于二氯甲烷中，在超聲震蕩下均勻分散；

s2，把s1步驟得到的混合液在高速攪拌(6000rpm/min)下注入到質(zhì)量分數(shù)為1％的明膠水溶液中，乳化30min，形成o/w乳液，溫和攪拌(3000rpm/min)4h揮發(fā)二氯甲烷，固化微球；

s4，將s2步驟得到的微球，離心，收集，并用二次蒸餾水洗滌數(shù)次后冷凍干燥，在4℃冰箱內(nèi)保存。

實施例5

左旋泮托拉唑鈉緩釋微球，由以下重量份的原料制成：左旋泮托拉唑鈉1mg、分子量為20000的聚乳酸-羥基乙酸20mg、助劑0.5mg，其中硬脂酸鎂0.1mg、亞油酸0.1mg、卵磷脂0.1mg、3-o-乙基抗壞血酸0.2mg。微球的粒徑在10μm。

實施例6

實施例5左旋泮托拉唑鈉緩釋微球的制備方法，包括以下步驟：

s1，取左旋泮托拉唑鈉、聚乳酸聚乙醇酸共聚物和助劑溶于二氯甲烷中，在超聲震蕩下均勻分散；

s2，把s1步驟得到的混合液在高速攪拌(8000rpm/min)下注入到質(zhì)量分數(shù)為1％的明膠水溶液中，乳化10min，形成o/w乳液，溫和攪拌(3000rpm/min)4h揮發(fā)二氯甲烷，固化微球；

s4，將s2步驟得到的微球，離心，收集，并用二次蒸餾水洗滌數(shù)次后冷凍干燥，在4℃冰箱內(nèi)保存。

實施例7

左旋泮托拉唑鈉緩釋微球，由以下重量份的原料制成：左旋泮托拉唑鈉10mg、分子量為20000的聚乳酸-羥基乙酸20mg、助劑5mg，其中硬脂酸鎂1mg、亞油酸1mg、卵磷脂1mg、3-o-乙基抗壞血酸2mg。微球的粒徑在10μm。

實施例8

左旋泮托拉唑鈉緩釋微球，由以下重量份的原料制成：左旋泮托拉唑鈉5mg、分子量為20000的聚乳酸-羥基乙酸15mg、助劑2mg，其中硬脂酸鎂0.5mg、亞油酸0.5mg、卵磷脂0.5mg、3-o-乙基抗壞血酸0.5mg。微球的粒徑在10μm。

實施例9

左旋泮托拉唑鈉緩釋微球，由以下重量份的原料制成：左旋泮托拉唑鈉5mg、分子量為20000的聚乳酸-羥基乙酸15mg、助劑2mg、納米顆粒0.1mg；所述助劑中硬脂酸鎂0.5mg、亞油酸0.5mg、卵磷脂0.5mg、3-o-乙基抗壞血酸0.5mg；所述納米顆粒中納米氧化鋅0.1mg。微球的粒徑在10μm。

實施例10

實施例9左旋泮托拉唑鈉緩釋微球的制備方法，包括以下步驟：

s1，取左旋泮托拉唑鈉、聚乳酸聚乙醇酸共聚物和助劑溶于二氯甲烷中，在超聲震蕩下均勻分散；

s2，把s1步驟得到的混合液在高速攪拌(8000rpm/min)下注入到質(zhì)量分數(shù)為1％的明膠水溶液中，乳化10min，形成o/w乳液，溫和攪拌(3000rpm/min)4h揮發(fā)二氯甲烷，固化微球；

s3，將s3步驟得到的微球加入到質(zhì)量分數(shù)為5％的納米顆粒水溶液中，溫和攪拌(3000rpm/min)1h；

s4，將s3步驟得到的微球，離心，收集，并用二次蒸餾水洗滌數(shù)次后冷凍干燥，在4℃冰箱內(nèi)保存。

實施例11

左旋泮托拉唑鈉緩釋微球，由以下重量份的原料制成：左旋泮托拉唑鈉5mg、分子量為20000的聚乳酸-羥基乙酸15mg、助劑2mg、納米顆粒1mg；所述助劑中硬脂酸鎂0.5mg、亞油酸0.5mg、卵磷脂0.5mg、3-o-乙基抗壞血酸0.5mg；所述納米顆粒中納米二氧化鈦0.2mg、納米二氧化硅0.2mg和納米氧化鋅0.6mg。微球的粒徑在10μm。

實施例12

左旋泮托拉唑鈉緩釋微球，由以下重量份的原料制成：左旋泮托拉唑鈉5mg、分子量為20000的聚乳酸-羥基乙酸15mg、助劑2mg、納米顆粒0.5mg；所述助劑中硬脂酸鎂0.5mg、亞油酸0.5mg、卵磷脂0.5mg、3-o-乙基抗壞血酸0.5mg；其中納米二氧化鈦0.25mg、納米二氧化硅0.25mg。微球的粒徑在10μm。

對照例1

左旋泮托拉唑鈉緩釋微球，由以下重量份的原料制成：左旋泮托拉唑鈉1mg、分子量為10000的聚乳酸-羥基乙酸20mg、助劑0.5mg，其中硬脂酸鎂0.1mg、亞油酸0.1mg、卵磷脂0.1mg、3-o-乙基抗壞血酸0.2mg。微球的粒徑在5μm。

對照例2

對照例1左旋泮托拉唑鈉緩釋微球的制備方法，包括以下步驟：

s1，取左旋泮托拉唑鈉、聚乳酸聚乙醇酸共聚物和助劑溶于二氯甲烷中，在超聲震蕩下均勻分散；

s2，把s1步驟得到的混合液在高速攪拌(10000rpm/min)下注入到質(zhì)量分數(shù)為1％的明膠水溶液中，乳化5min，形成o/w乳液，溫和攪拌(3000rpm/min)4h揮發(fā)二氯甲烷，固化微球；

s4，將s2步驟得到的微球，離心，收集，并用二次蒸餾水洗滌數(shù)次后冷凍干燥，在4℃冰箱內(nèi)保存。

對照例3

左旋泮托拉唑鈉緩釋微球，由以下重量份的原料制成：左旋泮托拉唑鈉1mg、分子量為30000的聚乳酸-羥基乙酸20mg、助劑0.5mg，其中硬脂酸鎂0.1mg、亞油酸0.1mg、卵磷脂0.1mg、3-o-乙基抗壞血酸0.2mg。微球的粒徑在5μm。

對照例4

左旋泮托拉唑鈉緩釋微球，由以下重量份的原料制成：左旋泮托拉唑鈉10mg、分子量為20000的聚乳酸-羥基乙酸20mg、助劑5mg，其中硬脂酸鎂1mg、亞油酸4mg。微球的粒徑在10μm。

對照例5

左旋泮托拉唑鈉緩釋微球，由以下重量份的原料制成：左旋泮托拉唑鈉10mg、分子量為20000的聚乳酸-羥基乙酸20mg、助劑5mg，其中卵磷脂2mg、3-o-乙基抗壞血酸3mg。微球的粒徑在10μm。

對照例6

左旋泮托拉唑鈉緩釋微球，由以下重量份的原料制成：左旋泮托拉唑鈉10mg、分子量為20000的聚乳酸-羥基乙酸20mg、助劑5mg，其中硬脂酸鎂1mg、卵磷脂2mg、3-o-乙基抗壞血酸2mg。微球的粒徑在10μm。

試驗例1微球的體外釋藥

準確稱取實施例和對照例制得的左旋泮托拉唑鈉緩釋微球25.0mg，置于一透析袋中，兩端扎緊，加ph＝7.4的磷酸鹽緩沖液(pbs)3ml，然后分別放入盛有47mlph＝7.4的pbs廣口瓶中，密封后放入37℃的恒溫震蕩培養(yǎng)箱中，定時取樣3ml，每次取樣后須及時補加同樣的pbs3ml。用rp-hplc法測定左旋泮托拉唑鈉濃度。參照《中國藥典(2015板)》標準，計算左旋泮托拉唑鈉緩釋微球中的左旋泮托拉唑鈉釋放到溶液中的釋放量。以釋放率來評價各個微球的突釋效用。

釋放率＝釋放量/載藥量×100％。

表1左旋泮托拉唑鈉緩釋微球的釋放率

*和#符號數(shù)目相同表示沒有顯著性差異，數(shù)目不同表示有顯著性差異(p＝0.05)

從表1可以看出，實施例1與對照例1、3相比，0.5h釋放率顯著降低，表明分子量為20000的聚乳酸-羥基乙酸原料制得的微球突釋效應顯著小于分子量為10000和30000的聚乳酸-羥基乙酸原料。實施例2、4、6不同的攪拌速率可以得到不同粒徑的微球，實施例1、3、5相比，實施例5粒徑為10μm的微球突釋效應顯著小于粒徑為5μm和25μm的微球。實施例7與對照4、5、6相比突釋效應顯著降低，表明助劑硬脂酸鎂、亞油酸、卵磷脂、3-o-乙基抗壞血酸具有組合協(xié)同作用。實施例9、11、12突釋效應顯著低于實施例5、7、8，表明納米顆?？梢愿纳莆⑶虻耐獠拷Y(jié)構(gòu)，特別填補外表的孔洞，其中實施例12最優(yōu)，也表明納米顆粒納米二氧化鈦和納米二氧化硅顯著優(yōu)于其他組合。

盡管本發(fā)明的具體實施方式已經(jīng)得到詳細的描述，本領域技術人員將會理解。根據(jù)已經(jīng)公開的所有教導，可以對那些細節(jié)進行各種修改和替換，這些改變均在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。本發(fā)明的全部范圍由所附權利要求及其任何等同物給出。