本發(fā)明屬于獸藥制劑制備技術，具體涉及一種含伊維菌素類藥物組合物的制備技術，用該組合物制備的固體制劑具有藥物釋放度高和更耐受酸/堿催化降解的特性。
背景技術：
：資料記載：(1)伊維菌素類藥物在水中幾乎不溶解。如在1升水中僅能溶解6-9微克的伊維菌素。因此，在制備含伊維菌素類藥物的口服固體制劑時，為了保證藥物能被更多地吸收，改善藥物的水溶性問題是必須考慮的技術環(huán)節(jié)。(2)伊維菌素類藥物的分子結構中的糖苷鍵易被酸催化水解而失去糖殘基。例如伊維菌素易被酸催化水解而轉化成活性較低的單糖伊維菌素b1a(msh2b1a)和h2b1a糖苷配基(見表1)。而豬、雞等動物的胃液多數呈酸性，其酸性最強可達到ph值1左右(約相當于0.1m鹽酸的酸度)。這提示我們：通過提高制劑的耐酸性能，以阻礙酸性胃液對伊維菌素類藥物的水解作用，可降低這類藥物在口服過程中的損失，提供更多的可吸收的藥物。(3)伊維菌素類藥物在堿性條件下其分子中的c2位易發(fā)生差向異構而轉化為2-差向異構體h2b1a(2-epimerh2b1a)，它的驅蟲活性僅為h2b1a活性的1％左右；c3＝c4位的雙鍵易發(fā)生移位，轉化為活性很低的δ2，3h2b1a(見表3)；伊維菌素分子結構中具有的內酯鍵同樣易被oh-攻擊而遭到破壞。事實上，伊維菌素類藥物在保存期間的降解，除了氧化降解外，還存在酸/堿催化降解問題。公開資料顯示，該類藥物在偏酸性條件下更穩(wěn)定，適宜的ph值范圍在4-6之間。我們通過用含伊維菌素的制劑進行的試驗顯示，當組成制劑的載體材料的ph大于6.2時，保質期內產生的雜質更多的是2-差相異構體伊維菌素b1a；當載體材料的ph值小于4.0時，保質期內產生的雜質更多的是單糖伊維菌素b1a。(4)伊維菌素類藥物與空氣接觸，容易發(fā)生氧化降解；制備含伊維菌素類藥物的固體制劑時，僅通過在制劑中加入抗氧化劑來解決藥物的氧化降解問題，很難達到預期的效果。綜上所述，在制備含伊維菌素藥物的制劑時，需要解決藥物的水不溶性問題和克服藥物的氧化降解、酸/堿催化降解問題。表面活性劑作為增溶劑或助溶劑，不但可提高一些疏水性藥物的水可溶性，并且特定的表面活性劑的存在，可增強一些含有易水解藥物的制劑在酸性或堿性環(huán)境中的穩(wěn)定性，“這是因為表面活性劑在溶液中可形成膠束，即形成了一種屏障”，這種裹著藥物的“膠束屏障”阻礙了h+、oh-對易水解藥物的進攻。但如果表面活性劑選擇不當，反而會使藥物更易被酸/堿催化降解。例如十二烷基硫酸鈉(以下簡稱sds)，它對伊維菌素的酸催化水解具有顯著的增強作用(見表2)。因此，通過應用表面活性劑的方法來提高疏水性藥物的水可溶性，同時要求制劑具有耐受酸的催化水解作用和提高制劑在保存期間的穩(wěn)定性，表面活性劑的選擇無疑是至關重要的技術環(huán)節(jié)。技術實現(xiàn)要素：本發(fā)明主要解決的技術問題是提高伊維菌素類藥物的水可溶性和克服伊維菌素類藥物在酸性條件下易水解的缺陷，以達到提高藥物在體內的溶出度，同時保護藥物在酸性胃液中不被破壞或更少被破壞的目的；其次是克服制劑在保存期間，其活性成份的氧化降解和酸/堿催化降解問題，使藥劑的有效組分降解的更少。本發(fā)明優(yōu)選將表面活性劑和選擇的助劑(苯甲酸芐酯或氮酮和阿拉伯膠等)組合使用，來制備出更耐氧化降解和酸/堿催化降解作用的組合物，該組合物可用于制備片劑、粉劑、預混劑。本發(fā)明所述的組合物包含以下各組份：(1)在每1公斤組合物中包含伊維菌素類藥物0.1-10克；所述的伊維菌素類藥物包括阿維菌素、甲胺基阿維菌素苯甲酸鹽、伊維菌素、多拉菌素、莫西菌素、乙酰胺基阿維菌素、司拉菌素中的一種。(2)在每1公斤組合物中包含1.5-200克阿拉伯膠、聚乙烯吡咯烷酮、丙烯酸樹脂、室溫下為固體狀態(tài)的聚乙二醇、單硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、硬脂酸、氫化植物油、巴西蠟、山崳酸、山崳酸甘油酯、固體司盤類中的一種或兩種以上。(3)在組合物中包含親水親油平衡值大于11的聚氧乙烯型非離子表面活性劑，在組合物中所述聚氧乙烯型非離子表面活性劑的含量為伊維菌素類藥物重量的3-20倍。(4)在所述的每公斤組合物中包含0.15-5克的抗氧劑，所述抗氧劑包括二丁基羥基甲苯、叔丁基-4-羥基茴香醚、沒食子酸丙酯、維生素c中的一種或兩種以上。(5)載體材料，加至1公斤；所述的載體材料包括玉米芯粉、硅藻土、石膏粉、淀粉、魚粉、牛肉粉、豬肝粉、雞肝粉、肉松粉中的一種或兩種以上的組合。在所述的組合物中還可加入疏水性介質，所述的疏水性介質包括苯甲酸芐酯、辛/癸酸三甘油酯、十四烷酸異丙酯、氮酮或油酸乙酯中的一種或兩種以上；疏水性介質在組合物中的含量為所述的聚氧乙烯型非離子表面活性劑重量的10-110％。必要時，可將疏水性介質與有機酸組合使用，優(yōu)選的有機酸為檸檬酸，在組合物中的含量為0.3-0.8％。所述的親水親油平衡值大于11的聚氧乙烯型非離子表面活性劑包括吐溫類、賣澤類、芐澤類、平平加、聚氧乙烯氫化蓖麻油縮合物、聚氧乙烯蓖麻油縮合物、聚乙二醇植物油縮合物。選擇的親水親油平衡值大于11的聚氧乙烯型非離子表面活性劑包括聚氧乙烯(35)蓖麻油、聚氧乙烯(40)蓖麻油、聚氧乙烯(90)蓖麻油、聚氧乙烯(35)氫化蓖麻油(簡稱hel-35)、聚氧乙烯(40)氫化蓖麻油(簡稱hel-40)、聚氧乙烯(50)氫化蓖麻油(簡稱hel-50)、聚氧乙烯(60)氫化蓖麻油(簡稱hel-60)、聚乙二醇(40)棕櫚仁油、聚乙二醇(60)玉米油、聚乙二醇(60)玉米油甘油酯、聚乙二醇(60)杏仁油、聚乙二醇(50)蓖麻油、親水親油平衡值大于11的聚氧乙烯鯨蠟醇醚、聚乙二醇硬脂酸酯sg-40、芐澤-35中的一種或兩種以上的組合。在所述的每公斤組合物中還可加入其它抗寄生蟲藥物1-100克，所述的其它抗寄生蟲藥物包括阿苯達唑、氧阿苯達唑、芬苯噠唑、奧芬噠唑、非班太爾、吡喹酮、氯硝柳胺、雙羥萘酸噻吩嘧啶、咪唑苯脲酸式鹽、昆蟲生長調節(jié)劑中的一種或兩種以上的混合物。所述昆蟲生長調節(jié)劑包括環(huán)丙氨嗪、苯氧威、烯蟲乙酯、丁香通、烯蟲酯、吡苯醚、氟啶脲、除蟲脲、氟螨脲、氟鈴脲、虱螨脲、蟲酰肼、氟苯脲、殺鈴脲等。所述的組合物可用于獸用制劑的制備，其制備方法包括但不限于以下所述的幾種。制備方法1包括以下步驟：(1)將阿拉伯膠或聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯膠和聚乙烯吡咯烷酮與水混合，制備成粘稠的水溶液，備用；(2)將伊維菌素類藥物和親水親油平衡值大于11的聚氧乙烯型非離子表面活性劑混合，加入或不加入所述的疏水性介質，加入或不加入所述的抗氧化劑，在室溫或加熱條件下，充分攪拌，使藥物溶解，制得含伊維菌素類藥物的粘稠液體；(3)將含伊維菌素類藥物的粘稠液體在攪拌條件下，與步驟(1)制得的水溶液混合，充分攪拌或用高速剪切機處理，制備成粘稠的乳狀物；(4)將步驟(3)制備的乳狀物與載體材料混合均勻，干燥，過篩，得可用于獸用制劑制備的組合物；將上述步驟(4)制得的組合物與糊精、淀粉、肉松粉或牛肉粉或肝粉、氯化鈉、粘合劑、崩解劑混合均勻，制?；虿恢屏＃稍锘虿桓稍?，用壓片機或擠壓機壓制成型，可制得含所述組合物的片劑。上述步驟(4)制得的組合物可直接作為粉劑或預混劑用于動物寄生蟲病防治，也可與輔料混合制備成獸用粉劑或預混劑用于動物寄生蟲病防治。組合物制備方法2包括以下步驟：(1)取室溫下為固體狀態(tài)的聚乙二醇或單硬脂酸甘油酯或三硬脂酸甘油酯或硬脂酸或氫化植物油或巴西蠟或山崳酸或山崳酸甘油酯或固體司盤中的一種或兩種以上，與聚氧乙烯氫化蓖麻油和伊維菌素類藥物混合，加入或不加入所述的疏水性介質，加入或不加入抗氧化劑，加入或不加入檸檬酸，在70-85℃攪拌，使藥物溶解，制得含伊維菌素類藥物的液體。(2)控制含伊維菌素類藥物的液體在70-85℃條件下與預熱到40-85℃的玉米芯粉混合，充分攪拌，混合均勻后冷卻到室溫，制得所述的組合物。步驟(2)制得的組合物可與輔料混合制備成獸用制劑用于動物寄生蟲病防治；也可直接作為粉劑或預混劑用于動物寄生蟲病防治。所述組合物制備方法3包括以下步驟：(1)將丙烯酸樹脂或丙烯酸樹脂和聚乙烯吡咯烷酮與藥物用95％乙醇溶解，制備成含丙烯酸樹脂或丙烯酸樹脂和聚乙烯吡咯烷酮與藥物的乙醇溶液，備用；(2)在親水親油平衡值大于11的聚氧乙烯型非離子表面活性劑中加入或不加入所述的疏水性介質，加入或不加入所述的抗氧化劑，在室溫或加熱條件下攪拌溶解，制得含所述表面活性劑的粘稠液體；(3)將步驟(1)制得的乙醇溶液與步驟(2)制得的粘稠液體混合，攪拌混勻，然后與過40目篩的玉米芯粉混合，攪拌均勻后干燥，不過或過30目篩，得含丙烯酸樹脂和伊維菌素類藥物的組合物。在所述的片劑或粉劑或預混劑中還可加入其它抗寄生蟲藥物，所述的其它抗寄生蟲藥物包括阿苯達唑、氧阿苯達唑、芬苯噠唑、奧芬噠唑、非班太爾、吡喹酮、氯硝柳胺、雙羥萘酸噻吩嘧啶、咪唑苯脲酸式鹽、昆蟲生長調節(jié)劑中的一種或兩種以上的混合物。優(yōu)選的組合物包含：伊維菌素1-3克和環(huán)丙氨嗪3-10克；阿拉伯膠30-100克；聚氧乙烯氫化蓖麻油10-40克；苯甲酸芐酯或氮酮3-15克；叔丁基-4-羥基茴香醚0.6-1.2克；沒食子酸丙酯0.18-0.36克；玉米芯粉加至1公斤。優(yōu)選的組合物制備過程包括以下步驟：(1)將阿拉伯膠與水混合，制備成含5-30％阿拉伯膠的水溶液，備用。(2)將伊維菌素、聚氧乙烯氫化蓖麻油、苯甲酸芐酯、叔丁基-4-羥基茴香醚、沒食子酸丙酯混合，在室溫或加熱條件下，攪拌，使藥物溶解，制得含伊維菌素的粘稠液體。(3)將含伊維菌素的粘稠液體在攪拌條件下與步驟(1)制得的阿拉伯膠水溶液混合，攪拌或用高速剪切機處理，制備成粘稠的乳狀液。(4)將步驟(3)的乳狀液與玉米芯粉和環(huán)丙氨嗪混合均勻，干燥，得所述組合物。所述的疏水性介質在組合物的制備過程中可起到溶劑的作用，在乳滴形成過程起到了油相的作用。本發(fā)明所述的疏水性介質的共同特點是對伊維菌素類藥物有較強的溶劑能力，與優(yōu)選的表面活性劑有很強的親合力，這是它們可形成緊密的“膠束屏障”，以阻礙h+、oh-和氧對藥物進攻的主要化學基礎。在上述含阿拉伯膠組合物制備的干燥過程中，當水分被蒸發(fā)是處于不攪拌條件下完成的，從微觀角度看，原本分散在由水和聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯膠構成的連續(xù)相中的乳滴將會轉化成“微囊”(藥物被油相和非離子表面活性劑包被所形成的“膠束”)，分散于不含水的由聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯膠構成的連續(xù)相中，從而更有效的阻礙了氧對藥物的進攻，這就是用本法制備的含伊維菌素類藥物的制劑，即使不加入抗氧劑，藥物也不易氧化降解的原因。另外，由阿拉伯膠構成的連續(xù)相的ph值在4.2-4.7，正處于伊維菌素類藥物的最穩(wěn)定ph范圍(不易產生2-差向異構體h2b1a的范圍)，從而使制劑穩(wěn)定性更好，保質期更長。應當強調的是，由于囊材是由水溶性優(yōu)秀的乳化劑和阿拉伯膠構成的，決定了本制劑的藥物溶出不受“囊材包被”所限制。試驗結果顯示，通過以上方法制得的含阿拉伯膠的片劑與水混合后，經振蕩藥物被溶出，以乳滴的形式存在于體系中(形成乳液或亞微乳液)，藥物的溶出度可達到90％以上。體外溶出度試驗結果提示我們，該制劑在體溫條件下，遇體液后可在胃腸道蠕動的促使下自發(fā)形成乳液，由此可見，本片劑的藥物傳遞系統(tǒng)是一種自乳化藥物傳遞系統(tǒng)(賈偉，高文遠主編，邱明豐副主編，藥物控釋新劑型，化學工業(yè)出版社，2005年4月第1版，第71-83頁)。酸催化的水解試驗顯示，按上述配方制備的含伊維菌素的片劑，在鹽酸濃度為0.09-0.11m的溶液中，于36-37℃條件下保溫2-3小時，用hplc檢測，特別優(yōu)選的片劑其色譜圖中單糖伊維菌素b1a峰面積值與伊維菌素b1a峰面積值之比小于2％，與表1比較，本片劑對酸的催化降解具有更強的抑制作用。本片劑對堿的催化降解同樣具有更強的抑制作用。通過以上第【0038】段至第【0040】段的闡述，更進一步的展示出了本發(fā)明技術的實質性特征和進步。為了能更清晰的說明本發(fā)明特征，對與本發(fā)明密切相關的主要基礎性試驗予以描述是必要的。1.伊維菌素在不同濃度鹽酸溶液(以甲醇/水為溶劑)中的水解試驗：將反應液在36-37℃保溫放置0-3小時。用hplc法測定反應液中的msh2b1a和h2b1a，水解程度以msh2b1a的峰面積值占0小時伊維菌素b1a(h2b1a)的峰面積值(％)表示。試驗結果見表1.表1.伊維菌素在不同濃度鹽酸溶液(以甲醇/水為溶劑)中的水解2.sds對伊維菌素的酸催化水解的促進作用：試驗樣品制備和試驗方法如下。(1)m-9樣品的制備及酸催化的水解反應：取0.8克sds、50微升1，2-丙二醇和2.1克單甘酯于50毫升燒杯中，在80-85℃攪拌10分鐘，加入含0.060克伊維菌素的乙酸乙酯溶液0.5毫升，混勻，加入7克玉米芯粉，混勻，降至室溫，即得m-9。取1克m-9樣品于25毫升具塞試管中，加入0.01m鹽酸/水溶液20毫升，振蕩混勻，于36-37℃反應3小時。(2)微乳液的制備及酸催化的水解反應：取0.7克sds、1毫升1，2-丙二醇、含0.150克伊維菌素的乙酸乙酯溶液0.75毫升，攪拌混勻，加水至25毫升，充分攪拌即得微乳液；取微乳液1毫升加0.01m鹽酸/水溶液19毫升，36-37℃反應3小時。(3)對照品制備及酸催化的水解反應：取含0.060克伊維菌素的乙酸乙酯溶液0.5毫升，于10毫升甲醇中，混勻，加入濃度為0.02m的鹽酸/水溶液10毫升，混勻，36-37℃反應3小時。用hplc法檢測上述反應液中的msh2b1a、h2b1aag、h2b1a，記錄峰面積值，計算h2b1a降解率(％)、msh2b1a與h2b1a的峰面積值之比(％)、h2b1aag(h2b1a糖苷配基)與h2b1a的峰面積值之比(％)和h2b1a溶出度(％)。試驗結果見表2。從表2可見，sds對伊維菌素的酸催化水解具有很強的促進作用。表2.sds對伊維菌素的酸催化水解的促進作用3.伊維菌素在0.1mnaoh溶液(甲醇/水＝1∶1)中的降解試驗：取伊維菌素/甲醇溶液10毫升，與0.2m的氫氧化鈉溶液10毫升混合，在21-24℃放置0-930分鐘。用hplc法測定反應液中2-epimerh2b1a、δ2，3h2b1a和h2b1a，計算2-epimerh2b1a與h2b1a峰面積值之比(％)、δ2，3h2b1a與h2b1a峰面積值之比(％)、h2b1a與0分鐘h2b1a峰面積值之比(％)。試驗結果見表3.表3.伊維菌素在0.1mnaoh溶液(甲醇/水＝1∶1)中的降解具體實施方式實施例1.用含不同表面活性劑的微乳液的酸催化降解試驗進行表面活性劑的篩選(1)微乳液組成：制備微乳液所用的表面活性劑包括聚乙二醇(40)棕櫚仁油、聚乙二醇(60)玉米油、聚乙二醇(60)玉米油甘油酯、聚乙二醇(60)杏仁油、聚乙二醇(50)蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油縮合物、聚氧乙烯氫化蓖麻油縮合物(包括hel-40、hel-35、hel-50、hel-60)、壬基酚聚氧乙烯醚(如op-10)、芐澤類(芐澤-35、芐澤-58)、聚乙二醇硬脂酸酯(sg-40、sg-100、sg-12)、聚氧乙烯月桂醇酯(lae-9)、聚乙二醇400單月桂酸酯、泊洛沙姆188、十二烷基硫酸鈉、吐溫-80，有效組分為伊維菌素(0.6％)，微乳液中的油相為乙酸乙酯，助乳化劑為1，2-丙二醇，水加至微乳液的100％體積。(2)酸催化降解試驗方法：取1毫升微乳液，加入0.1m鹽酸溶液19毫升，于36-37℃反應1小時，用堿調ph后過濾，用hplc檢測濾液中msh2b1a和h2b1a，記錄色譜圖，計算msh2b1a峰面積值與h2b1a峰面積值之比(％)。(3)實驗結果：用聚氧乙烯氫化蓖麻油縮合物、聚乙二醇(40)棕櫚仁油、聚乙二醇(60)玉米油、聚乙二醇(60)玉米油甘油酯、聚乙二醇(60)杏仁油制備的微乳液其msh2b1a峰面積值與h2b1a峰面積值之比小于1.8％，用泊洛沙姆188制備的微乳劑其比值小于1.5％，其他表面活性劑峰面積值之比大于1.8％，或對測定有干擾，十二烷基硫酸鈉對伊維菌素的酸催化下的降解有顯著的促進作用(見表2)。實施例2.含hel-40和不同油性介質的組合物及其酸催化的水解試驗(1)基本配方(重量比)：伊維菌素0.6％、hel-408％、1，2-丙二醇1％、油性介質適量(見表5)、玉米芯粉加至100％。(2)酸催化水解試驗：取1.00克樣品于25毫升具塞試管中，加入18毫升水，振蕩5分鐘，之后加入1m鹽酸溶液2毫升，混勻，于36-37℃保溫2小時，吸取5毫升反應液，用氫氧化鈉溶液調ph，混勻，加入甲醇定容至10毫升，混勻，用0.45um膜過濾，濾過液用hplc檢測，記錄峰面積，計算msh2b1a峰面積與h2b1a峰面積之比(％)。試驗結果見表4。表4.油性介質對伊維菌素的酸催化水解作用的影響油性介質及含量msh2b1a/h2b1a的峰面積％h2b1a溶解度％蓖麻油2％3.18-3.4366-72氫化蓖麻油2％2.99-3.5663-69大豆油3％2.97-3.1467-73蔗糖硬脂酸酯5％3.34-4.2566-75硬脂酸三甘油酯3.3％3.05-4.1862-69硬脂酸單甘油酯3.3％2.98-3.5669-74三乙酸甘油酯3.3％2.97-3.2872-77油酸乙酯9％1.63-1.9574-80十四烷酸異丙酯9％1.54-1.7273-78辛/癸酸三甘油酯10％1.59-1.8473-77硬脂酸3.3％2.96-3.5466-68巴西蠟2％3.13-3.6759-62蜂蠟2％3.33-3.89-十六醇3.3％3.67-4.2274-81司盤-803.3％1.89-2.5977-85苯甲酸芐酯2.6％0.97-1.2668-74二丙二醇二苯甲酸酯3％1.0-1.4-氮酮3％1.12-1.4163-72二乙二醇二苯甲酸酯3％1.1-1.4-從表4可見，苯甲酸芐酯、氮酮、二丙二醇二苯甲酸酯、二乙二醇二苯甲酸酯與hel-40組合使用對伊維菌素的酸催化降解的阻抑作用最強，其次是十四烷酸異丙酯、辛/癸酸三甘油酯和油酸乙酯，其它油性介質作用較弱。實施例3.用hel-40和苯甲酸芐酯制備含伊維菌素0.2％的組合物(1)組成和制備方法：組成見表5。表5中所述組合物的活性成份均為伊維菌素，伊維菌素在組合物中的含量為0.22-0.24克；所用的玉米芯粉粒徑為40-160目篩孔之間的部分。按上述第【0016】至【0020】段所述的方法制備no.1-no.7。表50.2％伊維菌素組合物成份與含量(2)酸催化降解試驗取3.00克樣品于25毫升具塞試管中，加入18毫升水，振蕩5分鐘，之后加入1m鹽酸溶液2毫升，混勻，于36-37℃保溫到取樣時間，吸取4毫升反應液加入10％氫氧化鈉溶液約0.2毫升，混勻，加入4毫升甲醇，混勻，用0.45um膜過濾，濾過液用hplc檢測，記錄峰面積，計算msh2b1a峰面積與h2b1a峰面積之比(％)。試驗結果見表6。表6.組合物的酸催化降解試驗結果將表6與表1進行比較，可明顯看出，利用hel-40作為增溶劑，不但可使制劑中的伊維菌素在水中有較高的溶出度，并且hel-40對伊維菌素的酸催化降解具有顯著的抑制作用。表6還顯示出，不含有苯甲酸芐酯的組合物，msh2b1a與h2b1a的峰面積比(％)是含有苯甲酸芐酯組合物的2-3倍，由此可見，苯甲酸芐酯與hel-40組合使用，可更有效的抑制酸對伊維菌素的催化水解作用。(3)堿催化降解試驗取3.00克樣品于25毫升具塞試管中，加入18毫升水，振蕩5分鐘，之后加入1m氫氧化鈉溶液2毫升，混勻，在20-23℃處理2小時，立即吸取4毫升反應液，加入1m鹽酸溶液約0.4毫升，混勻，加入4毫升甲醇，混勻，用0.45um膜過濾，濾過液用hplc檢測，記錄峰面積值，計算2-差向異構體h2b1a峰面積值與h2b1a峰面積值之比(％)。試驗結果見表7。將表8與表3進行比較可見，hel-40不但對伊維菌素具有很好的增溶作用和對伊維菌素的酸催化降解具有顯著的抑制作用，對伊維菌素的堿催化降解同樣具有顯著的抑制作用。表8所示的檢測數據還顯示出，不含有苯甲酸芐酯的組合物，其2-epimerh2b1a峰面積與h2b1a峰面積的比值(％)是含有苯甲酸芐酯組合物的3-4倍，由此可見，苯甲酸芐酯與hel-40組合使用，可更有效的抑制堿對伊維菌素的催化降解作用。表7.制劑的堿催化降解試驗結果(4)高溫試驗將組合物于60℃恒溫放置14天，取試樣3克，用20毫升甲醇振蕩提取10分鐘，用0.22μm膜過濾，取濾液用hlpc檢測msh2b1a、2-epimerh2b1a(表10中簡稱2-epimer)和h2b1a，記錄峰面積值，計算msh2b1a峰面積值與h2b1a峰面積值比值(％)、2-epimer峰面積值與h2b1a峰面積值比值(％)和14天的h2b1a峰面積值與0天的h2b1a峰面積值的比(％)。試驗結果見表8。表8.高溫試驗結果從表8可見，樣品在60℃恒溫處理14天，含苯甲酸芐酯的組合物2-epimerh2b1a的產生量明顯的低于不含苯甲酸芐酯的組合物。并且苯甲酸芐酯與hel-40比值不同時，其2-epimerh2b1a的產生量有明顯變化。實施例4.用hel-40和幾種疏水性介質制備組合物組成見表9。制備方法按第【0016】至【0020】段所述方法制備。酸催化降解試驗結果見表10。表9.制劑no.8、no.9、no.10和no.11組成制劑編號no.8no.9no.10no.11伊維菌素g0.220.220.220.22p(40)hcog2.22.22.22.2阿拉伯膠g3.33.33.33.3辛/癸酸三甘油酯g不含有0.81不含有不含有十四烷酸異丙酯g不含有不含有0.9不含有氮酮g1.1不含有不含有不含有大豆油ml不含有不含有不含有0.81，2-丙二醇g0.350.350.350.35玉米芯粉g9393.59393表10.制劑no.8、no.9、no.10和no.11的酸催化降解試驗結果由表10可見，含氮酮或十四烷酸異丙酯或辛/癸酸三甘油酯的組合物，其msh2b1a的峰面積與h2b1a峰面積之比(％)，遠小于含大豆油的組合物(no.11)。(3)高溫試驗試驗方法與上述試驗方法相同。試驗結果見表12。表11.高溫試驗結果實施例5.選擇的含阿拉伯膠的伊維菌素組合物及其溶出度和酸催化水解試驗(1)制備：將0.66克伊維菌素、6克hel-40、2.3克苯甲酸芐酯、2.1克1，2-丙二醇混合，于60-65℃攪拌溶解，冷至約40℃，與含20％阿拉伯膠的水溶液30毫升充分混勻，加入玉米芯粉83克，攪拌混勻、干燥，即得m-113。m-113-1不含苯甲酸芐酯，其它同m-113。(2)試驗方法：向溶出杯中加入0.1m的鹽酸溶液800毫升，在溶出介質溫度穩(wěn)定在36-37℃時，加入試樣40.00克，在36-37℃、攪拌轉速為49-51r/min的條件下反應3小時。在1小時、2小時、3小時分別取樣4毫升，用氫氧化鈉溶液調ph后，加入4毫升甲醇，混勻，用0.45μm過濾，取濾過液20微升，用hplc檢測，記錄色譜圖峰，計算msh2b1a峰面積值與溶出的h2b1a峰面積值的比值(％)和h2b1a的溶出度(％)。試驗結果見表12。表12.m-113與m-113-1的酸催化降解試驗結果實施例6.含不同乳化劑的組合物其溶出度和酸催化水解試驗組合物含伊維菌素0.2％；1，2-丙二醇0.5％；阿拉伯膠4％；乳化劑2％，其種類見表13；苯甲酸芐酯含量見表14；粒徑在40-100目篩孔之間的玉米芯粉加至100克。表13.組合物中乳化劑含量和苯甲酸芐酯含量溶出度和酸催化水解試驗方法：向溶出杯中加入400毫升0.1m的鹽酸溶液，在溶出介質溫度穩(wěn)定在36-37℃時，加入試樣60克，在36-37℃、攪拌轉速為49-51r/min條件下反應3小時。在1小時、2小時、3小時分別取樣4毫升，用氫氧化鈉溶液調ph后加入4毫升甲醇，混勻，用0.45μm過濾，取濾過液20微升，用hplc檢測，記錄色譜圖，計算msh2b1a峰面積與溶出的h2b1a峰面積的比值(％)和h2b1a的溶出度(％)。試驗結果見表14。表14.組合物的酸催化降解試驗結果和h2b1a的溶出量檢測結果表14所示的檢測結果進一步表明：苯甲酸芐酯與不同表面活性劑組合應用，都具有顯著的增強對酸催化降解的阻抑作用。實施例7.含不同載體材料的組合物其穩(wěn)定性的差異1.試驗樣品m-79制備：取1.5克芐澤-35、0.13克單甘酯、0.16克peg-6000，于80℃融化，加入含0.061克伊維菌素的乙酸乙酯溶液0.3毫升，混勻，加3毫升水，攪拌混勻，加入ph值為6.2-6.4的玉米芯粉8.2克，充分混勻，室溫干燥，得10.39克樣品(m-79)。m-88的制備：取0.8克芐澤-35、加入含0.061克伊維菌素的乙酸乙酯溶液0.3毫升，混勻，加入含0.9克阿拉伯膠的水溶液2.7毫升，攪拌混勻，加入ph值為6.2-6.4的玉米芯粉8.2克，充分混勻，室溫干燥，得10.35克的m-88。2.高溫試驗準確稱取樣品m-79、m-88各3份，稱樣量為1.0000克/份，于25毫升試管中，密封后置于59-61℃試驗箱中，恒溫放置15天，然后用20毫升甲醇振蕩提取10分鐘，用0.22μm膜過濾，取濾液用hlpc檢測msh2b1a、2-epimerh2b1a和h2b1a，記錄峰面積，計算msh2b1a峰面積與h2b1a峰面積比值(％)、2-epimer峰面積與h2b1a峰面積比值(％)和15天的h2b1a峰面積與0天的h2b1a峰面積比值(％)。結果見15。表15.高溫試驗結果從表15中數據可見，樣品在60℃恒溫處理15天，m-88樣品2-epimerh2b1a的產生量、msh2b1a的產生量和h2b1a的降解量均低于m-79。測定顯示，m-88樣品的ph值為4.32-4.46(阿拉伯膠作用的結果)。本試驗結果表明，載體材料的ph值對制劑的穩(wěn)定性有顯著的影響；阿拉伯膠是制備本劑的優(yōu)良材料。實施例8.0.6％伊維菌素組合物及片劑的制備取0.66克純度為90％的伊維菌素、0.9克苯甲酸芐酯、3克hel-35、0.45克1，2-丙二醇、0.03克bht、0.005克bha，于500毫升燒杯中，在75-80℃水浴中攪拌溶解，降溫至40℃左右，加入含阿拉伯膠6克的水溶液18克，充分攪拌混勻，然后加入0.3克維生素c和50克玉米芯粉(粒徑在100-200目篩孔之間)，充分攪拌混勻后，補加玉米芯粉至100克(約36-37克)，攪拌混勻，干燥，即得含水量為11-14％的0.6％伊維菌素組合物。取該組合物與2倍重量的載體(含有50％的牛肉粉和50％的粘合劑、崩解劑、防腐劑等混合物)混合均勻，濕法制粒，篩分、干燥后壓制成每片含0.8毫克伊維菌素的犬、貓用抗寄生蟲片劑。犬、貓空腹狀態(tài)對該片劑的主動取食率大于90％。體外試驗，伊維菌素溶出度大于88％，在0.1摩爾鹽酸溶液中，37℃反應2小時，msh2b1a峰面積與h2b1a峰面積的比小于1.5％；40℃處理6個月，2-epimerh2b1a的產生量小于0.3％，h2b1a的降解量小于初始量的1.8％。實施例9.0.4％司拉菌素組合物及片劑的制備取0.44克90％的司拉菌素、1.7克氮酮、4克hel-40，于500毫升燒杯中，在75-80℃水浴中攪拌溶解，降溫至40℃左右，加入含阿拉伯膠8克的水溶液30克，充分攪拌混勻，然后加玉米芯粉(在100-200目篩孔之間)50克，攪拌混勻，加入肉粉松(粒徑在30-80目篩孔之間)36克，充分攪拌混勻后干燥，得含水量為10-12％的司拉菌素組合物。取該組合物與等重量的載體(含有50％的肉粉松和50％的粘合劑、崩解劑、防腐劑等混合物)混合均勻，濕法制粒，篩分、干燥后壓制成每片含0.8毫克司拉菌素的犬、貓用抗寄生蟲片劑。犬、貓空腹狀態(tài)對該片劑的主動取食率大于90％。體外試驗，司拉菌素溶出度大于79％，40℃處理6個月，降解量小于初始量的1.2％。本品用于犬、貓寄生蟲病防治，一次性喂服，每公斤體重服本品1/2-1片，每月一次。實施例10.0.4％甲胺基阿維菌素苯甲酸鹽粉劑及片劑的制備取0.44克純度為90％的甲胺基阿維菌素苯甲酸鹽、0.8克氮酮、2.2克hel-40、0.2克1，2-丙二醇，于500毫升燒杯中，在70-80℃水浴中攪拌溶解，降溫至35-40℃時，加入含阿拉伯膠2克、聚乙烯吡咯烷酮6克的水溶液30克，充分攪拌成乳狀液，加入88克玉米芯粉(粒徑在100-200目篩孔之間)，充分混勻，于25-35℃干燥，得甲胺基阿維菌素苯甲酸鹽/玉米芯粉載藥微粒。取牛肉粉60克，與載藥微?；靹?，即得甲胺基阿維菌素苯甲酸鹽粉劑。本劑用于犬、貓寄生蟲病防治，每公斤體重喂服本品0.1-0.2克，每月喂服一次，主動取食率幾乎是100％，防治效果優(yōu)秀。取本品按等量與含有50％的牛肉粉和50％的粘合劑、崩解劑、防腐劑的混合物混合均勻，制粒，篩分、干燥后壓成片劑。犬、貓空腹狀態(tài)對該片劑的主動取食率大于96％。體外試驗，溶出度大于83％，40℃處理6個月，降解量小于初始量的2.4％。實施例11.0.3％多拉菌素組合物及片劑制備取0.33克純度為90％的多拉菌素、2克苯甲酸芐酯、2.4克hel-60、0.35克1，2-丙二醇，于500毫升燒杯中，在70-80℃水浴中攪拌溶解，降溫至35-40℃時，加入含阿拉伯膠3.3克、聚乙烯吡咯烷酮3克的水溶液13克，充分攪拌成乳狀液，加入50克玉米芯粉(粒徑在40-160目篩孔之間)，充分混勻，然后補加玉米芯粉至100％，干燥，即得0.3％多拉菌素組合物。本組合物用于豬寄生蟲病防治，每噸飼料添加本品0.66公斤，給豬連喂7天，每月喂服一次，對豬疥螨和線蟲的驅凈率幾乎是100％。本品雖然沒有加入抗氧化劑，但室溫存放2年，有效組分的降解率僅為標示量的0.86-1.24％，遠小于市售產品。實施例12.0.2％伊維菌素組合物制備取0.22克90％的伊維菌素、0.75克苯甲酸芐酯、2.9克hel-40、0.3克檸檬酸、0.3克1，2-丙二醇、10克單硬脂酸甘油酯，于500ml燒杯中，在80-85℃水浴中攪拌溶解，加入100克預熱到40-55℃的玉米芯粉(粒徑在40-120目篩孔之間)，攪拌混勻，降到室溫，即得0.2％伊維菌素組合物。體外試驗顯示，該組合物伊維菌素溶出度大于70％，40℃處理6個月，降解量小于初始量的0.6％。實施例13.0.1％伊維菌素組合物及片劑制備取0.11克90％的伊維菌素、0.4克苯甲酸芐酯、1.3克hel-35、0.3克檸檬酸、0.2克1，2-丙二醇，4克單硬脂酸甘油酯于500ml燒杯中，在80-85℃水浴中攪拌溶解，加入50克預熱到40-55℃玉米芯粉(粒徑在100-200目篩孔之間)，攪拌混勻，補加豬肉松粉至100克(按含水量11-13％計算)，混勻，降到室溫，得伊維菌素組合物。取該組合物與等重量的載體(含有50％的肝粉和50％的粘合劑、崩解劑、防腐劑等混合物)混合均勻，制粒，篩分、干燥后壓制成片。犬、貓空腹狀態(tài)對該片劑的主動取食率大于98％。體外試驗，伊維菌素溶出度大于70％，40℃處理6個月，伊維菌素降解量小于初始量的0.41％。實施例14.0.25％伊維菌素、10％阿苯噠唑組合物及片劑制備取0.27克純度為90％的伊維菌素、1.7克苯甲酸芐酯、3.25克hel-40、0.35克1，2-丙二醇，于500毫升燒杯中，在80-85℃水浴中，攪拌溶解，降溫至35-50℃時，加入含阿拉伯膠8克的水溶液30克，充分攪拌至成乳狀，向乳液中加入60克玉米芯粉(粒徑在80-160目篩孔之間)和10克阿苯噠唑，充分攪拌混勻，加入玉米芯粉(粒徑在100-200目篩孔之間)至100克，干燥，即得0.25％伊維菌素、10％阿苯噠唑組合物。取該組合物與2倍重量的載體(含有60％的肝粉和40％的粘合劑、崩解劑、防腐劑等混合物)混合均勻，制粒，篩分、干燥后壓制成片。犬、貓空腹狀態(tài)對該片劑的主動取食率大于88％。體外試驗，伊維菌素溶出度大于90％，40℃處理6個月，伊維菌素降解量小于初始量的0.89％。實施例15.0.2％伊維菌素、5％氧阿苯噠唑組合物及片劑制備取0.22克純度為90％的伊維菌素、1.3克苯甲酸芐酯、4克hel-40、0.4克1，2-丙二醇，于500毫升燒杯中，在80-85℃水浴中攪拌溶解，降溫至35-50℃時，加入含阿拉伯膠4克的水溶液16克，充分攪拌至成乳狀液，向乳液中加入50克玉米芯粉(粒徑在60-160目篩孔之間)和5克氧阿苯噠唑，充分攪拌混勻，加入玉米芯粉(粒徑在100-200目篩孔之間)至100克，干燥，即得0.2％伊維菌素、5％氧阿苯噠唑組合物。取該組合物與等重量的載體(含有60％的肝粉和50％的粘合劑、崩解劑、防腐劑等混合物)混合均勻，制粒，篩分、干燥后壓制成片。犬、貓空腹狀態(tài)對該片劑的主動取食率大于92％。體外試驗，伊維菌素溶出度大于88％，40℃處理6個月，伊維菌素降解量小于初始量的1.1％。實施例16.制備0.2％阿維菌素組合物取0.22克純度為90％的阿維菌素、1.4克苯甲酸芐酯、2.2克hel-40、0.35克1，2-丙二醇，于500毫升燒杯中，在70-80℃水浴中攪拌溶解，降溫至35-50℃時，加入含阿拉伯膠4克、聚乙烯吡咯烷酮1克的水溶液13克，充分攪拌成乳狀液，加入50克玉米芯粉(粒徑在40-160目篩孔之間)，充分混勻，然后補加玉米芯粉至100％，干燥，即得0.2％阿維菌素組合物。本組合物雖然沒有加入抗氧化劑，但室溫存放2年，有效組分的降解率僅為標示量的1.82-2.42％。市售1％阿維菌素粉，在同樣條件放置1年，其阿維菌素的降解率即達到了標示量的11-14％，已不符合質量標準的要求。阿維菌素原料藥室溫放置1年其降解率也超過了10％，而且顆粒越細降解越多。實施例17.制備0.2％莫西菌素組合物將0.22克莫西菌素、1.1克苯甲酸芐酯、2.2克hel-40、0.35克1，2-丙二醇，于500毫升燒杯中，在70-80℃水浴中攪拌溶解，降溫至35-50℃時，加入含阿拉伯膠4克、聚乙烯吡咯烷酮1克的水溶液13克，充分攪拌成乳狀液，加入50克玉米芯粉(粒徑在40-160目篩孔之間)，充分混勻，然后補加玉米芯粉至100％，干燥，即得0.2％莫西菌素組合物。本組合物雖然沒有加入抗氧化劑，但室溫存放2年，有效組分的降解率僅為標示量的1.35-1.68％。本組合物可作為粉劑或預混劑直接使用，也可與輔料組合制備成片劑或其它劑型。實施例18.制備0.02％伊維菌素組合物取0.022克純度為90％的伊維菌素、0.4克氮酮、0.44克hel-40、0.2克1，2-丙二醇，于500毫升燒杯中，在70-80℃水浴中攪拌溶解，降溫至35-40℃時，加入含阿拉伯膠1克、聚乙烯吡咯烷酮0.5克的水溶液4克，充分攪拌成乳狀液，加入20克玉米芯粉(粒徑在100-200目篩孔之間)，充分混勻，于25-40℃干燥，得伊維菌素/玉米芯粉載藥微粒。稱取牛肉粉77克，與載藥微?；靹?，即得0.02％伊維菌素粉。本劑用于犬、貓寄生蟲病防治，每公斤體重喂服本品1克，每月喂服一次，主動取食率幾乎是100％，防治效果優(yōu)秀。本品雖然沒有加入抗氧化劑，但室溫存放2年，有效組分的降解率僅為標示量的1.13-1.28％，2-epimerh2b1a與h2b1a的比值小于0.2％、msh2b1a與h2b1a的比值小于0.6％，遠小于市售產品。實施例19.0.2％伊維菌素組合物及片劑制備取0.22克90％的伊維菌素、0.8克苯甲酸芐酯、2.6克hel-35、0.3克檸檬酸、0.2克1，2-丙二醇，7克三硬脂酸甘油酯于500ml燒杯中，在80-85℃水浴中攪拌溶解，加入50克預熱到50-65℃玉米芯粉(粒徑在100-200目篩孔之間)，攪拌混勻，補加豬肝粉至100克，混勻，降到室溫，得伊維菌素組合物。取該組合物與等重量的載體(含有50％的肝粉和50％的粘合劑、崩解劑、防腐劑等混合物)混合均勻，制粒，篩分、干燥后壓制成片。犬、貓空腹狀態(tài)對該片劑的主動取食率大于89％。體外試驗，伊維菌素溶出度大于68％，40℃處理6個月，伊維菌素降解量小于初始量的0.55％。實施例20.0.1％伊維菌素組合物及片劑制備取0.11克90％的伊維菌素、0.4克苯甲酸芐酯、1.4克hel-40、0.2克1，2-丙二醇，4克硬脂酸于500ml燒杯中，在80-85℃水浴中攪拌溶解，加入50克預熱到40-55℃玉米芯粉(粒徑在100-200目篩孔之間)，攪拌混勻，補加豬肝粉至100克，混勻，降到室溫，得伊維菌素組合物。取該組合物與等重量的載體(含有50％的肝粉和50％的粘合劑、崩解劑、防腐劑等混合物)混合均勻，制粒，篩分、干燥后壓制成片。犬、貓空腹狀態(tài)對該片劑的主動取食率大于90％。體外試驗，伊維菌素溶出度大于66％，40℃處理6個月，伊維菌素降解量小于初始量的0.37％。實施例21.0.4％司拉菌素組合物及片劑制備取0.44克90％的司拉菌素、1克苯甲酸芐酯、4.4克hel-40、0.2克1，2-丙二醇，4克硬脂酸、8克單硬脂酸甘油酯，于500ml燒杯中，在80-85℃水浴中攪拌溶解，加入預熱到40-55℃50克玉米芯粉(粒徑在100-200目篩孔之間)，攪拌混勻，補加玉米芯粉至100克，混勻，降到室溫，得司拉菌素組合物。取該組合物與等重量的載體(含有50％的肉粉和50％的粘合劑、崩解劑、防腐劑等混合物)混合均勻，制粒，篩分、干燥后壓制成片。犬、貓空腹狀態(tài)對該片劑的主動取食率大于90％。體外試驗，藥物溶出度大于71％，40℃處理6個月，有效組分降解量小于初始量的0.62％。實施例22.0.4％司拉菌素組合物制備取0.44克90％的司拉菌素、1克苯甲酸芐酯、4.4克hel-40、0.2克1，2-丙二醇，2克硬脂酸、7克單硬脂酸甘油酯，于500ml燒杯中，在80-85℃水浴中攪拌溶解，加入50克預熱到40-55℃玉米芯粉(粒徑在30-100目篩孔之間)，攪拌混勻，補加玉米芯粉至100克，混勻，降到室溫，得司拉菌素組合物。取該組合物與等重量肉粉和適量防腐劑等混合均勻，制粒，篩分、干燥，制成顆粒劑。犬、貓空腹狀態(tài)對劑的主動取食率大于90％。體外試驗，藥物溶出度大于71％，40℃處理6個月，藥物降解量小于初始量的0.58％。實施例23.0.4％伊維菌素組合物制備取0.44克90％的伊維菌素、1.3克氮酮、4.4克hel-40、0.2克1，2-丙二醇，2克硬脂酸、5克氫化蓖麻油，于500ml燒杯中，在80-90℃水浴中攪拌溶解，加入50克預熱到60-85℃玉米芯粉(粒徑在30-100目篩孔之間)，攪拌混勻，補加玉米芯粉至100克，混勻，降到室溫，得伊維菌素組合物。體外試驗，藥物溶出度大于65％，40℃處理6個月，藥物降解量小于初始量的0.37％。實施例24.0.4％伊維菌素組合物制備取0.44克90％純度的伊維菌素、2克十四烷酸異丙酯、4.4克hel-40、2克硬脂酸、5克聚乙二醇-10000，于500ml燒杯中，在80-85℃水浴中攪拌溶解，加入50克預熱到40-55℃玉米芯粉(粒徑在30-100目篩孔之間)，攪拌混勻，補加玉米芯粉至100克，混勻，降到室溫，得所述組合物。實施例25.0.4％伊維菌素組合物制備取0.44克90％的伊維菌素、2克氮酮、4.4克hel-40、0.62克檸檬酸酸、5克聚乙二醇-10000、5克聚乙烯吡咯烷酮和10毫升乙醇，于500ml燒杯中，在70-75℃水浴中攪拌溶解，加入50克玉米芯粉(粒徑在30-100目篩孔之間)，攪拌混勻，干燥除去乙醇，補加玉米芯粉至100克，混勻，得伊維菌素組合物。實施例26.制備0.2％伊維菌素和0.6％環(huán)丙氨嗪組合物組成：伊維菌素2.2克、環(huán)丙氨嗪6.6克、阿拉伯膠68克、28克hel-40、苯甲酸芐酯5.5克、bha1克、pg0.36克，玉米芯粉加至1公斤。制備方法：a.將阿拉伯膠與水混合，制備成20％阿拉伯膠的水溶液，備用；b.將伊維菌素、hel-40、苯甲酸芐酯、bha、pg混合，在60-75℃條件下攪拌，使藥物溶解，制得含伊維菌素的液體；c.將含伊維菌素的液體在攪拌條件下與步驟a制得阿拉伯膠水溶液混合，充分攪拌，制備成略粘稠的乳狀液；d.將步驟c制備的乳狀液與玉米芯粉和環(huán)丙氨嗪混合，攪拌均勻，在40-60℃干燥，過30目篩，制得所述組合物。實施例27.0.2％伊維菌素和0.6％環(huán)丙氨嗪組合物組成：伊維菌素2.2克、環(huán)丙氨嗪6.6克、hel-(40)26克、苯甲酸芐酯8克、單硬脂酸甘油酯100克、檸檬酸4.5克、bha1克、pg0.36克，玉米芯粉加至1公斤。制備方法：將伊維菌素、hel-(40)、苯甲酸芐酯、單硬脂酸甘油酯、檸檬酸、bha、pg混合，在70-75℃條件下攪拌，使藥物溶解，制得含伊維菌素的液體；將含伊維菌素的液體在70-75℃和攪拌條件下與玉米芯粉和環(huán)丙氨嗪混合，在70-75℃條件下攪拌均勻，降至室溫，過30目篩，制得所述組合物。實施例28.0.2％伊維菌素和0.6％環(huán)丙氨嗪組合物組成：2.2克伊維菌素、6.6克環(huán)丙氨嗪、4.4克阿拉伯膠、22克hel-(40)、6克氮酮、80克peg-6000、1克bha、0.36克pg，玉米芯粉加至1公斤。制備方法：a.將阿拉伯膠與水混合，制備成20％阿拉伯膠的水溶液，備用。b.將伊維菌素、hel-(40)、苯甲酸芐酯、peg-6000、bha、pg混合，在65-80℃條件下攪拌，使藥物溶解，制得含伊維菌素的液體。c.將含伊維菌素的液體在70-75℃和攪拌條件下與步驟a制得的阿拉伯膠水溶液混合，充分攪拌，制備成粘稠的乳狀液；d.將步驟c制備的乳狀液與玉米芯粉和環(huán)丙氨嗪在65-80℃條件下攪拌均勻，降至室溫，干燥，過30目篩，制得所述組合物。實施例26、實施例27、實施例28的溶出度和穩(wěn)定性試驗(1)溶出度試驗：分別取實施例26、27、28的組合物各3克與20毫升水混合，在36-37℃振蕩浸提25分鐘，用0.45微米膜過濾，取濾液用hplc測定，同法測定對照品，記錄色譜圖，以外標法計算伊維菌素的溶出度。結果顯示：實施例26、27、28的溶出度分別為87-92％、78-83％、92-94％。(2)穩(wěn)定性試驗一：分別取實施例26、27、28的組合物各3克與20毫升0.1摩爾鹽酸/水溶液混合，在36-37℃振蕩反應3小時，調ph后用0.45微米膜過濾，取濾液用hplc測定，記錄色譜圖，計算msh2b1a峰面積值與h2b1a峰面積值的比值(％)。結果顯示：實施26、27、28的比值分別為1.78-2.22％、1.51-1.85％、1.86-2.16％。(3)穩(wěn)定性試驗二：將實施例26、27、28的組合物于40℃處理6個月后用hplc測定，記錄色譜圖，計算2-epimer峰面積與h2b1a峰面積的比值(％)和h2b1a的降解率(降解量占初始量的百分比)。結果顯示：實施例26、27、28的比值分別為0.08-0.17％、0.11-0.24％、0.13-0.32％；伊維菌素降解率分別為0.43-0.56％、0.22-0.38％、0.38-0.47％。以上試驗結果顯示，實施例26、27、28的組合物溶出度高并且穩(wěn)定性好。實施例29.用丙烯酸樹脂iv制備含伊維菌素的組合物(1)稱取7克丙烯酸樹脂iv、0.22克伊維菌素，用30-60毫升95％乙醇溶解，制備成含丙烯酸樹脂iv和伊維菌素的乙醇溶液，備用；(2)稱取2.2克hel-40、0.6克氮酮、0.1克bha、0.03克pg，混合，在55-70℃條件下攪拌溶解后與步驟(1)制得的乙醇溶液混合，攪拌混勻，然后與87-89克過40目篩的玉米芯粉混合均勻，干燥，過30目篩，得含丙烯酸樹脂iv和伊維菌素的組合物。實施例30.用丙烯酸樹脂iv和丙烯酸樹脂ii制備含伊維菌素的組合物(1)稱取4克丙烯酸樹脂iv、2克丙烯酸樹脂ii、0.22克伊維菌素，用30-60毫升95％乙醇溶解，制備成含丙烯酸樹脂和伊維菌素的乙醇溶液，備用；(2)稱取2.2克hel-40、0.6克氮酮、0.1克bha、0.03克pg，混合，在55-70℃條件下攪拌溶解后與步驟(1)制得的乙醇溶液混合，攪拌混勻，然后與87-89克過40目篩的玉米芯粉混合均勻，干燥，過30目篩，得含兩種丙烯酸樹脂和伊維菌素的組合物。實施例31.用丙烯酸樹脂ii制備含伊維菌素的組合物(1)稱取4克丙烯酸樹脂ii、0.11克伊維菌素，用20-30毫升95％乙醇溶解，制備成含丙烯酸樹脂和伊維菌素的乙醇溶液，備用；(2)稱取1.2克hel-40、0.4克氮酮、0.1克bha、0.03克pg，混合，在55-70℃條件下攪拌溶解后與步驟(1)制得的乙醇溶液混合，攪拌混勻，然后與87-89克過40目篩的玉米芯粉混合均勻，干燥，過30目篩，得含丙烯酸樹脂和伊維菌素的組合物。當前第1頁12