用伊維菌素治療紅斑痤瘡的炎性病灶的制作方法
【專利摘要】描述了在個(gè)體中安全有效地治療紅斑痤瘡炎性病灶的方法。所述方法涉及向受影響的皮膚區(qū)域一天一次外部施用組合物，所述組合物含有伊維菌素和藥學(xué)上可接受的載體。已經(jīng)證明，在減少炎性病灶數(shù)方面，用伊維菌素一天一次的外部治療效果明顯優(yōu)于用甲硝噠唑一天兩次的外部治療效果。
【專利說(shuō)明】用伊維菌素治療紅斑痤瘡的炎性病灶
[0001] 相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0002] 本申請(qǐng)要求2014年3月13日提交的美國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)朜o. 14/209,927的優(yōu)先權(quán)，該申 請(qǐng)根據(jù)351].5.(：.§119(6)規(guī)定有權(quán)要求2013年7月8日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)?zhí)柣?61/ 843,540,2013年12月20日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)?zhí)柸?61/919,208，以及2014年1月15日 提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)?zhí)朜o. 61 /927，717的優(yōu)先權(quán)，各專利申請(qǐng)的披露內(nèi)容通過(guò)引用的 方式并入本申請(qǐng)中。
[0003] 發(fā)明背景
[0004] 紅斑痤瘡是一種估計(jì)影響了 1600萬(wàn)美國(guó)人的非常普遍的慢性炎性皮膚病癥η。紅 斑痤瘡是一種常見(jiàn)的慢性和進(jìn)行性的炎性疾病，其皮膚特征為面部變紅或潮紅、面部紅斑、 丘疹、膿皰、毛細(xì)管擴(kuò)張及有時(shí)稱為眼紅斑痤瘡的眼損傷。在嚴(yán)重的情況下，尤其在男人中， 可出現(xiàn)肥大性酒渣鼻或鼻子的球狀膨大的現(xiàn)象。紅斑痤瘡會(huì)數(shù)年內(nèi)發(fā)展，期間可因各種不 同刺激(如溫度變化、酒精、辛辣食物、日照和情緒因素)而誘發(fā)惡化。
[0005] 紅斑痤瘡在歐洲人群中的發(fā)病率為0.09-22%，峰值的發(fā)病年紀(jì)在25-70歲之間， 并且在淺膚色人群中更加常見(jiàn)。盡管該病癥通常在男性中更為嚴(yán)重，它尤其更影響女性。已 經(jīng)報(bào)道紅斑痤瘡的患病具有家族史。
[0006] 根據(jù)主要特征的程度，如血管收縮的面部潮紅、持續(xù)性紅斑、丘疹和膿皰、毛細(xì)管 擴(kuò)張，將紅斑痤瘡定義為四種亞型(Wi lkin J等，JAAD，2002，46:584-587)。紅斑血管的紅斑 痤瘡(ETR)的主要特點(diǎn)為血管收縮的面部潮紅和持續(xù)性的中央面部紅斑。毛細(xì)管擴(kuò)張通常 可被觀察到，但是這并不是診斷為該亞型的必要條件。中央面部水腫、燒灼或刺痛的感覺(jué)、 以及粗糙的片狀皮膚也是有時(shí)被報(bào)道的癥狀。作為唯一癥狀的潮紅史，通常在患有紅斑血 管的紅斑痤瘡的人群中被發(fā)現(xiàn)。
[0007] 丘疹膿皰性的紅斑痤瘡(PPR)的特征為持續(xù)性中央面部紅斑和面部中央的短暫的 丘疹和/或膿皰。然而，丘疹和膿皰也可出現(xiàn)在口周區(qū)，即，口部、鼻子和眼睛的周圍。丘疹膿 皰性的亞型類似于尋常痤瘡，但沒(méi)有黑頭粉刺。同一病人可同時(shí)患有紅斑痤瘡和粉刺，在這 種情況下，黑頭粉刺還可出現(xiàn)在表示患有紅斑痤瘡的丘疹和膿皰的周圍?；加星鹫钅摪捫?的人有時(shí)會(huì)抱怨有燒灼或刺痛的感覺(jué)。經(jīng)常在ETR之前或同時(shí)觀察到該亞型(包括出現(xiàn)毛細(xì) 管擴(kuò)張）。毛細(xì)管擴(kuò)張可為持續(xù)性的紅斑和丘疹以及膿皰所遮蔽，但是它們?cè)诔晒χ委煆亩?遮蓋這些特征后會(huì)變得更加明顯。丘疹膿皰性的紅斑痤瘡(PPR)是炎性病灶的亞型，其與巨 大的生理壓力有關(guān)3。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，面部缺陷會(huì)嚴(yán)重破壞健康相關(guān)的生活質(zhì)量，伴隨有對(duì)其他 人負(fù)面評(píng)價(jià)的恐懼4。然而，PPR的特征是存在伴隨耀斑的炎性浸潤(rùn)，以及涉及中性粒細(xì)胞浸 潤(rùn)和IL-8基因表達(dá)升高的增加的免疫應(yīng)答。（Steinhoff等.J Investig Dermatol Symp Proc 2011;15:2-11)。
[0008] 結(jié)塊性紅斑痤瘡的特征在于皮膚增厚、不規(guī)則表面的結(jié)節(jié)狀態(tài)和腫大。鼻子通常 最受影響，然而結(jié)塊性紅斑痤瘡也可涉及其他區(qū)域，如下巴、額頭、面頰和耳朵?；加性搧喰?的患者有時(shí)表現(xiàn)為受影響區(qū)域中明顯的淋巴結(jié)腫大以及毛細(xì)管擴(kuò)張。該亞型通常出現(xiàn)在 ETR或PPR之前或同時(shí)出現(xiàn)(包括存在持續(xù)性紅斑、毛細(xì)管擴(kuò)張、丘疹或膿皰）。在肥大性酒渣 鼻的情況下，這些額外的皮膚紅斑可特別明顯地出現(xiàn)在鼻區(qū)。
[0009] 眼部紅斑痤瘡(或眼科紅斑痤瘡)表現(xiàn)的癥狀局限于眼部區(qū)域，并患有瞼炎、結(jié)膜 炎和角膜炎。當(dāng)患者表現(xiàn)為一個(gè)或多個(gè)下述眼部特征或癥狀時(shí)，則可考慮診斷為眼部紅斑 痤瘡:濕潤(rùn)的或充血的眼睛（瞼裂結(jié)膜充血）、異物感、燒灼或刺痛感、眼睛干澀或發(fā)癢、光 敏、視力模糊、結(jié)膜毛細(xì)管擴(kuò)張或眼瞼邊毛細(xì)管擴(kuò)張或眼瞼和眼周區(qū)的紅斑。
[0010] 對(duì)紅斑痤瘡的發(fā)病機(jī)理還沒(méi)完全了解。其病因?qū)W是多因素的。除了外部因素(包括 紫外光、高溫和酒精），它可能繼發(fā)于寄生影響(尤其是螨蟲(chóng)類，毛囊蠕形螨)5<。這些因素激 活神經(jīng)血管和/或免疫應(yīng)答，并由此激發(fā)了炎性級(jí)聯(lián)反應(yīng)。間歇的耀斑可導(dǎo)致慢性紅斑痤 瘡，因?yàn)樗鼈兣c長(zhǎng)期的血管舒張、血管周炎癥、水腫和與暴露于細(xì)胞因子和細(xì)胞浸潤(rùn)有關(guān)。 一些PPR的研究觀察到，與對(duì)照組相比更高的螨蟲(chóng)密度(Forton等，Br J Dermatol 1993; 128(6) :650-9;Karincaoglu等，J Dermatol 2004;31(8):618-26)。受紅斑痤瘡影響的皮膚 具有高度敏感性，更易受刺激7。
[0011] 很難治療紅斑痤瘡，目前最常用的治療方法包括口服抗生素（四環(huán)素或其衍生物、 甲硝噠唑和大環(huán)內(nèi)酯類)和口服類視黃醇。目前，對(duì)紅斑痤瘡的炎性病灶的治療選擇只有幾 種，并且沒(méi)有許多高效和一天一劑的替代方法。最近的Cochrane綜述提到，雖然一些證據(jù)支 持局部施用甲硝噠唑、壬二酸和亞抗菌劑量的多西環(huán)素在治療中度到重度紅斑痤瘡中是有 效的，但并不清楚哪種最有效8。在一項(xiàng)對(duì)紅斑痤瘡的藥物使用者的全國(guó)調(diào)查中，46%患者 之前通常由于缺少癥狀的改善而更換過(guò)藥物9。已經(jīng)注意到，某些傳統(tǒng)治療的效果慢、不能 完全治愈、并且無(wú)復(fù)發(fā)周期短。
[0012] 伊維菌素是一種抗寄生蟲(chóng)的藥物，衍生自大環(huán)內(nèi)酯家族，已經(jīng)自1996年在美國(guó)和 自1988年在法國(guó)被批準(zhǔn)用于治療以及化學(xué)預(yù)防人類的盤(pán)尾絲蟲(chóng)病和類圓線蟲(chóng)病。此外，法 國(guó)已經(jīng)批準(zhǔn)將其用于治療人類疥瘡。在人與動(dòng)物的蠕形螨病中，口服伊維菌素可有效減少 毛囊懦形螨(Demodex folliculorum)，并改善懦形螨病。然而，口服給藥時(shí)，伊維菌素與隨 后每周局部施用的芐氯菊酯聯(lián)用，對(duì)患有慢性紅斑痤瘡類蠕形螨病的患者顯示出治療效 果。
[0013] 專利號(hào)為No. 5，952，372的美國(guó)專利公開(kāi)了一種治療人的紅斑痤瘡的方法，包括口 服或局部給藥伊維菌素。然而，如美國(guó)專利No. 5,952,372所述，由于皮膚屏障的作用，用伊 維菌素進(jìn)行局部治療預(yù)期需要每日給藥一次或兩次，要長(zhǎng)達(dá)四個(gè)星期才能實(shí)現(xiàn)足夠的卵泡 滲透，從而具有有效的殺螨活性。它又進(jìn)一步描述了，在伊維菌素對(duì)皮膚毛囊蠕形螨生物體 展現(xiàn)出殺螨活性時(shí)，對(duì)它們的炎癥反應(yīng)開(kāi)始減少，然而殘存的死螨蟲(chóng)依舊可引發(fā)某些臉部 潮紅和損傷形成，直至人體的清除過(guò)程將其去除，而該清除過(guò)程需6-8周。它建議，在伊維菌 素給藥的最初階段，使用傳統(tǒng)的抗紅斑痤瘡藥物，如口服四環(huán)素和局部給藥甲硝噠唑，來(lái)抑 制早期的突然潮紅發(fā)作并產(chǎn)生早期的臨床反應(yīng)。美國(guó)專利No. 5,952,372沒(méi)有局部治療PPR 的具體披露內(nèi)容。
[0014] 美國(guó)專利No. 6,133,310和美國(guó)專利No. 8,415,311也公開(kāi)了局部施用伊維菌素治 療紅斑痤瘡的方法。然而，它們沒(méi)有治療紅斑痤瘡或PPR的炎性病灶的具體披露內(nèi)容。
[0015]因此，需要開(kāi)發(fā)一種一天一次、局部治療紅斑痤瘡炎性病灶的、比現(xiàn)有治療方式具 有早期顯著治療效果且復(fù)發(fā)時(shí)間延長(zhǎng)的藥物，以便給需要治療的患者提供安全、更快和更 長(zhǎng)持久地減輕癥狀、和更好的依從性。本發(fā)明滿足了此類需要。
[0016] 發(fā)明概述
[0017] 目前表明，與目前可用的治療方法相比（如外部給藥0.75重量％的甲硝噠唑 (metronidazole))，外部給藥0.5-1.5重量％伊維菌素，可導(dǎo)致更快地減輕紅斑痤瘡的炎性 病灶以及更長(zhǎng)時(shí)間免于復(fù)發(fā)。
[0018] 在一個(gè)總的方面，本發(fā)明的實(shí)施方式涉及一種對(duì)所需個(gè)體治療紅斑痤瘡炎性病灶 的方法，所述方法包括一天一次，向紅斑痤瘡炎性病灶影響的皮膚區(qū)域外部或局部 (topically)給藥含有0.5-1.5重量％伊維菌素和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物，其 中，早至初次施用所述藥物組合物的2周，就能觀察到炎癥病灶數(shù)的顯著減少。
[0019] 在另一個(gè)總的方面，本發(fā)明涉及一種對(duì)所需個(gè)體治療紅斑痤瘡炎性病灶的方法， 所述方法包括一天一次，向紅斑痤瘡炎性病灶影響的皮膚區(qū)域外部給藥含有1重量％伊維 菌素和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物，其中，早至初次施用藥物組合物的2周，就能觀 察到炎癥病灶數(shù)顯著減少，并且伊維菌素血藥濃度在個(gè)體中達(dá)到了穩(wěn)定狀態(tài)，其中，所述穩(wěn) 定狀態(tài)具有伊維菌素的平均Cmax為2.10 ± 1.04ng/mL，其在0.69-4.02ng/mL的范圍內(nèi)變化， 平均 AUC。-24hr 為 36 · 14 ± 15 · 56ng · hr/mL，其在13 · 69-75 · 16ng · hr/mL 范圍內(nèi)變化。
[0020] 在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式中，所述個(gè)體在治療前患有中度到重度的丘疹膿皰性的 紅斑痤瘡。
[0021] 在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述個(gè)體在治療前具有至少10個(gè)，較佳地，至少12 個(gè)，更佳地，至少15個(gè)紅斑痤瘡的炎性病灶。
[0022] 根據(jù)本發(fā)明所述的實(shí)施方式，用伊維菌素一天一次外部治療紅斑痤瘡的炎性病灶 的效果，明顯優(yōu)于用甲硝噠唑兩天一次外部治療的效果。
[0023] 通過(guò)從下述公開(kāi)的內(nèi)容，包括發(fā)明詳細(xì)描述及其優(yōu)選的實(shí)施方式和所附的權(quán)利要 求，本發(fā)明的其他方面、特點(diǎn)和優(yōu)點(diǎn)會(huì)明顯得出。
[0024]附圖的簡(jiǎn)要說(shuō)明
[0025] 結(jié)合所附的附圖，能夠更好的理解本發(fā)明的上述概述以及下述詳述。為了詳細(xì)闡 述本發(fā)明，附圖中顯示的是本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方式。然而，應(yīng)理解，本發(fā)明并不限于附圖顯 示的確切的實(shí)施方式。
[0026] 圖1顯示了各種不同局部治療后，在劑量范圍研究中病灶數(shù)（ITT-L0CF群體)相對(duì) 于基線的百分比變化；
[0027] 圖2描述了各種不同的局部治療后，個(gè)體對(duì)于"產(chǎn)品改善了我的紅斑痤瘡"作出的 回答情況(被觀察的意向治療者(ITT));
[0028] 圖3顯示了在2個(gè)針對(duì)伊維菌素局部治療的安全性和有效性的臨床研究中，個(gè)體的 情況；
[0029] 圖4描述了達(dá)到IGA成功（"清除"或"幾乎清除"）的個(gè)體比例：（A)在研究1和2中的 12周；（B)在研究1的2、4、8和12周;和(C)在研究2的2、4、8和12周，其中S00LANTRA是1%的伊 維菌素霜；
[0030] 圖5顯示了炎性病灶數(shù)相對(duì)于基線的變化（ITT-L0CF):(A)研究1的平均絕對(duì)變化 (土標(biāo)準(zhǔn)誤差）；（B)研究2的平均絕對(duì)變化（±標(biāo)準(zhǔn)誤差）；（C)研究1的中值百分比變化；和 (D)研究2的中值百分比變化，其中S00LANTRA為1%的伊維菌素霜；
[0031] 圖6顯示了在(A)研究1和(B)研究2的12周時(shí)，個(gè)體的紅斑痤瘡改善的比率。
[0032]圖7為患者在基線和12周(標(biāo)準(zhǔn)光線）的圖片；
[0033]圖8顯示了在比較用伊維菌素和甲硝噠唑局部治療的臨床研究中，個(gè)體的情況。
[0034] 圖9描述了用伊維菌素和甲硝噠唑局部治療后，炎性病灶數(shù)相對(duì)于基線的平均百 分比變化（ITT-LOCF)，*p〈0 · 05，**p〈0 · 001;
[0035] 圖10顯示了用伊維菌素和甲硝噠唑局部治療后，基于"清除"或"幾乎清除"的IGA 成功率;噸〈0.05，*噸〈0.001;
[0036]圖11顯示了用伊維菌素和甲硝噠唑局部治療后，個(gè)體的紅斑痤瘡的改善比率； [0037]圖12顯示了用伊維菌素(CD5024)和甲硝噠唑成功治療后，首次復(fù)發(fā)（定義為首次 重出現(xiàn)IGA2 2)的時(shí)間；和
[0038]圖13描述了總的平均伊維菌素血藥濃度（土SD，N=15)。
[0039] 發(fā)明詳述
[0040] 多種出版物、文章和專利在背景和說(shuō)明書(shū)部分被引用或描述;這些文獻(xiàn)都通過(guò)引 用的方式并入本文。文件、法案、材料、設(shè)備、文章或類似的討論均包含在本發(fā)明中，目的在 于為本發(fā)明提供背景。對(duì)于，然而，此類討論并非承認(rèn)，任一部分或全部的這些材料構(gòu)成了， 相對(duì)于所披露的或請(qǐng)求保護(hù)的任何發(fā)明而言的現(xiàn)有技術(shù)。
[0041] 除非另有定義，則本文所用的所有技術(shù)性和科學(xué)性術(shù)語(yǔ)是本領(lǐng)域技術(shù)人員普遍理 解的相同含義。否則，本文所用的某些術(shù)語(yǔ)具有說(shuō)明書(shū)如前所述的含義。本文所引用的所有 專利、出版的專利申請(qǐng)和出版物均通過(guò)引用的方式并入本文，就如同它們?cè)诒旧暾?qǐng)中完全 公開(kāi)。需注意，如本文和所附的權(quán)利要求中所用，單數(shù)形式的"一"、"一個(gè)"、以及"所述"包括 復(fù)數(shù)引用，除非上下文另有明確的說(shuō)明。
[0042]伊維菌素為阿維菌素類的成員，在免疫功能的研究中已經(jīng)證明，它通過(guò)抑制脂多 糖所誘導(dǎo)的炎性細(xì)胞因子(如腫瘤壞死因子α和白細(xì)胞介素(IL)-lb)生成，并上調(diào)抗炎細(xì)胞 因子IL-10,來(lái)發(fā)揮抗炎作用1()。它是一種分離自阿維鏈霉菌（Streptomyces avermitilis) 發(fā)酵產(chǎn)物的半合成衍生物，屬于大環(huán)內(nèi)酯的阿維菌素家族。伊維菌素是含有5-0-去甲基- 22,23-二氛阿維菌素 Ala和5-0-去甲基-25-去（I-甲基丙基) -25-( I-甲基乙基)-22,23-_. 氫阿維菌素 Ala的混合物，通常分別稱為22,23-二氫阿維菌素8]^和8113，或!128和!128113。 H2Bla和H2Blb各自的經(jīng)驗(yàn)結(jié)構(gòu)式分別為C48H74〇i4和C47H72O14，各自的分子量分別為875.10和 861.07〇
[0043] 伊維菌素是一種大環(huán)內(nèi)酯衍生物，其治療效果被認(rèn)為主要來(lái)自于抗炎特性，類似 于其他的大環(huán)內(nèi)酯類&12。已報(bào)道，阿維菌素通過(guò)抑制脂多糖誘導(dǎo)的炎癥因子的產(chǎn)生，來(lái)發(fā) 揮抗炎作用。除了它的抗炎作用方式，伊維菌素具有抗寄生蟲(chóng)的特性。它的前身，阿維菌素， 為1974年首次分離出的、具有農(nóng)業(yè)重要性的抗寄生蟲(chóng)藥物13。多個(gè)研究支持了，在有效口服 治療皮膚蠕形螨病（與局部的芐氯菊酯霜聯(lián)用）和疥瘡以及局部治療頭虱子中伊維菌素的 作用^16。伊維菌素可殺滅寄生蟲(chóng)，主要通過(guò)選擇性和高親和性地結(jié)合于無(wú)脊椎動(dòng)物的神經(jīng) 和肌肉細(xì)胞中的谷氨酸門控的氯離子通道。這導(dǎo)致神經(jīng)沖動(dòng)的中斷，引起寄生生物體的麻 痹和死亡。已知，伊維菌素可作用于局部和全身都患有蠕形螨病的動(dòng)物和人類中的蠕形螨。
[0044] 在本發(fā)明中，進(jìn)行了研究，從而評(píng)估對(duì)伊維菌素在治療紅斑痤瘡(如丘疹膿皰性紅 斑痤瘡(PPR))炎性病灶的有效性和安全性。
[0045] 已發(fā)現(xiàn)，早至向個(gè)體初次施用含有0.5-1.5% (w/w)伊維菌素的藥物組合物后2周， 即觀察到炎性病灶數(shù)顯著減少。
[0046] 如本文所用，"顯著減少"指統(tǒng)計(jì)學(xué)上（并非僅僅因?yàn)閹茁剩┑娘@著減少，其p值= 0.05或<0.05。"顯著減少"的口值可以小于0.05、0.04、0.03、0.01、0.005、0.001等。如本文 所用，"炎性病灶數(shù)"指與紅斑痤瘡或PPR相關(guān)的炎性病灶的數(shù)值。炎性病灶可以是丘疹和/ 或膿皰。丘疹為小的、直徑小于1厘米的堅(jiān)硬凸起，膿皰為小的、局部性皮膚凸起，并含有淺 黃色的滲出液。
[0047] 病灶可以是例如，任何大小(小或大)的丘疹和/或膿皰。例如，用本發(fā)明的方法，在 兩個(gè)獨(dú)立的臨床研究中，用伊維菌素治療病人，在最初治療后的2周，觀察到炎性病灶數(shù)中 值（中位數(shù))的約30% (p<0.001)和27.3% (p<0.01)的減少。該減少具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因?yàn)?它們的P值<〇. 01或甚至<〇. 001。
[0048]與傳統(tǒng)的治療相比，早期就開(kāi)始出現(xiàn)了顯著效力是出人意料且令人驚訝的。例如， 在兩個(gè)III階段研究中，用15%壬二酸，一天兩次局部治療中度PPR，僅在4周或8周后觀察到 顯著治療差異（Thiboutot等，2003, J.Am Acad Dermatol ,48(6) :836-845)，而在用一天一 次的0.75%或1.0%的甲硝噠唑局部治療中度到重度PPR的研究中（P 2 .29)，在任何評(píng)估時(shí) 間內(nèi)都沒(méi)有觀察到炎性病灶數(shù)中位數(shù)或炎性病灶中位數(shù)百分比變化的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異 (Dahl等，2001，J.Am Acad Dermatol,45(5):723_730)〇
[0049] 早期就開(kāi)始出現(xiàn)了顯著效力也是出人意料且令人驚訝的，這是因?yàn)楝F(xiàn)有技術(shù)的以 下教導(dǎo)：用伊維菌素外用治療時(shí)預(yù)期需要一天1次或2次的用量且需長(zhǎng)達(dá)4周才會(huì)達(dá)到足夠 的毛囊滲透性以及有效的殺螨活性;并且在伊維菌素殺滅皮膚蠕形螨蟲(chóng)生物體后，死的螨 蟲(chóng)殘骸仍會(huì)引起潮紅，并形成病灶，直到體內(nèi)的清除過(guò)程去除它們?yōu)橹?，該清除過(guò)程需要6- 8周；以及建議在施用伊維菌素的初始階段使用傳統(tǒng)的抗紅斑痤瘡藥物(如口服四環(huán)素和外 用甲硝噠唑），以抑制早期的潮紅突然爆發(fā)并產(chǎn)生早期的臨床反應(yīng)(參見(jiàn)，例如，美國(guó)專利 No.5,952,372)〇
[0050] 此外，在本發(fā)明中已發(fā)現(xiàn)，重復(fù)局部施用含有0.5-1.5% (w/w)伊維菌素和藥學(xué)上 可接受的載體的藥物組合物，伊維菌素的血漿濃度逐漸增加，直止達(dá)到一個(gè)平臺(tái)或穩(wěn)定狀 態(tài)。還觀察到，重復(fù)局部施用導(dǎo)致在個(gè)體中伊維菌素的終末半衰期比口服施用伊維菌素的 更長(zhǎng)，這表明，減少血漿伊維菌素濃度的限速步驟為緩慢且恒定的將伊維菌素從皮膚的施 用區(qū)釋放到血液中，而不是從血液中消除伊維菌素的速度，即，"觸發(fā)器"現(xiàn)象(Toutain等， 2004，J · Vet · Pharmacol. Therap · 27:427-439)。令人驚奇的是，在用0 · 5-1 · 5 % (w/w)伊維菌 素延長(zhǎng)外用治療后，盡管有這種將伊維菌素從皮膚緩慢而恒定的釋放到血液的限速因素， 沒(méi)有觀察到伊維菌素的進(jìn)一步的全身累積作用。因此，用本發(fā)明實(shí)施方式的外用治療是安 全的，并且只要需要就可以施用，不會(huì)引起任何不安全的問(wèn)題。
[0051] 在本發(fā)明中，并行的臨床研究還表明，與傳統(tǒng)的外用治療相比（如用甲硝噠唑），本 發(fā)明實(shí)施方式中的方法導(dǎo)致炎性病灶更減少，并且炎性病灶復(fù)發(fā)時(shí)間更長(zhǎng)。此外，與傳統(tǒng)的 外用治療相比，本發(fā)明實(shí)施方式的方法也會(huì)減少皮膚不良反應(yīng)的頻率。
[0052]雖然不希望束縛于理論，據(jù)信，伊維菌素治療紅斑痤瘡炎性病灶的作用機(jī)制可能 與伊維菌素的抗炎效果以及蠕形螨蟲(chóng)的死亡（已經(jīng)被報(bào)道是引起皮膚炎癥的一個(gè)因素)相 關(guān)。由于伊維菌素既有抗炎活性，又有抗寄生蟲(chóng)活性，用伊維菌素治療炎性病灶代表了針對(duì) 這些紅斑痤瘡相關(guān)致病因素的一種創(chuàng)新療法，因此是對(duì)現(xiàn)有的醫(yī)療手段的一種新補(bǔ)充。
[0053] 根據(jù)本發(fā)明所述的實(shí)施方式，對(duì)所需個(gè)體治療紅斑痤瘡炎性病灶的方法包括一天 一次，向紅斑痤瘡炎性病灶影響的皮膚區(qū)域外部施用含有0.5-1.5重量％的伊維菌素和藥 學(xué)上可接受的載體的藥物組合物，其中，早至初次施用藥物組合物后2周，就觀察到炎性病 灶數(shù)的顯著減少。
[0054] 如本文所用，"藥學(xué)上可接受的載體"指藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑，包括易于 將活性化合物加工成藥學(xué)上可用的制劑的賦形劑和助劑。
[0055] 本發(fā)明所述的藥物組合物適于治療皮膚。它們可以是液體劑型、糊狀或固體劑型， 更優(yōu)選地為膏劑、霜?jiǎng)?、乳劑、油劑、粉劑、浸漬墊劑、合成洗滌劑、藥巾、溶液劑、凝膠劑、噴 霧劑、泡沫劑、混懸劑、洗劑、貼劑(sticks)、洗發(fā)劑或洗滌基料。它們還可以是微球或納米 微球的混懸劑形式、或是脂質(zhì)或聚合載體形式、或是聚合貼劑形式、以及受控釋放的水凝膠 形式。這些外部應(yīng)用的組合物可以是無(wú)水的劑型、水溶液劑型或乳液劑型。
[0056] 在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，所述藥物組合物可以制備成乳劑，外部施用的乳劑 包括伊維菌素和選自下組的一個(gè)或更多的其他組分:油相，所述油相含有二甲聚硅氧烷、環(huán) 甲硅油、異丙基棕櫚酸酯和/或異丙基豆蔻酸酯，油相還可進(jìn)一步包括選自下組的脂類物 質(zhì):鯨蠟醇、鯨蠟硬脂醇、硬脂醇、棕櫚硬脂酸、硬脂酸和自乳化蠟;至少一種表面活性劑-乳 化劑，選自下組:甘油基/PEG100硬脂酸酯、山梨聚糖單硬脂酸酯、山梨聚糖棕櫚酸酯、硬脂 醇聚醚-20、硬脂醇聚醚-2、硬脂醇聚醚-21和鯨蠟硬脂醇聚醚-20;溶劑和/或促滲透劑的混 合物，其選自下組:丙二醇、油醇、苯氧乙醇和三乙酸甘油酯；一種或多種凝膠劑，其選自下 組:卡波姆、纖維素凝膠劑、黃原膠、鋁硅酸鎂(但不包括鋁鎂硅/二氧化鈦/二氧化硅）、胍爾 豆膠、聚丙烯酰胺和改性淀粉;和水。
[0057]在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，所述藥物組合物包括約1 % (w/w)的伊維菌素， 以及藥學(xué)上可接受的載體。
[0058]在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，所述藥物組合物包括約1 % (w/w)的伊維菌 素，以及選自下組的一個(gè)或多個(gè)無(wú)活性的組分:卡波姆(如B型卡波姆共聚物;鯨蠟醇;檸檬 酸一水合物;二甲聚硅氧烷20Cst;乙二胺四乙酸二鈉;甘油;棕櫚酸異丙酯;尼泊金甲酯；油 醇;苯氧乙醇;聚乙二醇20十六十八醚;丙二醇;對(duì)羥基苯甲酸丙酯;純水;氫氧化鈉；山梨醇 單硬脂酸酯和硬脂醇。
[0059] 如本文所用，術(shù)語(yǔ)"個(gè)體"指任何動(dòng)物，優(yōu)選哺乳動(dòng)物，最優(yōu)選人類，根據(jù)本發(fā)明的 實(shí)施方式將向其或已向其施用化合物或外用制劑。優(yōu)選地，個(gè)體為所需的、或已經(jīng)成為治療 或預(yù)防紅斑痤瘡或丘疹膿皰性紅斑痤瘡的炎性病灶的觀察對(duì)象或?qū)嶒?yàn)對(duì)象。
[0060] 本領(lǐng)域技術(shù)人員已知，"意向治療人群"或"ITT人群"指在臨床研究中隨機(jī)化的并 被施用研究藥物的所有對(duì)象。"ITT-L0CF"指使用末次觀測(cè)值結(jié)轉(zhuǎn)（Last Observation Carried Forward，L0CF)方法的ITT人群，該方法是處理丟失數(shù)據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)方法，用于在現(xiàn)有 數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上估算或填充數(shù)值。"ΙΤΤ-ΜΓ指的是使用基于模型中所有可用數(shù)據(jù)的多重估算 (MI)方法的ITT人群，該方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的另一種處理數(shù)據(jù)的方法。"每個(gè)協(xié)議 人群"或"PP人群"指臨床研究中在研究方案中沒(méi)有大的偏差的ITT人群個(gè)體。
[0061 ]如本文所用，術(shù)語(yǔ)"紅斑痤瘡炎性病灶"包括于紅斑痤瘡的炎性階段相關(guān)的任何類 型的皮膚病灶。"紅斑痤瘡炎性病灶"的例子包括與紅斑痤瘡相關(guān)的大小不一的丘疹和膿 皰。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，所述紅斑痤瘡炎性病灶包括丘疹膿皰性紅斑痤瘡 (PPR)，更優(yōu)選地，中度到重度PPR的炎性病灶。
[0062]在一個(gè)實(shí)施方式中，"治療"或"治療的"指疾病或病癥、或其至少一種可識(shí)別的癥 狀的改善、預(yù)防、或逆轉(zhuǎn)。在另一實(shí)施方式中，"治療"或"治療的"指與治療中的疾病或病癥 相關(guān)的至少一種可測(cè)量的物理參數(shù)的改善、預(yù)防、或逆轉(zhuǎn)，并不必然在哺乳動(dòng)物中或由哺乳 動(dòng)物辨別。在另一優(yōu)選實(shí)施方式中，"治療"或"治療的"指抑制或減緩疾病或病癥的進(jìn)程，或 者身體上的（例如，可辨別癥狀的穩(wěn)定），或生理上的（例如，生理參數(shù)的穩(wěn)定），或兩者兼有。 在另一優(yōu)選實(shí)施方式中，"治療"或"治療的"指延遲疾病或病癥的發(fā)作。
[0063] 可以用本領(lǐng)域已知的方法，測(cè)定紅斑痤瘡或PPR的炎性病灶是否得到成功治療， 如，通過(guò)與治療前基線相比炎性病灶數(shù)的減少，通過(guò)研究者的全球評(píng)估(IGA)分值相對(duì)于基 線得以改善，或同時(shí)通過(guò)減少炎性病灶數(shù)和IGA分值的減少。
[0064]由受過(guò)訓(xùn)練的醫(yī)療專業(yè)人員，利用皮膚狀況的全球調(diào)查評(píng)估表對(duì)患者的皮膚狀況 進(jìn)行評(píng)估，所述IGA分值根據(jù)該評(píng)估結(jié)果予以確定。通常情況下，這種全球評(píng)估表由皮膚的 紅斑痤瘡程度表現(xiàn)來(lái)給予評(píng)分。除了由醫(yī)療專業(yè)人員做的評(píng)估之外，患者對(duì)其皮膚狀況的 自述和觀察以及對(duì)各種調(diào)查的回答(例如，刺痛或燒灼感)也在確定IGA所估分值方面起了 一定作用。例如，所述紅斑痤瘡的IGA分值(表1)可以，例如，在0(清除）到1(幾近清除）到2 (輕度)到3(中度)到4(重度)范圍變化，包括這些數(shù)字等級(jí)之間的值，如1.5、2.6、3.4等(例 如，間隔為0.1)。
[0065] 表1調(diào)查者的紅斑痤瘡嚴(yán)重性的全球調(diào)查表 [0066]
[0067] 關(guān)于本發(fā)明公開(kāi)的內(nèi)容，可以用本領(lǐng)域已知的診斷標(biāo)志或方法鑒定皮膚區(qū)是否受 紅斑痤瘡或丘疹膿皰性紅斑痤瘡炎性病灶的影響，并且可以用本發(fā)明實(shí)施方式的方法予以 治療?；颊呖苫加休p度到重度的不同階段的丘疹膿皰性紅斑痤瘡。
[0068] 在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，患者患有中度到重度的丘疹膿皰性紅斑痤瘡。如本文 所用，患有"中度到重度丘疹膿皰性紅斑痤瘡"的患者在治療前至少患有中度臉部紅斑痤瘡 和至少10個(gè)丘疹膿皰性紅斑痤瘡病灶。例如，在治療前，患者的紅斑痤瘡IGA值可為3或4,以 及至少10、12、15、20、25或更多個(gè)丘疹膿皰性紅斑痤瘡病灶。
[0069] 根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式，對(duì)受影響的皮膚區(qū)域，外部施用包括伊維菌素和藥學(xué)上 可接受載體的藥物組合物，以治療紅斑痤瘡或丘疹膿皰性紅斑痤瘡的炎性病灶，并且該治 療導(dǎo)致紅斑痤瘡炎性病灶數(shù)相對(duì)病灶基線值(治療前)減少，至少1-100個(gè)病灶數(shù)或更多，比 如，至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、 27、28、29、30、35、40、50、60、70、80、90或100個(gè)病灶數(shù)或更多。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式，治療 后，觀察到炎性病灶數(shù)減少了至少約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或 100%。取決于炎性病灶的數(shù)量和其他因素，比如，患者的狀況，只要需要即治療就可持續(xù)， 比如4-12周。
[0070] 根據(jù)本發(fā)明的其他實(shí)施方式，在經(jīng)治療的個(gè)體中，所述治療減少了IGA分值。如本 文所用，臨床研究中的"成功率"指在研究中，在治療后，具有〇( "清除"）或1( "幾近清除"） IGA的個(gè)體的百分比。
[0071] 根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式，與傳統(tǒng)的治療相比（比如，用0.75重量％的甲硝噠唑外部 治療），最初用伊維菌素成功治療后，即IGA為0或1，它復(fù)發(fā)(即復(fù)發(fā)至IGA為2或以上)的時(shí)間 變長(zhǎng)。例如，與服用甲硝噠唑〇.75%BID的成功治愈（IGA0或1)個(gè)體相比，在16周內(nèi)，用伊維 菌素（1%)，一天一次(0D)，導(dǎo)致在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著延長(zhǎng)的紅斑痤瘡緩解(例如，首次復(fù)發(fā)的延 遲時(shí)間，以及無(wú)治療天數(shù)的增加）。還存在有利于伊維菌素1 %QD的復(fù)發(fā)率的數(shù)值趨勢(shì)。
[0072] 如本文所用，"首次復(fù)發(fā)的時(shí)間"定義為個(gè)體中，初始成功治療到紅斑痤瘡IGA為Ο- ? 到 IGA 首次復(fù)發(fā)到 2 或更高之間的時(shí)間段。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式，在用伊維菌素治療的個(gè) 體中，首次復(fù)發(fā)的中值時(shí)間為約110、115、120、125，130、135、140、145或150天或更多，？值為 0.05 或 <0.05〇
[0073] 本發(fā)明另一方面涉及一種對(duì)所需個(gè)體治療丘疹膿皰性紅斑痤瘡的方法，所述方法 包括：向受丘疹膿皰性紅斑痤瘡影響的皮膚區(qū)域一天一次外部施用藥物組合物，所述組合 物包括1重量％的伊維菌素和藥學(xué)上可接受的載體，其中，早至給個(gè)體初次施用藥物組合物 后2周，即觀察到炎性病灶數(shù)有顯著減少。
[0074]優(yōu)選地，所述個(gè)體患有中度到重度的PPR。更優(yōu)選地，所述個(gè)體在治療前有至少15 個(gè)PPR的炎性病灶。
[0075] 在另一優(yōu)選實(shí)施方式中，在初始治療后2周，在用伊維菌素治療的個(gè)體中，觀察到 炎性病灶數(shù)中值有約27 %或更多減少，ρ值為0.01或< 0.01。
[0076] 在本發(fā)明的實(shí)施方式中，早至給所述個(gè)體初次施用藥物組合物后2周，與載體對(duì)照 相比，觀察到所述個(gè)體的炎性病灶數(shù)更為減少。在本發(fā)明的其他實(shí)施方式中，與向所述個(gè)體 外部施用另一含有〇. 75重量％甲硝噠唑的藥物組合物相比，所述方法能夠?qū)⑺鰝€(gè)體的炎 性病灶數(shù)更為減少。
[0077] 根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式，在重復(fù)施用伊維菌素后，伊維菌素的血漿濃度在個(gè)體中 達(dá)到了穩(wěn)定狀態(tài)。例如，在一天一次外部施用含有l(wèi)%(W/w)伊維菌素的藥物組合物，約2周 后，伊維菌素的血漿濃度達(dá)到了穩(wěn)定狀態(tài)。在這種穩(wěn)定狀態(tài)下，平均Cmax，即伊維菌素血漿濃 度的最高平均值（土標(biāo)準(zhǔn)偏差），在給藥后的10 ± 8小時(shí)達(dá)到高峰，為2.10 ± 1.04ng/mL(變化 范圍：0.69-4.02ng/mL)，并且AUCo-2切財(cái)最高平均值（土標(biāo)準(zhǔn)偏差）為36.14±15.56ng.hr/mL (變化范圍：13.69-75.16ng. hr/mL)。在穩(wěn)定狀態(tài)條件下所獲得的這些水平，比那些口服伊 維菌素所觀察到的水平低得多。
[0078] 根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式，在穩(wěn)定狀態(tài)下，在個(gè)體中，所述伊維菌素的(^\變化范圍 為0 · 5-1 Ong/mL，AUCo-24M變化范圍為 10-1 OOng · hr/mL。
[0079] 根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施方式，向個(gè)體外部施用藥物組合物導(dǎo)致個(gè)體中的伊維菌素 的平均終末半衰期比口服伊維菌素更長(zhǎng)。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，向個(gè)體外部施用藥 物組合物，導(dǎo)致個(gè)體中的伊維菌素的平均終末半衰期為約145小時(shí)。
[0080] 在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，一種對(duì)所需個(gè)體治療紅斑痤瘡炎性病灶的方法，所 述方法包括：向受炎性病灶影響的皮膚區(qū)域一天一次外部施用藥物組合物，所述組合物包 括1重量％的伊維菌素和藥學(xué)上可接受的載體，其中，早至向個(gè)體初次施用藥物組合物后2 周，即觀察到炎性病灶數(shù)的顯著減少，并且，伊維菌素的血漿濃度達(dá)到了穩(wěn)定狀態(tài)，并且伊 維菌素的這種穩(wěn)定狀態(tài)的平均值(：_為2.10 ± 1.04ng/mL，其變化范圍為0.69-4.02ng/mL， 而平均值 AUCo-24hr 為 36 · 14 ± 15 · 56ng · hr/mL，其變化范圍為 13 · 69-75 · 16ng · hr/mL。
[0081] 通過(guò)引用下述非限制性的實(shí)施例，來(lái)更好的理解本發(fā)明，然而，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng) 很容易理解，實(shí)施例只是用來(lái)描述本發(fā)明以及后面所附的權(quán)利要求。
[0082] 除非另有說(shuō)明，則本發(fā)明的組分的所有百分比均為重量比(w/w)。
[0083] 實(shí)施例1:外用的伊維菌素組合物
[0084]可用于本發(fā)明的藥物組合物的例子，在美國(guó)專利8，415，311號(hào)和美國(guó)專利8，470， 788號(hào)中有描述，所述文獻(xiàn)通過(guò)引用并入本文。在本發(fā)明中有用的組合物包括但并不限于如 下組合物：
[0085] 組合物1 組分 重量，狻組合物的總重量計(jì) 伊維菌素 ：1.00 丙三醇 4.0
[0086] 硅酸鋁鎂 1.0 對(duì)羥基苯甲酸甲酯 0.2 乙二胺四乙酸二鈉 0.05 檸檬酸一水合物 0 05 棕櫚酸異丙酯 4.0 甘油酯/PEGL00硬脂酸酯 3. 0 自乳化蠟 2.0 棕櫚硬脂酸 2. 5 硬脂醇聚醚-20 3.0 山梨醇酐硬脂酸酯 2.0
[0087] 二甲聚硅氧烷20 0.5 對(duì)羥基苯甲酸丙酯 0.1 丙二醇 10 三醋酸甘油酯 1.0 苯氧乙醇 0.5 10%氫氧化鈉 qs pH 水 .qs 10:0
[0088] 組合物2 組分 重量％,按組合物的總重量計(jì) 伊維菌素 1 00 丙三醇 4·:0 丙烯酸酯CIO-30丙烯酸烷基酯交 0. 15 聯(lián)聚合物 對(duì)羥基苯甲酸甲酯 0,2 乙二胺四乙酸二鈉 Q.Q5
[0089] 檸檬酸一水合物 0*05 肉豆蔻酸異丙酯 4,0 十六醇 3.0 十八醇 2.0 自乳化蠟 0.8 棕櫚硬脂酸 05 硬脂醇聚醚-20 2 0 山梨醇酐棕櫚酸酯 1/0 二甲聚硅氧焼20 0.5 對(duì)羥基苯甲酸丙酯 .〇. 1 丙二醇 ? ()
[0090] 三醋酸甘油酯 1.0 苯氧乙醇 10%氫氧化鈉 qs pH 水 q.s i 00
[0091] 組合物3 組分 重量％，按組合物的總重量計(jì) 伊維菌素 1*()() 丙三醇 4.? 硅酸鋁鎂 1.0 對(duì)羥基苯甲酸甲酯 0.2 乙二胺四乙酸二鈉 0.05 檸檬酸一水合物 〇. ()5 棕櫚酸異丙酯 4.0 甘油酯/PEG100硬脂酸酯 3. 0
[0092] 自乳化蠟 2,0 棕櫚硬脂酸 3.0 硬脂醇聚醚-20 3.0： 山梨醇酐棕櫚酸酯 20 二甲聚硅氧烷20 0.5 對(duì)羥基苯甲酸丙酯 0.1 丙二醇 4.0 三醋酸甘油酯 1.0 苯氧乙醇 0.S 10%氧氧化鈉 _qs pH
[0093] 水 QS 100
[0094] 組合物4 組分 重量%，按組合物的總重量計(jì) 伊維菌素 1.00 丙三醇 4.0 丙烯酸酯C10-30丙烯酸烷基酯交聯(lián) 0. 2 聚合物 對(duì)羥基苯甲酸甲酯： 0.2 乙二胺四乙酸二鈉 0.0# 檸檬酸一水合物 〇. 05： 棕櫚酸異丙酯 4.0 十六醇 3...5
[0095] 十八醇 2.5 油醇 2.0 鯨蠟硬脂醇聚醚-20 3.0 山梨醇酐單硬脂酸酯 2.0 二甲聚娃氧焼200 20 es 0. 5 對(duì)羥基苯甲酸丙酯 Q. 1 丙二醇 2.0 苯氧乙醇 1.0 10%氫氧化鈉 qs pH 水 qs 100
[0096] 組合物5 組分 重量％，按組合物的總重量計(jì) 伊維菌素 1.4
[0097] 丙三醇 4.0 丙烯酸酯C10-30丙烯酸烷基酯交0.2 聯(lián)聚合物 對(duì)羥基苯甲酸甲酯 0.2 乙二胺四乙酸二鈉 0,05 檸檬酸一水合物 0 05 棕櫚酸異丙酯 4.? 十六醇 3. 5 十八醇 2.5 油醇 2. :0
[0098] 鯨蠟硬脂醇聚醚-20 3 0 山梨醇酐單硬臘酸酯 2. 0 二甲聚娃氧焼200 20 cs 0 5 對(duì)羥基苯甲酸丙酯 0.1 丙二醇 2.0 苯氧乙醇 1.0 10%氫氧化鈉 qs pH 水 .qs 1.00
[0099] 實(shí)施例2:采用伊維菌素對(duì)PPR的局部治療的劑量研究
[0100] 進(jìn)行一個(gè)II階段、隨機(jī)的、調(diào)查中不知情、平行分組、活性成分和載體對(duì)照的研究， 以確定用于治療紅斑痤瘡的炎性病變的局部施用伊維菌素膏的最佳的濃度和劑量方案，并 評(píng)估療效和安全性。
[0101]合適的患者是患有PPR的成人。基于紅斑痤瘡嚴(yán)重程度的IGA，大部分患者患有至 少15個(gè)面部的炎性病灶和至少輕微的面部紅斑。表2顯示了患者的人口特征和基線臨床特 征(ITT群）：
[0102] 表2
[0103]
[0104]
[0105] 患者隨機(jī)接受如下六種治療方案之一 12周：每日一次(QD)O.l % (w/w)的伊維菌 素，QD 0.3%(w/w)伊維菌素，QD l%(w/w)伊維菌素，每日兩次(BID)l%(w/w)伊維菌素， BID 0.75 % (w/w)甲硝噠唑凝膠，或QD載體。就人口特征和基線疾病特征而言，六組之間是 可比的(表1):大部分是女性、高加索人、具有表型II的皮膚和平均51.9± 14.2歲的年齡。平 均地，患者患有35.4± 23.8個(gè)炎性病灶，且大部分(51.0% )具有3級(jí)IGA(中度的）。
[0106] 在研究中確定了炎性病灶(丘疹和膿皰的總和)數(shù)值、成功率[基于調(diào)查者的全面 評(píng)估(IGA)的"清除"或"幾乎清除"的患者百分比（％)，該IGA包括從0(清除）到4(嚴(yán)重）的級(jí) 別]、紅斑[從0(無(wú))到3(嚴(yán)重）]、毛細(xì)管擴(kuò)張[從0(無(wú))到3(嚴(yán)重）]、不良反應(yīng)和滿意度調(diào)查 問(wèn)卷(在研究的最后階段）。
[0107] 圖1顯示了相對(duì)于基線，病灶數(shù)的中值的百分比變化(ITT-L0CF群）。
[0108] 在12周，在基于炎性病灶數(shù)相對(duì)于基線的百分比變化，在ITT-L0CF分析中，相比于 QD載體，QD和BID的1 % (w/w)伊維菌素均顯著更有效（中值:-78.3%和-78.9%對(duì)-60.6% ; 兩者的p〈0.05)(圖1);這在PP分析中也得到確認(rèn)。盡管BID l%(w/w)伊維菌素比載體顯著 更有效，但是其效果程度并不強(qiáng)于QD l%(w/w)伊維菌素。就炎性病灶數(shù)相中值對(duì)于基線的 百分比變化而言，也觀察到相比于BID 0.75%甲硝噠唑，QD 1 %伊維菌素具有有利的數(shù)值 趨勢(shì)[在12周時(shí)，-78.3%對(duì)-69.2% (ITT-LOCF)];樣本尺寸不夠大，以致無(wú)法檢測(cè)各組間的 區(qū)別。
[0109]相比于載體，所有的伊維菌素劑量方案均導(dǎo)致顯著更高的成功率(在12周時(shí)，對(duì)于 BID 1%、QD 1%、QD 0.3% 和 QD 0.1% 的伊維菌素，分別為 70·8%，65·4%，63·8% 和 62.7%，而載體為42.0%。所有的ρ〈0.05)。此外，甲硝噠唑的成功率為62.5%。在活性成分 組和對(duì)照組之間未觀測(cè)到紅斑或毛細(xì)管擴(kuò)張變化的區(qū)別。
[0110] 所有的方案均是安全且耐受性良好的，且具有類似的低不良反應(yīng)發(fā)生率。沒(méi)有嚴(yán) 重相關(guān)的不良反應(yīng)。大部分相關(guān)的不良反應(yīng)是輕微的、短暫的且本質(zhì)為皮膚性的，伊維菌素 組的最頻繁的不良反應(yīng)是皮膚不適(4個(gè)患者）、皮膚灼燒感(4個(gè)患者)和紅斑痤瘡的惡化(3 個(gè)患者）。
[0111] 圖2描述了患者對(duì)"產(chǎn)品改善了我的紅斑痤瘡"表述的回答情況(被觀察的ITT)。隨 著伊維菌素劑量的提高，更多的患者同意該表述"產(chǎn)品改善了我的紅斑痤瘡"（圖2)，并對(duì)該 產(chǎn)品表示滿意(未顯示數(shù)據(jù)）。相比于BID 0.75%甲硝噠唑組，QD和BID 1%伊維菌素組的結(jié) 果更優(yōu)。在所有的伊維菌素組中，大多數(shù)患者認(rèn)為該產(chǎn)品易于使用(至少95.5%)、樂(lè)于使用 (至少77· 3% )且不刺激皮膚(至少70.2% )。
[0112] 在治療PPR中，相比于載體，局部給藥的所有測(cè)試的伊維菌素劑量方案（1%BID、 1%QD、0.3%QD和0.1%QD)均導(dǎo)致顯著更高的成功率;相比于BID 0.75%甲硝噠唑組，QD和 BID的1 %伊維菌素組具有更優(yōu)的結(jié)果;并且每日一次局部給藥1 % (w/w)伊維菌素被認(rèn)為是 最優(yōu)的劑量方案，因?yàn)槠涫前踩?、耐受性良好的，且?duì)于PPR的治療其相比于載體提供了 明顯更強(qiáng)的療效。每日一次局部給藥還是優(yōu)選的，因?yàn)槠浯俪闪烁玫牟∪隧槕?yīng)性。
[0113] 實(shí)施例3:1%伊維菌素膏的療效和安全性研究
[0114] 為了論證每日一次1 % (w/w)伊維菌素膏對(duì)患有PPR的患者的療效和安全性，進(jìn)行 了兩個(gè)相同設(shè)計(jì)的隨機(jī)的、雙盲的、設(shè)有對(duì)照的研究(此后指定為研究1和研究2)。兩個(gè)研究 均按照"赫爾辛基宣言和良好臨床實(shí)踐"（the Declaration of Helsinki and Good Clinical Practices)的倫理學(xué)準(zhǔn)則進(jìn)行，且均遵守當(dāng)?shù)氐谋O(jiān)管要求。
[0115]各研究具有三部分。在研究的第一部分，每日一次使用1%伊維菌素膏（IVM1%)或 載體，在睡前治療患有PPR的患者，持續(xù)12周。在研究的第二部分，最初使用IVM 1 %并在睡 前每日一次治療的患者，繼續(xù)相同的療法;而使用載體每日一次治療的患者轉(zhuǎn)為使用15% 壬二酸凝膠在早上和晚上每日兩次局部治療。研究的第三部分為4周的后續(xù)的安全性，不進(jìn) 行治療。
[0116] 合適的患者是18歲或更大，具有顯示為3級(jí)（"幾個(gè)小的或大的丘疹/膿皰、中度的 紅斑"）或4級(jí)（"很多小的和/或大的丘疹/膿皰、重度的紅斑"）IGA的中度的或重度的丘疹膿 皰性紅斑痤瘡、且呈現(xiàn)出15-70個(gè)面部炎性病灶(丘疹和膿皰）?？傆?jì)在研究1中隨機(jī)安排683 個(gè)患有中度到重度PPR的患者（IVM1 % :451，載體:232)，在研究2中隨機(jī)安排688個(gè)患者（IVM 1%:459,載體:229)(圖 3)。
[0117] 合適的患者在整個(gè)面部接受1 %伊維菌素膏（每日一次，在每天睡前)或者載體膏 (每日一次，在每天睡前），持續(xù)12周。他們被教導(dǎo)，如以豌豆尺寸量的膏，施涂薄的膏膜在整 個(gè)面部（右臉頰和左臉頰、前額、下巴和鼻子），并避開(kāi)上下眼皮、嘴唇、眼睛和口腔?；颊哌€ 被教導(dǎo)避免紅斑痤瘡誘因，如突然暴露到熱中、特定的食物和過(guò)度的太陽(yáng)照射。在第一項(xiàng)研 究中，研究訪問(wèn)如下:篩選訪問(wèn)、基線，在初次給藥后的第2、4、8和12周。
[0118] 每次訪問(wèn)的療效評(píng)估為疾病嚴(yán)重程度的IGA和五個(gè)面部區(qū)域(前額、下巴、鼻子、右 臉頰、左臉頰)各處的炎性病灶數(shù)(丘疹和膿皰）。安全評(píng)估包括在各研究訪問(wèn)中貫穿研究的 不良反應(yīng)(AEs)、以4級(jí)規(guī)模[從0(無(wú))到3(嚴(yán)重）]評(píng)估的局部耐受參數(shù)(刺傷/燃燒、干燥、瘙 癢），和在治療前后測(cè)量的實(shí)驗(yàn)室參數(shù)(血液學(xué)和生物化學(xué)）。其他的評(píng)估包括:相比于他們 在開(kāi)始的情況，在研究最后階段（12周）患者對(duì)他們的紅斑痤瘡改善的評(píng)價(jià);和兩份在開(kāi)始 和12周完成的生活質(zhì)量(QoL)調(diào)查問(wèn)卷[皮膚病專用儀，皮膚病生活質(zhì)量參數(shù)(DLQI)]17和紅 斑痤瘡專用儀RosaQoL?18。
[0119] 在兩項(xiàng)研究中共同的主要的療效觀察終點(diǎn)，是從研究12周時(shí)，基于IGA結(jié)果的成功 率和炎性病灶數(shù)相對(duì)于基線的絕對(duì)變化。基于IGA評(píng)分的成功率[在12周，在IGA級(jí)別上獲得 "清除"或"幾乎清除"等級(jí)的患者的百分比（ITT-L0CF)]，通過(guò)經(jīng)分析網(wǎng)站分層的科克倫-曼 特爾-亨塞爾(CMH)測(cè)試分析，使用通用的聯(lián)合統(tǒng)計(jì)，加以分析。炎性病灶數(shù)從開(kāi)始到12周的 絕對(duì)變化(ITT-L0CF)通過(guò)協(xié)方差(ANC0VA)分析法進(jìn)行分析。在ITT群中，在12周遺漏的數(shù)據(jù) 通過(guò)L0CF方法進(jìn)行估值(impute)。此外，進(jìn)行靈敏性評(píng)估以插補(bǔ)遺漏的數(shù)據(jù)，從而評(píng)估最初 療效結(jié)果的穩(wěn)健性。次要的療效觀察終點(diǎn)為12周時(shí)炎性病灶數(shù)相對(duì)于基線的百分比變化 (ITT-L0CF)。使用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)(Wilcoxon rank sum test)分析QoL調(diào)查問(wèn)卷，且敘述 性分析其他變量。Q〇L調(diào)查問(wèn)卷的高的平均得分，表明低的生活質(zhì)量。
[0120] 在研究1和2中，絕大多數(shù)的患者完成了該項(xiàng)研究（分別為91.4%和92.6 % )。就人 口統(tǒng)計(jì)學(xué)和基線疾病特征而言，治療組的基線是類似的，平均具有約31-33個(gè)炎性病灶且大 多數(shù)患有中度紅斑痤瘡(表3)。大多數(shù)患者為女性(在研究1和2中分別為68.2 %和66.7 % ) 和高加索人/白種人(96.2%和95.3 % )，具有平均年齡分別為50.4和50.2歲。此外，關(guān)于早 期研究中止的比例和理由，治療組之間是可比的（圖3)。
[0121]表3.人口特征和基線臨床特征（ITT群）
[0122]
[0123] 在研究1和研究2中，在12周獲得IGA成功（"清除"或"幾乎清除"）的患者的比例，與 載體分別為11.6%和18.8%相比，1%IVM分別為38.4%和40.1%，（兩者的p〈0.001;圖4A)。 基于IGA，從第4周起，在兩項(xiàng)研究中，在治療組就觀測(cè)到顯著的差異（分別為10.9%和 11.8%對(duì)5.6%和5.7%;兩者的p〈0.05)，且持續(xù)到12周（圖4B和4C)。
[0124] 對(duì)于炎性病灶數(shù)，在12周時(shí)，相對(duì)于基線的1 % IVM和載體的差值中位數(shù)，在研究1 為-8.13個(gè)病灶，且對(duì)于研究2為-8.22病灶(對(duì)載體，兩者的p〈0.001)，其95 %CI分別為[_ 10.12，-6.13]和[-10.18，-6.25](圖5六和58)。當(dāng)使用1%1￥]?治療時(shí)，在兩項(xiàng)研究中，在第2 周觀測(cè)到9個(gè)病灶數(shù)的中值下降（圖5A和5B)。在兩項(xiàng)研究中，在12周時(shí)，炎性病灶數(shù)中值相 對(duì)于基線的下降分別為76.0%和75.0%，與之相對(duì)，兩個(gè)載體組為50.0% (p〈0.001)，并且 在第2周觀測(cè)到中值下降30%和27.3%的顯著差異（圖5C和5D)。當(dāng)與來(lái)自使用甲硝噠唑或 壬二酸治療的類似數(shù)據(jù)相比，這一最早在第2周的炎性病灶數(shù)的顯著下降是出乎意料的。
[0125] 表4總結(jié)了在第一部分中12周研究結(jié)束時(shí)兩項(xiàng)研究的療效結(jié)果
[0126]
[0127] 在研究1和2之間，不良反應(yīng)的發(fā)生率是可比的（1 % IVM組分別為40.5%和36.5%， 相對(duì)地，載體組分別為39.4 %和36.5 % )。相比于在載體組中，在1 % IVM組中更少的患者會(huì) 出現(xiàn)相關(guān)的不良反應(yīng)(分別為4.2%和2.6%對(duì)7.8%和6.5%)，以及相關(guān)的皮膚病的不良反 應(yīng)(3.5%和1.5%對(duì)6.9%和5.7%)和相關(guān)的導(dǎo)致中止的不良反應(yīng)（1.3%和0.2%，對(duì)兩個(gè) 載體組的1.7%)。對(duì)1%IVM和載體組，類似的低比例的患者出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)(0.7%和 1.5 %對(duì)0.4%和1.7% )。沒(méi)有相關(guān)的嚴(yán)重的不良反應(yīng)。在研究1中，最普通的相關(guān)的不良反 應(yīng)為皮膚燒灼感:在1 % IVM中8個(gè)(1.8 % )患者，相對(duì)于在載體中6個(gè)(2.6 % )。對(duì)于研究2，對(duì) 1 % IVM最普通的相關(guān)的不良反應(yīng)為瘙癢和皮膚干燥(各3個(gè)患者(0.7 % ))，相對(duì)地，載體組 中分別為〇個(gè)和2個(gè)患者(0.9%)。此外，實(shí)驗(yàn)室測(cè)試未顯示臨床上重要的異常。
[0128] 在治療實(shí)施前在基線處，大部分患者呈現(xiàn)有與紅斑痤瘡一致的局部皮膚癥狀，尤 其是輕微的或中度的皮膚干燥(在研究1和2中分別為，1 % IVM組為63.0 %和57.0 %，而載體 組分別為59.3 %和60.0 % )和輕微的或中度的瘙癢（1 % IVM組為57.3%和49.4%，而載體組 為45.4%和49.1%)。在12周（觀測(cè)到的最后獲得的數(shù)據(jù)），大部分患者不存在所述的2種皮 膚癥狀。在83-86%的1 %IVM患者中（相對(duì)于72-76%的載體組患者中）觀測(cè)到干燥的消失趨 勢(shì)，以及1 % IVM組中82-85% (相對(duì)于載體組70-78% )有瘙癢的消失趨勢(shì)。
[0129] 以患者為"非常好"或"好"對(duì)治療后的改善進(jìn)行分級(jí)，1%IVM組分別為69%和 66.2%，相對(duì)地，載體組為38.6%和34.4% (p〈0.001)(圖6)。報(bào)道的"非常好"的改善，在1 % IVM組為34.3 %和32.0 %，與之相對(duì)，載體組為9.5 %和7.3 %。
[0130] 在12周的治療后，相對(duì)于載體組，在1%IVM組中觀測(cè)到患者提高了生活質(zhì)量等級(jí)。 對(duì)于DLQI，應(yīng)注意在開(kāi)始時(shí)在治療組之間未觀測(cè)到差異。在各研究的結(jié)束時(shí)，在1 % IVM組 (約53%)的患者比在載體組(約35%)認(rèn)為他們的疾病對(duì)他們整體的生活質(zhì)量沒(méi)有影響(p〈 0.001)。對(duì)于RosaQoL?，對(duì)1 % IVM，在兩項(xiàng)研究中，從開(kāi)始的生活質(zhì)量的改進(jìn)就更高(-0.64 ±0.7和-0.60±0.6，相比于兩個(gè)載體組的-0.35±0.5)(對(duì)研究1和2分別地口〈0.001和口 = 0.001)。這一結(jié)果表明，相比于使用載體治療的對(duì)照組，在使用IVM治療的組中更高比例的 患者感到他們的生活質(zhì)量未受紅斑痤瘡負(fù)面影響。
[0131] 在研究(40周）的第二部分中評(píng)估IGA。使用1 % IVM治療、獲得IGA等級(jí)0和1的患者 的百分比持續(xù)增加，直至第52周，即所述研究的第二部分結(jié)束時(shí)。在研究1和2中，在第52周， 成功率（IGA = 0或1)分別為71.1%和76%。在兩項(xiàng)研究中，在以1%1￥]?膏〇0和15%壬二酸凝 膠BID治療的兩組的患者中，在涉及的各類別是可比的，包括相關(guān)的不良反應(yīng)、皮膚病的不 良反應(yīng)、嚴(yán)重的不良反應(yīng)、相關(guān)的導(dǎo)致中止的不良反應(yīng)和感興趣的不良反應(yīng)的發(fā)生率。沒(méi)有 嚴(yán)重相關(guān)的不良反應(yīng)。
[0132] 在研究的隨后的第三部分，在研究的第二部分使用1%IVM膏QD和15%壬二酸凝膠 BID治療的患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)是可比的。沒(méi)有患者出現(xiàn)相關(guān)的嚴(yán)重的不良反應(yīng)、相關(guān)的導(dǎo) 致中止的不良反應(yīng)。
[0133] 最頻繁的（在任何組中>0.5%)不良反應(yīng)為皮膚疾病，且在兩項(xiàng)研究中，相比于 15 %壬二酸凝膠BID，使用1 % IVM膏QD時(shí)出現(xiàn)的頻率更低。
[0134] 這兩個(gè)關(guān)鍵的研究證實(shí)了，局部1%伊維菌素膏在治療紅斑痤瘡的炎性病灶中的 療效和安全性，且具有可重復(fù)性。在12周（ITT-L0CF)，在所有主要的和次要的觀察終點(diǎn)，效 果是穩(wěn)健的和高度顯著的(P，〇. 001)。在各同時(shí)基于IGA和病灶數(shù)的研究中，在第4周觀測(cè)到 治療效果的發(fā)生。在各基于病灶數(shù)的研究中，在第2周觀測(cè)到治療效果的發(fā)生。在兩項(xiàng)研究 中，1%伊維菌素膏是耐受性良好且安全的。在1%伊維菌素膏QD和相應(yīng)的載體和15%壬二 酸凝膠BID之間未觀測(cè)到顯著的差異。最頻繁的（在任何組中>0.5%)不良反應(yīng)為皮膚疾病， 且相比于使用各自的被比較對(duì)象，使用1 % IVM膏QD時(shí)頻率更低。此外，持續(xù)每日施用1 % IVM 膏QD長(zhǎng)達(dá)一年耐受性也是很好的，沒(méi)有與長(zhǎng)期使用相關(guān)的意外的安全性發(fā)現(xiàn)。
[0135] 總之，伊維菌素，如1 %伊維菌素膏，在治療丘疹膿皰性紅斑痤瘡中是有效的和安 全的。
[0136] 實(shí)施例4:1%伊維菌素膏對(duì)0.75%甲硝噠唑膏的療效和安全性的比較
[0137] 這是一個(gè)調(diào)查者不知情的、隨機(jī)的、平行分組的研究，用于比較1 % (w/w)伊維菌素 (以下稱為IVM)膏對(duì)0.75% (w/w)甲硝噠唑膏的療效和安全性，包括使用16周的時(shí)期A和36 周時(shí)期B(用于研究復(fù)發(fā)）。在時(shí)期A的研究訪問(wèn)如下：篩選訪問(wèn)，以及在開(kāi)始(基線）、3周、6 周、9周、12周和16周時(shí)。
[0138] 合適的患者是18歲或更大的，具有顯示為3級(jí)（"幾個(gè)小的或大的丘疹/膿皰、中度 的紅斑"）或4級(jí)（"很多小的和/或大的丘疹/膿皰、重度的紅斑"）IGA的中度的或重度的丘疹 膿皰性紅斑痤瘡、且呈現(xiàn)出15-70個(gè)面部炎性病灶(丘疹和膿皰）。
[0139] 患者以1:1的比例隨機(jī)地接受1 % IVM膏(每日一次，QD，在睡前)或0.75%甲硝噠唑 膏(每日兩次，BID，按照標(biāo)簽在早上和睡前），持續(xù)16周。以薄膜方式在整個(gè)面部(右臉頰和 左臉頰、前額、下巴和鼻子)施涂研究的藥物，并避開(kāi)上下眼皮、嘴唇、眼睛和口腔。就紅斑痤 瘡誘因（如避免環(huán)境因素、特定的食物和過(guò)度的太陽(yáng)照射)而言，在整個(gè)研究中，患者被教導(dǎo) 以保持一致的生活方式。
[0140] 每次訪問(wèn)的療效評(píng)估為五個(gè)面部區(qū)域(前額、下巴、鼻子、右臉頰、左臉頰)計(jì)算的 炎性病灶數(shù)(丘疹和膿皰)和疾病嚴(yán)重程度的調(diào)查者的全面評(píng)估（IGA)。安全評(píng)估包括貫穿 研究的不良反應(yīng)(AEs)、在各研究訪問(wèn)中以4分評(píng)級(jí)[從0(無(wú))到3(嚴(yán)重）]評(píng)估的局部耐受參 數(shù)(刺傷/燃燒、干燥、瘙癢），和在開(kāi)始時(shí)、第9周和第16周測(cè)量的實(shí)驗(yàn)室參數(shù)。其他的評(píng)估包 括:相比于他們?cè)诨€處的情況，在研究最后階段患者對(duì)紅斑痤瘡改善的評(píng)價(jià)和患者的評(píng) 估調(diào)查問(wèn)卷(關(guān)于對(duì)研究藥物的滿意度）。最后，在開(kāi)始和研究結(jié)束（16周）時(shí)完成生活質(zhì)量 調(diào)查問(wèn)卷(皮膚病生活質(zhì)量參數(shù)(DLQI))。
[0141] ITT群體包括所有隨機(jī)的且給予研究藥物的患者。安全性群體包括所有的接受研 究藥物的患者。使用在中心分層的CMH測(cè)試以及ridit轉(zhuǎn)換和平均分差統(tǒng)計(jì)（ridit transformation and row mean score difference statistic)，分析主要的療效觀察終 點(diǎn)、從開(kāi)始到16周的炎性病灶數(shù)的百分比變化。次要的療效觀察終點(diǎn)包括成功率(具有IGA 等級(jí)為〇( "清除"）或1( "幾乎清除"）的患者的百分比）（使用通用的聯(lián)合統(tǒng)計(jì)法經(jīng)中心分層 的CMH測(cè)試分析）、IGA和病灶數(shù)的絕對(duì)變化(使用ANC0VA分析，包括療法和分析中心作為因 素，并以開(kāi)始值為協(xié)變量hLOCF是插補(bǔ)遺漏數(shù)據(jù)的主要的方法，且多重估算(MI)方法用于 靈敏性。敘述性地分析其他變量。
[0142] 總計(jì)篩查1，034個(gè)患者且962個(gè)隨機(jī)接受1%IVM膏（n = 478)或0.75%甲硝噠唑膏 (n = 484);902個(gè)(93.8%)完成了該研究（圖8)。就人口特征和基線疾病特征而言，在開(kāi)始時(shí) 治療組之間是可比的，平均有約32個(gè)炎性病灶且大部分患有中度的紅斑痤瘡(83.3%具有3 級(jí)IG A)(表5)。如所期望的，在甲硝噠唑組（BID施用）中施用的產(chǎn)品的數(shù)量為在1 % IV Μ組 (QD)中施用的產(chǎn)品的近兩倍，分別平均為1.31g對(duì)0.72g。
[0143] 表5.人口特征和基線臨床特征（ITT群）
[0144]
[0145] 關(guān)于主要的觀察終點(diǎn)，在第16周（ITT-L0CF)，就炎性病灶數(shù)相對(duì)于基線的百分比 降低而言，1 % IVM膏明顯優(yōu)于0.75%甲硝噠唑膏(83.0%對(duì)73.7% ;p〈0.001;圖9)。早在第3 周就觀察到這一差異（ITT-LOCF)(最快在第6周，如果使用ITT-MI)，并且其持續(xù)到16周(所 有的P值<0.04)。應(yīng)注意到，在這一研究中，在第3周之前未進(jìn)行研究訪問(wèn)或評(píng)估，因此在治 療中的差異本可在第3周以前就觀測(cè)到，如果更早地進(jìn)行第一次研究訪問(wèn)。IGA成功率(患者 定級(jí)為"清除"或"幾乎清除"）中發(fā)現(xiàn)類似的結(jié)果:在第6周（ITT-LOCF)，1 %IVM膏為84.9% (p〈0.001)，與之相對(duì)，0.75%甲硝噠唑膏為75.4%。如圖10所示，IGA的差異在第12周最高 (伊維菌素，14.9%占優(yōu))。
[0146] 就IGA而言，相比于0.75%甲硝噠唑，1 % IVM的約13 %多的患者定級(jí)為"清除"（分 別為34.9%對(duì)21.7%)。此外，在根據(jù)IGA嚴(yán)重程度的成功率的亞組分析中，在1 % IVM組中， 約20 %更多的在基線處患有重度紅斑痤瘡的患者獲得成功(82.5 %對(duì)63.0 % )。
[0147] 各組間不良反應(yīng)(AEs)的發(fā)生率是類似的（在1%IVM和0.75%甲硝噠唑組中，分別 為32.4%對(duì)33.1 %患者），以及相關(guān)的不良反應(yīng)(2.3%對(duì)3.7% )。此外，相對(duì)少數(shù)患者經(jīng)歷 了相關(guān)的皮膚病不良反應(yīng)(在1 % IVM組中，9個(gè)患者（1.9% );和在0.75%甲硝噠唑組中，12 (2.5% ))。最普遍相關(guān)的不良反應(yīng)是皮膚刺激(對(duì)1 % IVM和0.75%甲硝噠唑組分別為3個(gè)患 者(0.6%)對(duì)4個(gè)患者(0.8%))。13個(gè)患者出現(xiàn)嚴(yán)重但是不相關(guān)的不良反應(yīng)。在1%IVM組中， 總計(jì)3個(gè)患者(0.6%)經(jīng)歷了導(dǎo)致中止的相關(guān)的不良反應(yīng)（由于皮膚刺激和過(guò)敏性），相對(duì) 地，在0.75 %甲硝噠唑組中為10個(gè)患者（2.1 % )(由于皮膚刺激、過(guò)敏皮炎、紅斑痤瘡的加 重、紅斑、瘙癢和一般疾病(熱感)）。
[0148] 就局部耐受性，在0.75 %甲硝噠唑組中，相對(duì)于基線的惡化的發(fā)生率更高，其對(duì)刺 傷/燃燒（15.5%￥8 11.1%)、干燥（12.8%￥8 10.0%)和瘙癢（11.4%￥88.8%)。實(shí)驗(yàn)室測(cè) 試未出現(xiàn)臨床上顯著的異常。
[0149] 在本研究的時(shí)期A的最后，在1 % IVM組中，大部分(85.5% )的患者將他們的整體改 善判定為"非常好"或"好"，相對(duì)地，在〇. 75 %甲硝噠唑組中為74.8 %。此外，更多的接受1 % IVM的患者報(bào)告其紅斑痤瘡有"非常好"的改善(分別為52.3%對(duì)37.0% ;圖11)。關(guān)于患者的 評(píng)估調(diào)查問(wèn)卷，在1 % IVM組中，更多的患者對(duì)研究藥物滿意（76.0 %，相對(duì)于0.75 %甲硝噠 唑組的61.3%)。此外，經(jīng)1%IVM治療的更多患者，傾向于認(rèn)為該產(chǎn)品易于使用且施藥所需 時(shí)間是滿意的，而更多的患者發(fā)現(xiàn)0.75%甲硝噠唑是刺激的(數(shù)據(jù)未顯示）。
[0150] 在開(kāi)始，各組間平均的DLQI分是類似的（分別對(duì)1 % IVM為6.95，和對(duì)0.75%甲硝噠 唑?yàn)?.05)。與使用0.75%甲硝噠唑治療的病人相比，使用1 % IVM治療的病人在他們的DLQI 分值中顯示出更大幅的數(shù)值降低(-5.18對(duì)-3.92;p〈. 01)，表明更高的生活質(zhì)量的改善。在 研究的最后，71 %使用1 % IVM治療的病人報(bào)道對(duì)他們的生活質(zhì)量完全無(wú)影響（相對(duì)地，在 0.75%甲硝噠唑組為64%)，這意味著相比于使用甲硝噠唑的治療組，在使用IVM的治療組 中，更高百分比的患者感到他們的生活質(zhì)量未受紅斑痤瘡負(fù)面影響。就1%IVM，該研究藥物 在癥狀和感受的亞評(píng)分上（一點(diǎn)也沒(méi)有(not at all)瘙癢、疼痛、不適或刺傷的水平：為 78.7%，而在0.75%甲硝噠唑組中為63.0%;-點(diǎn)也不尷尬或不自然的水平:為70.3%，相 對(duì)于60.1 % )。
[0151] 在丘疹膿皰性紅斑痤瘡的治療中，局部0.75% (w/w)甲硝噠唑已是最頻繁使用的 療法之一。在本研究中，就炎性病灶數(shù)相對(duì)于基線的下降百分比而言，1%IVM膏顯著優(yōu)于 0.75%甲硝噠唑膏，其療效早至3周就開(kāi)始，并持續(xù)到16周。該發(fā)現(xiàn)顯示，伊維菌素比甲硝噠 唑更有效，甚至具有更高的病灶數(shù)在病人中也有此傾向。
[0152] 對(duì)IVM，觀測(cè)到整體的良好的安全情況，且相比于甲硝噠唑其是耐受性良好的。特 別是因?yàn)榧紫鯂}唑的耐受性已知是令人滿意的，因此對(duì)于兩個(gè)產(chǎn)品而言，病人都經(jīng)歷了類 似低量的相關(guān)不良反應(yīng)，這是不驚訝的。相對(duì)于基線，甲硝噠唑的更高的惡化發(fā)生率，該惡 化涉及刺傷/燃燒、干燥和瘙癢，可歸因于紅斑痤瘡的常見(jiàn)信號(hào)和癥狀。盡管如此，這影響了 生活質(zhì)量水平(如DLQI所測(cè)的那樣），因?yàn)樵诩紫鯂}唑組中更多的患者出現(xiàn)瘙癢、疼痛、不適 或刺傷。
[0153] 對(duì)1 % IVM膏，病人報(bào)告的結(jié)果與其優(yōu)異療效結(jié)果一致。使用IVM的更多病人表示， 該產(chǎn)品易于使用且施用所需時(shí)間是令人滿意的，暗示每日施用比甲硝噠唑的每日兩次療法 更方便。相關(guān)的生活質(zhì)量測(cè)試，使用IVM的更少病人認(rèn)為他們自己尷尬或不自然。因此，伊維 菌素似乎適用于紅斑痤瘡的復(fù)雜的病因?qū)W，且在研究中就炎性病灶下降而言，相對(duì)于 0.75%甲硝?達(dá)唑膏，1 % IVM膏表現(xiàn)出優(yōu)異性。如在先前提到的Cochrane綜述中所記載，幾乎 沒(méi)有比較局部的甲硝噠唑與其他紅斑痤瘡療法的穩(wěn)健性研究，且在三個(gè)相同的研究中，局 部的甲硝噠唑比壬二酸相比其效果沒(méi)有顯著差異或者更差8。雖然在過(guò)去甲硝噠唑被用作 紅斑痤瘡的炎性病灶的合理的療法，其療效卻劣于具有每日一次劑量?jī)?yōu)勢(shì)的伊維菌素的療 效。
[0154] 研究了在時(shí)期A末的成功治療的個(gè)體間，在無(wú)治療的時(shí)期B(36周）中的復(fù)發(fā)情況。 在時(shí)期A末，只有IGA為"0"或"Γ (清除或幾近清除）的個(gè)體才有資格進(jìn)入時(shí)期B。之后，中斷 該治療，對(duì)個(gè)體進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)8個(gè)月的隨訪(36周）。如果在時(shí)期B的任何時(shí)間段，IGA回到了至少 為"2"（輕度)的程度，則所述個(gè)體用在時(shí)期A期間相同的治療方法進(jìn)行重新治療。IGA-回復(fù) 到"〇"或"Γ (清除或幾近清除），就停止治療。重復(fù)治療的最大持續(xù)時(shí)間為16個(gè)連續(xù)周，以模 仿時(shí)期A治療的持續(xù)時(shí)間段。為了描述復(fù)發(fā)的特性，對(duì)下述參數(shù)進(jìn)行評(píng)估：（1)首次復(fù)發(fā)的時(shí) 間（在16周和IGA首次回到2"、"3"或"4"以導(dǎo)致再次治療之間的時(shí)間），（2)復(fù)發(fā)率(在一段無(wú) 治療期間后，IGA回復(fù)到2"、"3"或"4"的個(gè)體的百分比）和(3)無(wú)治療的天數(shù)。
[0155] 在時(shí)期B開(kāi)始時(shí)，治療組與人口特征是可比的。在時(shí)期B包括的總共757個(gè)個(gè)體中 (分別為，399個(gè)用1 %的伊維菌素治療，358個(gè)用0.75%的甲硝噠唑治療），504(66.6% )為女 性，754(99.6%)為白種人，平均年齡為51.9歲。在疾病特征而言，兩組的平均炎性病灶數(shù)相 似（中值2.0)。然而，由于伊維菌素在時(shí)期A的治療更為高效，伊維菌素組中的IGA為0的個(gè)體 的比例高于甲硝噠唑組(41.6 %對(duì)29.1 % )。
[0156] 表6時(shí)期A末，進(jìn)入時(shí)期B的個(gè)體的疾病特征
[0157]
[0158] 首次復(fù)發(fā)的時(shí)間，定義為16周和IGA首次回復(fù)到"2"、"3"或"4"之間所用掉的時(shí)間， 根據(jù)以下定義對(duì)此進(jìn)行分析：（1)首先，僅基于IGA;和(2)其次，通過(guò)插補(bǔ)首次重大偏差的復(fù) 發(fā)時(shí)間，考慮到任何重大的偏離。在中斷所有在周期B早期即無(wú)復(fù)發(fā)停止治療的個(gè)體的治療 后，通過(guò)插補(bǔ)（imputing)復(fù)發(fā)4周，來(lái)對(duì)每個(gè)定義進(jìn)行敏感性分析。復(fù)發(fā)率遵循與復(fù)發(fā)時(shí)間 相同的常規(guī)分析。
[0159] 首次復(fù)發(fā)的中值時(shí)間為1 %伊維菌素 QD的115天和0.75 %甲硝噠唑BID(p = 0.0365)的85天，復(fù)發(fā)率分別為62.7%和68.4% (表7)。同時(shí)參見(jiàn)圖12。當(dāng)通過(guò)向早期無(wú)復(fù)發(fā) 而中斷治療的個(gè)體插補(bǔ)復(fù)發(fā)4周后，進(jìn)行敏感性分析時(shí)，中值為114天和85天(p = 0.0594)， 并且復(fù)發(fā)率分別為66.2%和70.4%。當(dāng)同時(shí)考慮首次重大偏差時(shí)，獲得了相似的結(jié)果。
[0160] 表7
[0161]
[0162] 復(fù)發(fā)僅基于IGA
[0163] (l)Logrank 測(cè)試
[0164] 對(duì)參加周期B的各個(gè)個(gè)體，沒(méi)有治療的天數(shù)被定義為IGA評(píng)估為0或1的訪問(wèn)和下一 次訪問(wèn)之間的時(shí)間間隔。沒(méi)有治療的天數(shù)是滿足這一要求的周期B中所有訪問(wèn)的總和。還通 過(guò)從沒(méi)有治療的天數(shù)扣除訪問(wèn)間的任何時(shí)間間隔進(jìn)行了額外的分析，該訪問(wèn)為當(dāng)IGA為0或 1的患者存在重大的協(xié)議偏差。
[0165] 基于IGA評(píng)分，顯示沒(méi)有治療的平均天數(shù)對(duì)1 %伊維菌素 QD為183天，與之相對(duì)，對(duì) 甲硝噠唑?yàn)?70天(p = 0.026)。當(dāng)考慮到協(xié)議偏差，1 %伊維菌素 QD仍占優(yōu)，沒(méi)有治療的平均 天數(shù)保持幾乎相同的181天，相對(duì)于168天(p = 0.021)。
[0166] 當(dāng)與在成功治療（IGA為0(清除)或1 (幾乎清除））16周的患者中的0.75%甲硝噠唑 BID相比時(shí)，1%伊維菌素膏QD的治療導(dǎo)致統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著延長(zhǎng)的紅斑痤瘡的緩解期（即延長(zhǎng)第 一次復(fù)發(fā)的時(shí)間，并增加了沒(méi)有治療的平均天數(shù)）。就復(fù)發(fā)率，1%伊維菌素膏QD，還有數(shù)值 上的有利趨勢(shì)(在1 %伊維菌素組和〇. 75 %甲硝噠唑組分別為62.7 %和68.4 % )。應(yīng)注意，在 周期B就1%伊維菌素觀測(cè)到的差異，與周期A結(jié)束時(shí)甲硝噠唑觀測(cè)到的情況相比，可推測(cè)為 伊維菌素具有更高的療效，在伊維菌素組，具有更高百分比的患者具有IGA = 0(伊維菌素和 甲硝噠唑組分別為41.6 %和29.1 % )。
[0167] 相對(duì)于0.75%甲硝噠唑膏BID，1 %伊維菌素膏QD在所述研究的一年期間（周期A& B)的整體的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)效應(yīng)是可觀的，當(dāng)注意如下因素的總和時(shí):在周期A的最后觀測(cè)的伊 維菌素優(yōu)于甲硝噠唑的益處（在伊維菌素組84.9 %的成功率，與之相對(duì)，在甲硝噠唑組為 75.4 % )、首次復(fù)發(fā)的時(shí)間（115對(duì)85天）、復(fù)發(fā)率(62.7 %對(duì)68.4 % )和無(wú)治療天數(shù)（183.4對(duì) 170.4)〇
[0168] 實(shí)施例5血漿藥代動(dòng)力學(xué)研究
[0169] 進(jìn)行多中心、開(kāi)放標(biāo)記、單次治療的研究，以評(píng)估患有嚴(yán)重PPR的個(gè)體中的1 % (w/ w)伊維菌素霜的藥代動(dòng)力學(xué)(PK)圖。涂在臉上的最大劑量約2mg/cm2(lg，1 % (w/w)伊維菌 素，等同于每次施用l〇mg伊維菌素），一天一次，4周。隨后是28天的隨訪期。
[0170] -共有17個(gè)個(gè)體接受至少一個(gè)劑量的治療。所有個(gè)體在某些時(shí)間點(diǎn)提供了 Μ參 數(shù)，然而15(9名女性，6名男性)位個(gè)體在第0天、14天、28天提供了全部的PK圖。在基線(預(yù)處 理），這15位個(gè)體有27-88個(gè)炎性病灶數(shù)，并患有嚴(yán)重的丘疹-膿皰性紅斑痤瘡（IGA分?jǐn)?shù)為 4)〇
[0171] 在施用前的第0天、7天、14天、21天和28天(相對(duì)于Cmin的給藥前樣品），從所有的個(gè) 體中采集用于確定伊維菌素在血漿中水平的血樣。在施用后的第0天、14天和28天的第1、3、 6、9和12小時(shí)，又采集了額外血樣。在治療的第28天末，在后續(xù)隨訪期間，在第29天、30天、32 天、35天、38天、42天、49天和56天采集了血樣。分離血漿，冷凍(_20°C)，等待分析。
[0172]進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)分析。用非分割的方法(Kinetica?軟件，版本4.3, InnaPhase公 司，費(fèi)城，USA)確定個(gè)體血漿濃度的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。
[0173] 在治療期間，對(duì)下述參數(shù)進(jìn)行測(cè)定：
[0174] (1 )Cmin:給藥前，藥物的血漿濃度，在第0天(DO后的24小時(shí)，給藥前第一天）、7、14、 21 和 28;
[0175] (2) Cmax :經(jīng)觀察的在第0、14和26天的藥物濃度的峰值；
[0176] (3) Tmax: Cmax在第0、14和28天出現(xiàn)的時(shí)間；
[0177] (4) AUCo-24H:在濃度-時(shí)間曲線下，從施用前(T0)經(jīng)過(guò)24小時(shí)的給藥后，對(duì)應(yīng)于該給 藥間隔的面積。用混合線性-對(duì)數(shù)梯形法，在第0、14和28天計(jì)算AUCo-^j^BLQ在個(gè)體PK圖中 估算為0。
[0178] 在后續(xù)隨訪期間，對(duì)下述參數(shù)進(jìn)行測(cè)定：
[0179] (1 )AUC〇-t:用混合線性-對(duì)數(shù)梯形法，從T0到采樣時(shí)間，相當(dāng)于最后可定量的濃度 (Clast)，來(lái)計(jì)算濃度-時(shí)間曲線下面積；
[0180] (2)Kel:用至少3個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)（不包括Cmax，否則kel無(wú)法確定），用濃度-時(shí)間分布對(duì)數(shù) 線性末期的線性回歸獲得消除速率常數(shù)值(kel)。用于確定kel的可接受標(biāo)準(zhǔn)是回歸系數(shù)大 于或等于〇. 98，當(dāng)kel未確定時(shí)，AUC〇-inf和tl/2無(wú)報(bào)告。
[0181] (3)tl/2:用方程式ln2/kel計(jì)算終末半衰期值(tl/2);
[0182] (4)AUC0-inf:用混合線性-對(duì)數(shù)梯形法，從T0和經(jīng)外推至?xí)r間無(wú)窮大，來(lái)計(jì)算血衆(zhòng) 濃度-時(shí)間曲線下面積:AUCOinf=AUC0t+Clast/kel。
[0183] 當(dāng)外推法表示超過(guò)20%時(shí)，AUCo-inf和t1/2出現(xiàn)報(bào)告。對(duì)平均值、標(biāo)準(zhǔn)差(SD)、最低個(gè) 體值(Min)、最大個(gè)體值(Max)和變異系數(shù)(CV)進(jìn)行了計(jì)算，并報(bào)告了每個(gè)變量(AUC、Cmax、 Tmax的算術(shù)平均值和t1/2的調(diào)和均值）。與技術(shù)手冊(cè)相反，未計(jì)算和報(bào)告平均數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)誤差 (SEM)。此外，對(duì)伊維菌素的具體參數(shù)(包括累積比例)進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)分析。
[0184] -共有17個(gè)個(gè)體接受至少一個(gè)劑量的治療。所有個(gè)體在某些時(shí)間點(diǎn)提供了 Μ參 數(shù)，然而15(9名女性，6名男性)位個(gè)體在第0、14和28天提供了全部的PK圖。來(lái)自全部個(gè)體的 PK參數(shù)出現(xiàn)于報(bào)告中（在第0/1天的17位個(gè)體和隨后幾天的15位個(gè)體）。
[0185] 在實(shí)際和理論采樣時(shí)間（根據(jù)預(yù)定義的可接受的范圍）之間，無(wú)不可接受的偏差。 因此，理論采樣時(shí)間被用于PK分析。在治療期間對(duì)個(gè)體伊維菌素血漿濃度的確定總結(jié)在表 8〇
[0186] 表8不同治療期間的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù):平均值土 SD(N= 15)
[0187]
[0189] (a)N=17,(b)N=13,(c)N=14
[0190] 28天治療應(yīng)用的伊維菌素血漿曲線的算術(shù)平均值如圖13所示。所有采樣天數(shù)的平 均值土 30和(^、(^和AUCo-24/W的范圍(Min-Max)值列于表8中。
[0191] 在單一外部涂敷1 %的伊維菌素霜，在17位治療個(gè)體的血漿中發(fā)現(xiàn)了可量化的伊 維菌素水平。觀察到了高的個(gè)體間的變異，正如變異系數(shù)(CV)在57-71 %的范圍內(nèi)變化所證 實(shí)的那樣。單次外部涂抹(第〇天)后，在給藥間隔觀察到了平坦的PK曲線。在給藥后9小時(shí)， 伊維菌素的血漿濃度達(dá)到了峰值(0.69ng/mL，范圍變化:0.19-1.76ng/mL)，之后在給藥后 24小時(shí)，緩慢降低到0.37ng/mL。
[0192] 在一天一次，外部涂敷1 %的伊維菌素 28天后，系統(tǒng)暴露量比單次涂敷的高。在重 復(fù)給藥后，可觀察到個(gè)體間的變異性，CV在39 % -46 %的范圍變化。
[0193] 第14天（AUC。-24側(cè)：36· 14±15.56叫上/11^)和第28天的（厶1](：。-24樹(shù)：35.43± 14.42ng.h/mL)計(jì)算的給藥間隔的系統(tǒng)暴露量相似，這表明，在最初給藥的14天就達(dá)到了穩(wěn) 定狀態(tài)。在給藥前的血漿濃度中觀察到類似的趨勢(shì)。分別在第14、21和28天，給藥前的伊維 菌素濃度的平均值（土 SD)為1 · 26 ±0 · 53ng/mL、1 · 36 ±0 · 66ng/mL 和1 · 36 ±0 · 63ng/mL。
[0194] 最后一次涂敷伊維菌素后(第28天），來(lái)自14個(gè)登記個(gè)體的表觀終末半衰期確定為 145小時(shí)（在92-238小時(shí)的范圍內(nèi)變化），在涂敷約24天后，可觀察最后的可量化的濃度。此 外，在第28天總的系統(tǒng)暴露量(AUCo-inf)為312±173ng.h/mL。該延長(zhǎng)的表觀半衰期表明，中 止伊維菌素的治療后，伊維菌素能從血漿中被緩慢清除掉
[0195] 在為期28天，一天一次外部涂敷1%的伊維菌素霜后，在整個(gè)給藥間隔期間，第14 天計(jì)算的伊維菌素(AUCo-24H: 36.14± 15.56ng.h/mL，范圍 13.69-75.16ng.h/mL)和第 28 天計(jì) 算的伊維菌素(AUCo-24H: 35 · 43 ± 14 · 42ng ·h/mL，范圍：12 · 89-70 · 08ng·h/mL)的系統(tǒng)暴露量 相似，這表明，在第14天達(dá)到了穩(wěn)定狀態(tài)。在這種穩(wěn)定狀態(tài)下(治療2周后），在給藥后的10土 8小時(shí)，伊維菌素的血漿濃度的最高平均值（土標(biāo)準(zhǔn)偏差)達(dá)到了峰值(Cmax:2.10±1.04ng/ 1^范圍：0.69-4.02邱/1^)，八1](：0-241^的最高平均值（±標(biāo)準(zhǔn)偏差）為36.14±15.56呢.1^/ mL(范圍：13.69-75.16ng.hr/mLh在穩(wěn)定狀態(tài)條件下獲得的這些水平比隨后口服伊維菌素 (16%相對(duì)生物利用度)所觀察到的要更低。在一個(gè)更長(zhǎng)的治療周期（階段3研究）的額外系 統(tǒng)暴露量證實(shí)，在整個(gè)52周的治療周期，未見(jiàn)伊維菌素在血漿中累積，這表明，伊維菌素是 安全的，并且可以長(zhǎng)期使用。
[0196] 在最后的28天的使用期間，伊維菌素被緩慢地從血漿中清除，其表觀血漿終末半 衰期為145小時(shí)，在使用后約24天觀察到最后的可量化濃度。這個(gè)終末半衰期比已經(jīng)公開(kāi)的 口服伊維菌素的要更長(zhǎng)。通常，口服伊維菌素的t1/2在約18小時(shí)，變化范圍大概在12-20小時(shí) ((Fink等，Guzzo等）。外部給藥的這種延長(zhǎng)的終末半衰期表明，血漿中伊維菌素濃度降低的 限速步驟是由于伊維菌素從給藥位點(diǎn)消失，而不是消除速率的影響。術(shù)語(yǔ)"觸發(fā)器"用于描 述這種現(xiàn)象(Toutain 等，2004，supra)
[0197] 總之，用1%的伊維菌素一天一次進(jìn)行外部治療是安全的，并且可即需即用，不會(huì) 引發(fā)任何安全問(wèn)題。
[0198] 參考文獻(xiàn)
[0199] 1 · Gupta AK，Chaudhry MM ·紅斑痤瘡及其治療：綜述·（Rosacea and i ts management:an overview.)J Eur Acad Dermatol Venereol 2005;19(3):273-85·
[0200] 2.國(guó)家紅斑痤瘡協(xié)會(huì).目前紅斑痤瘡估計(jì)影響至少160萬(wàn)美國(guó)人.（Rosacea Now Estimated to Affect at Least 16 Million Americans.)紅斑痤瘡綜述，冬天2010期·檢 索號(hào) 10，2013來(lái)自http: //www.rosacea·org/rr/2010/winter/article_l ·php · (Rosacea Review , winter 2010 issue . Retrieved December 10,2013 from http ://www.rosacea.org/rr/2010/winter/article_l.php).
[0201] 3.Wilkin J，Dahl M，Detmar M，等.紅斑痤瘡的標(biāo)準(zhǔn)分類:全國(guó)紅斑痤瘡協(xié)會(huì)專家 委員會(huì)關(guān)于紅斑痤瘡的分類和分級(jí)（Standard classification of rosacea:Report of the National Rosacea Society Expert Committee on the classification and staging of rosacea).J Am Acad Dermatol 2002;46:584-587.
[0202] 4.Balkrishnan R，McMichael AJ，Hu JY，Camacho FT，Shew KR，Bouloc A，等·患 有嚴(yán)重面部瑕疵的女性的健康相關(guān)生活質(zhì)量(Correlates of health-related quality of life in women with severe facial blemishes).Int J Dermatol 2006；45(2):111- 5.
[0203] 5.Del Rosso JQ，Gallo RL，Tanghetti E，Webster G，Thiboutot D.病理生理機(jī) 制，臨床表現(xiàn)和紅斑痤瘡管理之間的潛在關(guān)系的評(píng)估(An evaluation of potential correlations between pathophysiologic mechanisms,clinical manifestations，and management of rosacea). Cutis 2013；91(3Suppl):1-8.
[0204] 6.Holmes AD.微生物在紅斑痤瘡發(fā)病機(jī)理中的潛在作用（Potential role of microorganisms in the pathogenesis of rosacea).J Am Acad Dermatol2013；69(6): 1025-32.
[0205] 7 · Pe 11 e MT，Crawf ord GH，Jame s WD ·紅斑痤瘡：11D 治療 D (Rosacea : II.Therapy).J Am Acad Dermatol 2004；51(4):499-514.
[0206] 8 · van Zuuren EJ，Kramer SF，Carter BR，Graber M，F(xiàn)edorowicz Ζ·紅斑痤瘡的 有效和以證據(jù)為基礎(chǔ)的管理策略:Cochrane系統(tǒng)綜述的總結(jié)(Effective and evidence- based management strategies for rosacea: summary of a Cochrane systematic review).Br J Dermatol 2011；165(4):760-81.
[0207] 9. Elewski BE.全國(guó)紅斑痤瘡病人調(diào)查的結(jié)果：涉及紅斑痤瘡患者的常見(jiàn)問(wèn)題 (Results of a national rosacea patient survey: common issues that concern rosacea sufferers).J Drugs Dermatol 2009；8(2):120-3.
[0208] lO.Ci X，Li H，Yu Q，Zhang X，Yu L，Chen N，等·阿維菌素通過(guò)下調(diào)核轉(zhuǎn)錄因子K- B和有絲分裂活化蛋白激酶活化途徑發(fā)揮消炎作用（Avermec tin exerts ant i- inflammatory effect by downregulating the nuclear transcription factor kappa- B and mitogen-activated protein kinase activation pathway).Fundam Cl in Pharmacol 2009;23(4):449-55·
[0209] ll.Yanagihara K，Kadoto J，Kohno S.彌漫的泛細(xì)支氣管炎病理生理學(xué)和治療機(jī) 制（Diffuse panbronchiolitis-pathophysiology and treatment mechanisms).Int J Antimicrob Agents 2001;18Suppl 1:S83_7.
[0210] 12.Ianaro A,Ialenti A，Maffia P，Sautebin L，RombolaL，Carnuccio R，等·大 環(huán)內(nèi)酯類抗生素的抗炎活性（An t i - i nf 1 amma t or y activity of macrolide antibiotics).J Pharmacol Exp Ther 2000；292(1):156-63.
[0211] 13.Campbell WC.阿維菌素和伊維菌素與其他大環(huán)內(nèi)酯抗寄生蟲(chóng)藥筆記史 (History of avermectin and ivermectin，with notes on the history of other macrocyclic lactone antiparasitic agents).Curr Pharm Biotechnol 2012；13(6): 853-65.
[0212] 14.Forstinger C，Kittler H，Binder M.使用口服伊維菌素和外用氯菊酯膏治療 紅斑痤瘡樣懦形螨?。═reatment of rosacea-1 ike demodicidosis with oral ivermectin and topical permethrin cream).J Am Acad Dermatol 1999;41:775-7.
[0213] 15.Trendelenburg M，BUchner S，Passweg J，R^tz Bravo AR，Gratwohl A.急性 粒細(xì)胞性白血病的經(jīng)過(guò)化療誘導(dǎo)的在病人中進(jìn)化的彌漫的擠瘡(Disseminated scabies evolving in a patient undergoing induction chemotherapy for acute myeloblastic leukaemia).Ann Hematol 2001；80(2):116-8.
[0214] 16.Pariser DM，Meinking TL，Bell M，Ryan WG.治療頭虱用外用的 0.5% 伊維菌 素洗劑（Topical 0.5%ivermectin lotion for treatment of head lice).N Engl J Med 2012；367(18):1687-93.
[0215] 17.Finlay AY，Khan GK.Dermatology Life Quality Index(DLQI)-用于常規(guī)臨 床應(yīng)用的簡(jiǎn)單實(shí)用的測(cè)量方法(a simple practical measure for routine clinical use).Clin Exp Dermatol 1994；19(3):210-6.
[0216] 18.Nicholson K，Abramova L，Chren MM，Yeung J，Chon SY，Chen SC.紅斑痤瘡的 實(shí)驗(yàn)性的生活質(zhì)量?jī)x器（A pilot quality-of-life instrument for acne rosacea) .J Am Acad Dermatol 2007；57(2):213-21.
[0217] 19.Zhang X，Song Y，Ci X et al.在小鼠中伊維菌素抑制LPS誘導(dǎo)的炎性細(xì)胞因 子的產(chǎn)生和促進(jìn)LPS誘導(dǎo)的生存（Ivermectin inhibits LPS-induced production of inflammatory cytokines and improves LPS-induced survival in mice). Inflamm Res 2008;57:524-9.
[0218] 20.Gerber PA，Buhren BA，Steinhoff M，Homey B.紅斑痤瘡：細(xì)胞因子和趨化因 子網(wǎng)絡(luò)（Rosacea:The cytokine and chemokine network). J Investig Dermatol Symp Proc 2011；15(l):40-7.
[0219] 21 .Wolstenholme AJ，Rogers AT.阿維菌素/米爾倍霉素驅(qū)蟲(chóng)劑的谷氨酸傳送的 氯化物通道和作用方式(Glutamate-gated chloride channels and the mode of action of the avermectin/milbemycin anthelmintics).Parasitology 2005；131Suppl:S85- 95.
[0220] 22.Damian D.在患有白血病的兒童中的蠕形螨侵襲:采用伊維菌素和氯菊酯的治 療（Demodex infestation in a child with leukemia:treatment with ivermectin and permethrin).Int J Dermatol 2003;42:724-6.
[0221] 23.Filho PA，Hazarbassanov RM，Grisolia AB等.口服伊維菌素在對(duì)懦形螨菌呈 陽(yáng)性的患者中對(duì)慢性瞼緣炎治療的療效（The efficacy of oral ivermectin for the treatment of chronic blepharitis in patients tested positive for Demodex spp.)Br J Ophthalmol 2011;95:893-5.
[0222] 24.Powell FC.紅斑痤瘡和皮脂腺毛囊（Rosacea and the pi losebaceous follicle).Cutis 2004;74(3Suppl):9-12.
[0223] 25.Marks R.紅斑痤瘡之健（The enigma of rosacea. )J Dermatol Treat 2007; 18:326-8.
[0224] 26.Forton FMN.丘疹膿皰紅斑痤瘡、皮膚免疫力和蠕形螨:毛囊糠疹作為一個(gè)缺 失的環(huán)節(jié)（Papulopustular rosacea , skin immunity and Demodex : pityriasis folliculorum as a missing 1 ink).J Eur Acad Dermatol Venereol 2012;26:19-28.
[0225] 27.Reinholz M，Ruzicka T，Schauber J.抗菌肽LL-37:抗微生物肽在炎性皮膚病 中的作用（Cathelicidin LL-37: An antimicrobial peptide with a role in inflammatory skin disease).Ann Dermatol 2012；24(2):126-135.
[0226] 28.Millikan L.紅斑痤瘡為炎性疾?。阂粋€(gè)統(tǒng)一的理論？（Rosacea as an inflammatory disorder:a unifying theory?)Cutis 2004；73(suppl 1):5-8.
[0227] 本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解，在不脫離本發(fā)明的廣義概念基礎(chǔ)上，可以對(duì)上述實(shí)施方 式進(jìn)行更改，因此，應(yīng)理解，本發(fā)明不局限于公開(kāi)的【具體實(shí)施方式】，而是旨在涵蓋在本發(fā)明 的精神和范圍內(nèi)的，由所附權(quán)利要求所限定的所有修改。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種對(duì)所需個(gè)體治療紅斑痤瘡炎性病灶的方法，所述方法包括：向紅斑痤瘡炎性病 灶影響的皮膚區(qū)域一天一次，外部施用一藥物組合物，所述藥物組合物包括0.5-1.5重量％ 的伊維菌素和藥學(xué)上可接受的載體，其中，早至初次施用藥物組合物后2周，即可觀察到炎 性病灶數(shù)的顯著減少。2. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，與向個(gè)體兩天一次外部施用另一種包括0.75 重量％的甲硝噠唑的藥物組合物相比，所述治療導(dǎo)致個(gè)體中的炎性病灶數(shù)減少得更多。3. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，與兩天一次，向個(gè)體外部施用另一種包括 〇. 75重量％的甲硝噠唑的藥物組合物相比，所述治療導(dǎo)致個(gè)體中紅斑痤瘡炎性病灶的無(wú)復(fù) 發(fā)期更長(zhǎng)。4. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述治療具有到首次復(fù)發(fā)的110天或更長(zhǎng)的 中值期。5. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，在治療前，所述個(gè)體有中度到重度的丘疹膿 皰性紅斑痤瘡。6. 如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，在治療前，所述個(gè)體有15個(gè)或更多個(gè)炎性病 灶。7. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，早至向個(gè)體初次施用藥物組合物后2周，伊維 菌素的血漿濃度達(dá)到了穩(wěn)定狀態(tài)，其中，在個(gè)體中，所述穩(wěn)定狀態(tài)的伊維菌素 Cmax*0.5-1 Ong/mL，并且AUCo-24hr 為 10-1 OOng · hr/mL。8. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述藥物組合物包括1重量％的伊維菌素。9. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述藥物組合物還包括選自下組的一個(gè)或多 個(gè)組分:油相，所述油相含有二甲聚硅氧烷、環(huán)甲硅油、異丙基棕櫚酸酯和/或異丙基豆蔻酸 酯，油相還可進(jìn)一步包括選自下組的脂類物質(zhì):鯨蠟醇、鯨蠟硬脂醇、硬脂醇、棕櫚硬脂酸、 硬脂酸和自乳化蠟;至少一種表面活性劑-乳化劑，選自下組:甘油基/PEG100硬脂酸酯、山 梨聚糖單硬脂酸酯、山梨聚糖棕櫚酸酯、硬脂醇聚醚-20、硬脂醇聚醚-2、硬脂醇聚醚-21和 鯨蠟硬脂醇聚醚-20;溶劑和/或促滲透劑的混合物，其選自下組:丙二醇、油醇、苯氧乙醇和 三乙酸甘油酯;一種或多種凝膠劑，其選自下組:卡波姆、纖維素凝膠劑、黃原膠、鋁硅酸鎂 (但不包括鋁鎂硅/二氧化鈦/二氧化硅）、胍爾豆膠、聚丙烯酰胺和改性淀粉;和水。10. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，向個(gè)體外部施用所述藥物組合物，導(dǎo)致個(gè)體 中伊維菌素的平均終末半衰期為約145小時(shí)。11. 一種對(duì)所需個(gè)體治療紅斑痤瘡炎性病灶的方法，其特征在于，所述方法包括：向受 炎性病灶影響的皮膚區(qū)域一天一次外部施用一藥物組合物，所述組合物包括1重量％的伊 維菌素和藥學(xué)上可接受的載體，其中，早至向個(gè)體初次施用藥物組合物后2周，即觀察到炎 性病灶數(shù)的顯著減少，并且，伊維菌素的血漿濃度達(dá)到了穩(wěn)定狀態(tài)，并且這種穩(wěn)定狀態(tài)的伊 維菌素(：麗平均值為2.10 ± 1.04ng/mL，變化范圍為0.69-4.02ng/mL，而AUCo-24hr平均值為 36.14 ±15.56ng.hr/mL，變化范圍為13.69-75· 16ng.hr/mL。12. 如權(quán)利要求11所述的方法，其特征在于，與向所述個(gè)體一天兩次外部施用另一種含 有0.75重量％甲硝噠唑的藥物組合物相比，所述治療將所述個(gè)體的炎性病灶數(shù)更為減少。13. 如權(quán)利要求11所述的方法，其特征在于，與向個(gè)體一天兩次外部施用另一種包括 〇. 75重量％的甲硝噠唑的藥物組合物相比，所述治療導(dǎo)致個(gè)體中的紅斑痤瘡炎性病灶的無(wú) 復(fù)發(fā)期更長(zhǎng)。14. 如權(quán)利要求11所述的方法，其特征在于，所述治療具有到首次復(fù)發(fā)的110天或更長(zhǎng) 的中值期。15. 如權(quán)利要求11所述的方法，其特征在于，在治療前，所述個(gè)體患有中度到重度的丘 疹膿皰性紅斑痤瘡。16. 如權(quán)利要求15所述的方法，其特征在于，在治療前，所述個(gè)體有15個(gè)或更多的炎性 病灶。17. 如權(quán)利要求11所述的方法，其特征在于，所述藥物組合物還包括選自下組的一個(gè)或 多個(gè)組分:油相，所述油相含有二甲聚硅氧烷、環(huán)甲硅油、異丙基棕櫚酸酯和/或異丙基豆蔻 酸酯，油相還可進(jìn)一步包括選自下組的脂類物質(zhì)：鯨蠟醇、鯨蠟硬脂醇、硬脂醇、棕櫚硬脂 酸、硬脂酸和自乳化蠟;至少一種表面活性劑-乳化劑，選自下組:甘油基/PEG100硬脂酸酯、 山梨聚糖單硬脂酸酯、山梨聚糖棕櫚酸酯、硬脂醇聚醚-20、硬脂醇聚醚-2、硬脂醇聚醚-21 和鯨蠟硬脂醇聚醚-20;溶劑和/或促滲透劑的混合物，其選自下組:丙二醇、油醇、苯氧乙醇 和三乙酸甘油酯;一種或多種凝膠劑，其選自下組:卡波姆、纖維素凝膠劑、黃原膠、鋁硅酸 鎂(但不包括鋁鎂硅/二氧化鈦/二氧化硅）、胍爾豆膠、聚丙烯酰胺和改性淀粉;和水。18. 如權(quán)利要求11所述的方法，其特征在于，所述藥物組合物還包括:卡波姆（如B型卡 波姆共聚物;鯨蠟醇;檸檬酸一水合物;二甲聚硅氧烷20Cst;乙二胺四乙酸二鈉;甘油;棕櫚 酸異丙酯；尼泊金甲酯；油醇；苯氧乙醇；聚乙二醇20十六十八醚;丙二醇;對(duì)羥基苯甲酸丙 酯;純水;氫氧化鈉；山梨醇單硬脂酸酯和硬脂醇。19. 如權(quán)利要求11所述的方法，其特征在于，向所述個(gè)體外部施用所述的藥物組合物， 導(dǎo)致個(gè)體中伊維菌素的平均終末半衰期約為145小時(shí)。20. 如權(quán)利要求11所述的方法，其特征在于，所述治療導(dǎo)致炎性病灶數(shù)中值減少了約 27%或更多。
【文檔編號(hào)】A61K9/00GK105828825SQ201480039404
【公開(kāi)日】2016年8月3日
【申請(qǐng)日】2014年7月8日
【發(fā)明人】J·賈科維拉, J-P·查普伊斯, N·索德羅旺格納, A·卡爾克霍夫, M·格瑞伯, L·薩靈, M·龐塞特, P·布里昂塔伊斯, K·本卡利
【申請(qǐng)人】高德美國(guó)際公司