含有吡啶基氨基乙酸化合物和聚氧乙烯蓖麻油的藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明的目的在于提供一種含有本化合物的藥物組合物，所述藥物組合物中的本化合物穩(wěn)定；以及一種提高藥物組合物中的本化合物的穩(wěn)定性的方法。本發(fā)明涉及的藥物組合物含有(6?{[4?(吡唑?1?基)芐基](吡啶?3?基磺?；?氨基甲基}吡啶?2?基氨基)乙酸異丙酯或其鹽、和聚氧乙烯蓖麻油。聚氧乙烯蓖麻油優(yōu)選包含選自由聚氧乙烯(5)蓖麻油、聚氧乙烯(9)蓖麻油、聚氧乙烯(15)蓖麻油、聚氧乙烯(35)蓖麻油及聚氧乙烯(40)蓖麻油組成的組中的聚氧乙烯蓖麻油。
【專利說明】
含有吡啶基氨基乙酸化合物和聚氧乙烯蓖麻油的藥物組合物
技術領域
[0001] 本發(fā)明涉及含有(6-{[4-(吡唑-1-基）芐基](吡啶-3-基磺?；┌被谆鶀吡啶- 2-基氨基）乙酸異丙酯或其鹽的藥物組合物、以及將該化合物或其鹽穩(wěn)定化的方法。
【背景技術】
[0002] (6- {[ 4-(吡唑-1 -基)芐基](吡啶-3-基磺酰基)氨基甲基}吡啶-2-基氨基）乙酸異 丙酯是下式(1)表示的化合物。
[0003]
[0004] 專利文獻1及專利文獻2中記載了（6-{[4_(吡唑-1-基）芐基](吡啶-3-基磺?；?氨基甲基}吡啶-2-基氨基）乙酸異丙酯等吡啶基氨基乙酸化合物，專利文獻1中，作為吡啶 基氨基乙酸化合物的滴眼劑，記載了含有濃甘油及聚山梨醇酯80的制劑例。
[0005] 然而，專利文獻1中并未記載含有(6-{[4_(吡唑-1-基)芐基](吡啶-3-基磺?；?氨基甲基}吡啶-2-基氨基）乙酸異丙酯或其鹽及聚氧乙烯蓖麻油的藥物組合物，另外，對于 聚氧乙烯蓖麻油提高藥物組合物中的（6-{[4-(吡唑-1-基)芐基](吡啶-3-基磺酰基)氨基 甲基}吡啶-2-基氨基)乙酸異丙酯或其鹽的穩(wěn)定性的內(nèi)容也沒有任何記載。
[0006] 專利文獻1:美國專利申請公開第2012/0190852號說明書 [0007] 專利文獻2:美國專利申請公開第2011/0054172號說明書

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 在含有(6-{[4-(吡唑-1-基)芐基](吡啶-3-基磺?；?氨基甲基}吡啶-2-基氨基） 乙酸異丙酯或其鹽（以下，也稱為"本化合物"）的藥物組合物的開發(fā)階段，本申請發(fā)明人發(fā) 現(xiàn)，在溶解有本化合物的水性組合物中，本化合物的穩(wěn)定性差。
[0009] 本發(fā)明的課題在于提供一種含有本化合物的藥物組合物，所述藥物組合物中的本 化合物穩(wěn)定。另外，本發(fā)明的另一課題在于提供一種提高藥物組合物中的本化合物的穩(wěn)定 性的方法。
[0010] 本申請發(fā)明人為了解決上述課題，針對使本化合物溶解的表面活性劑進行了深入 研究，結果發(fā)現(xiàn)，在使用聚氧乙烯蓖麻油時，即使進行長期保存，藥物組合物中的本化合物 也具有高殘存率，從而完成了本發(fā)明。即，本發(fā)明涉及以下方案。
[0011] (1)-種藥物組合物，其含有(6-{[4-(吡唑-1-基)芐基](吡啶-3-基磺?；?氨基 甲基}吡啶-2-基氨基）乙酸異丙酯或其鹽、和聚氧乙烯蓖麻油。
[0012] (2)如（1)所述的藥物組合物，其中，所述聚氧乙烯蓖麻油包含選自由聚氧乙烯(5) 蓖麻油(polyoxyl 5castor oil)、聚氧乙稀(9)蓖麻油(polyoxyl 9castor oil)、聚氧乙稀 (15)蓖麻油（polyoxyll5castor oil)、聚氧乙?。?5)蓖麻油(polyoxyl 35castor oil)及 聚氧乙稀(40)蓖麻油(polyoxyl 40castor oil)組成的組中的聚氧乙稀蓖麻油。
[0013] (3)如（2)所述的藥物組合物，其中，所述聚氧乙烯蓖麻油包含聚氧乙烯(35)蓖麻 油。
[0014] (4)如⑴~（3)中任一項所述的藥物組合物，其中，（6-{[4-(啦唑-1-基)芐基](吡 啶-3-基磺?；?氨基甲基}吡啶-2-基氨基）乙酸異丙酯或其鹽的含量為0.0001~0.1 % (w/ v) Ο
[0015] (5)如（4)所述的藥物組合物，其中，（6-{[4-(吡唑-1 -基）芐基](吡啶-3-基磺酰 基)氨基甲基}吡啶-2-基氨基）乙酸異丙酯或其鹽的含量為0.001~0.003% (w/v)。
[0016] (6)如（1)~(5)中任一項所述的藥物組合物，其中，所述聚氧乙烯蓖麻油的含量為 0.001 ~5% (w/v) 〇
[0017] (7)如（6)所述的藥物組合物，其中，所述聚氧乙烯蓖麻油的含量為0.8~2% (w/ v) Ο
[0018] (8)如（1)~（7)中任一項所述的藥物組合物，其中，相對于1質(zhì)量份的（6-{[4_(吡 唑-1-基）芐基](吡啶-3-基磺酰基)氨基甲基}吡啶-2-基氨基）乙酸異丙酯或其鹽，所述聚 氧乙烯蓖麻油的含量為1~20000質(zhì)量份。
[0019] (9)如（8)所述的藥物組合物，其中，相對于1質(zhì)量份的（6-{[4-(吡唑-1-基）芐基] (吡啶-3-基磺?；?氨基甲基}吡啶-2-基氨基）乙酸異丙酯或其鹽，所述聚氧乙烯蓖麻油的 含量為200~2000質(zhì)量份。
[0020] (10)如（1)~(9)中任一項所述的藥物組合物，其中，還含有乙二胺四乙酸或其鹽。
[0021] (11)如（1)~（10)中任一項所述的藥物組合物，其中，還含有硼酸或其鹽、檸檬酸 或其鹽、或者乙酸或其鹽。
[0022] (12)如（1)~（11)中任一項所述的藥物組合物，其中，不含有山梨酸。
[0023] (13)如（1)~（12)中任一項所述的藥物組合物，其被裝入到聚乙烯制的容器中。
[0024] (14)如（1)~（13)中任一項所述的藥物組合物，其用于預防或治療青光眼或高眼 壓癥、或者降低眼壓。
[0025] (15)-種將(6-{[4-(吡唑-1-基）芐基](吡啶-3-基磺?；?氨基甲基}吡啶-2-基 氨基）乙酸異丙酯或其鹽穩(wěn)定化的方法，所述方法中，通過在含有（6-{[4-(吡唑-1-基）芐 基](吡啶-3-基磺?；?氨基甲基}吡啶-2-基氨基）乙酸異丙酯或其鹽的藥物組合物中含有 聚氧乙烯蓖麻油，從而將(6-{[4-(吡唑-1-基)芐基](吡啶-3-基磺?；?氨基甲基}吡啶-2- 基氨基）乙酸異丙酯或其鹽穩(wěn)定化。
[0026] 需要說明的是，上述(1)~（15)的各構成可任意選擇兩項以上進行組合。
[0027] 通過本發(fā)明，可提供一種藥物組合物中的本化合物長期保持穩(wěn)定的藥物組合物。 進而，本發(fā)明的藥物組合物作為藥品具有充分的安全性。另外，通過本發(fā)明，可提供一種藥 物組合物中的本化合物長期保持穩(wěn)定的方法。進而，通過本發(fā)明，可提供一種為了制造藥物 組合物中的本化合物長期保持穩(wěn)定的藥物組合物而使用聚氧乙烯蓖麻油的方法。
【具體實施方式】
[0028] 以下，對本發(fā)明的實施方式進行詳細說明。
[0029] 本發(fā)明的藥物組合物中含有的（6-{[4_(吡唑-1-基)芐基](吡啶-3-基磺?；?氨 基甲基}吡啶-2-基氨基）乙酸異丙酯或其鹽可按照美國專利申請公開第2012/0190852號說 明書中記載的方法等本技術領域中的常規(guī)方法進行制造。
[0030] 本發(fā)明的藥物組合物中，（6-{[4-(吡唑-1-基）芐基](吡啶-3-基磺?；?氨基甲 基}吡啶-2-基氨基）乙酸異丙酯的鹽只要是藥理學上容許的鹽即可，沒有特別限制。具體而 言，可舉出鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽等無機酸鹽;或乙酸鹽、三 氟乙酸鹽、苯甲酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸 鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、谷氨酸鹽或天冬氨酸鹽 等有機酸鹽等，可優(yōu)選舉出鹽酸鹽或三氟乙酸鹽。
[0031] 本發(fā)明的藥物組合物中，（6-{[4-(吡唑-1-基）芐基](吡啶-3-基磺?；┌被?基}吡啶-2-基氨基）乙酸異丙酯或其鹽的含量沒有特別限制。具體而言，下限優(yōu)選為 0.0001% (w/v)，更優(yōu)選為0.0003%(w/v)，進一步優(yōu)選為0.0005% (w/v)，更進一步優(yōu)選為 0 · 001 % (w/v)。上限優(yōu)選為0 · 1 % (w/v)，更優(yōu)選為0 · 03% (w/v)，進一步優(yōu)選為0 · 01 % (w/ ￥)，更進一步優(yōu)選為0.008%(￥八），進一步更優(yōu)選為0.005%(￥八），特別優(yōu)選為0.003%(￥/ v)。更詳細而言，含量優(yōu)選為0.0001~0.1 % (w/v)，更優(yōu)選為0.0003~0.03% (w/v)，進一步 優(yōu)選為〇 · 0005~0 · 01 % (w/v)，更進一步優(yōu)選為0 · 001~0 · 008% (w/v)，進一步更優(yōu)選為 0.001~0.005 % (w/v)，特別優(yōu)選為0.001~0.003 % (w/v)。本化合物的含量較少時，溶解本 化合物所需要的表面活性劑(典型的是聚氧乙烯蓖麻油）的量為少量就足矣，因此，本化合 物的含量優(yōu)選小于0.01%(w/v)。需要說明的是，在含有(6-{[4-(吡唑-1-基)芐基](吡啶- 3-基磺?；┌被谆鶀吡啶-2-基氨基）乙酸異丙酯的鹽的情況下，是指鹽游離時的（6- {[4-(吡唑-1-基)芐基](吡啶-3-基磺?；?氨基甲基}吡啶-2-基氨基）乙酸異丙酯的含量 成為上述范圍。
[0032]本發(fā)明的藥物組合物中，作為聚氧乙烯蓖麻油，可使用氧化乙烯的聚合數(shù)不同的 各種聚氧乙烯蓖麻油，氧化乙烯的聚合數(shù)優(yōu)選為5~100,更優(yōu)選為20~50,特別優(yōu)選為30~ 40,最優(yōu)選為35。作為聚氧乙烯蓖麻油的具體例，可舉出聚氧乙烯(5)蓖麻油、聚氧乙烯(9) 蓖麻油、聚氧乙烯（15)蓖麻油、聚氧乙烯(35)蓖麻油、聚氧乙烯(40)蓖麻油等，最優(yōu)選為聚 氧乙烯(35)蓖麻油。需要說明的是，本說明書中的聚氧乙烯蓖麻油不是聚氧乙烯氫化蓖麻 油(但是，并非從本發(fā)明中排除本發(fā)明的藥物組合物還含有不對穩(wěn)定性造成不良影響的量 的聚氧乙烯氫化蓖麻油的情形）。
[0033]本發(fā)明的藥物組合物中，聚氧乙烯蓖麻油的含量沒有特別限制。具體而言，下限優(yōu) 選為0.001%(￥八），更優(yōu)選為0.01%(*八），進一步優(yōu)選為0.1%(￥八），特別優(yōu)選為0.5% (w/v)，最優(yōu)選為0.8% (w/v)。上限優(yōu)選為10% (w/v)，更優(yōu)選為5%(w/v)，進一步優(yōu)選為4% (w/v)，特別優(yōu)選為3 % (w/v)，最優(yōu)選為2 % (w/v)。更詳細而言，含量優(yōu)選為0.001~10 % (w/ v)，更優(yōu)選為0.01~5%(w/v)，進一步優(yōu)選為0.1~4%(w/v)，特別優(yōu)選為0.5~3%(w/v)， 最優(yōu)選為0.8~2% (w/v)。
[0034]本發(fā)明的藥物組合物中，聚氧乙烯蓖麻油相對于（6-{[4_(吡唑-1-基）芐基](吡 啶-3-基磺?；?氨基甲基}吡啶-2-基氨基）乙酸異丙酯或其鹽而言的含量沒有特別限制。 具體而言，相對于1質(zhì)量份的（6-{[4-(吡唑-1-基）芐基](吡啶-3-基磺酰基)氨基甲基}吡 啶-2-基氨基)乙酸異丙酯或其鹽，聚氧乙烯蓖麻油的含量的下限優(yōu)選為1質(zhì)量份，更優(yōu)選為 10質(zhì)量份，進一步優(yōu)選為50質(zhì)量份，更進一步優(yōu)選為100質(zhì)量份，特別優(yōu)選為200質(zhì)量份。上 限優(yōu)選為20000質(zhì)量份，更優(yōu)選為10000質(zhì)量份，進一步優(yōu)選為5000質(zhì)量份，進一步更優(yōu)選為 3000質(zhì)量份，特別優(yōu)選為2000質(zhì)量份。更詳細而言，相對于1質(zhì)量份的（6-{[4-(吡唑-1-基） 芐基](吡啶-3-基磺酰基)氨基甲基}吡啶-2-基氨基）乙酸異丙酯或其鹽，聚氧乙烯蓖麻油 的含量優(yōu)選為1~20000質(zhì)量份，更優(yōu)選為10~10000質(zhì)量份，進一步優(yōu)選為50~5000質(zhì)量 份，特別優(yōu)選為100~3000質(zhì)量份，最優(yōu)選為200~2000質(zhì)量份。
[0035] 本發(fā)明的藥物組合物中，根據(jù)需要可使用添加劑，作為添加劑，可添加緩沖劑、等 滲劑、穩(wěn)定劑、防腐劑、抗氧化劑、高分子量聚合物等。
[0036] 本發(fā)明的藥物組合物中，可配合能用作藥品添加物的緩沖劑。作為緩沖劑的例子， 可舉出磷酸或其鹽、硼酸或其鹽、檸檬酸或其鹽、乙酸或其鹽、碳酸或其鹽、酒石酸或其鹽、 ε_氨基己酸、氨基丁三醇等。從在弱酸性區(qū)域內(nèi)的緩沖能力的觀點考慮，優(yōu)選為硼酸或其 鹽、檸檬酸或其鹽、乙酸或其鹽，特別優(yōu)選為檸檬酸或其鹽。作為磷酸鹽，可舉出磷酸鈉、磷 酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸鉀、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀等，作為硼酸鹽，可舉出硼砂、硼酸 鈉、硼酸鉀等，作為檸檬酸鹽，可舉出檸檬酸鈉、檸檬酸二鈉、檸檬酸三鈉等，作為乙酸鹽，可 舉出乙酸鈉、乙酸鉀等，作為碳酸鹽，可舉出碳酸鈉、碳酸氫鈉等，作為酒石酸鹽，可舉出酒 石酸鈉、酒石酸鉀等。在本發(fā)明的藥物組合物中配合緩沖劑時的緩沖劑的含量可根據(jù)緩沖 劑的種類等適當調(diào)整，優(yōu)選為0.001~10 % (w/v)，更優(yōu)選為0.01~5 % (w/v)，進一步優(yōu)選為 0.1 ~3% (w/v)，最優(yōu)選為0.2~2% (w/v)。
[0037] 本發(fā)明的藥物組合物中，可適當配合能用作藥品添加物的等滲劑。作為等滲劑的 例子，可舉出離子型等滲劑、非離子型等滲劑等。作為離子型等滲劑，可舉出氯化鈉、氯化 鉀、氯化鈣、氯化鎂等，作為非離子型等滲劑，可舉出甘油、丙二醇、山梨糖醇、甘露糖醇等。 在本發(fā)明的藥物組合物中配合等滲劑時的等滲劑的含量可根據(jù)等滲劑的種類等適當調(diào)整， 優(yōu)選為0.01~10% (w/v)，更優(yōu)選為0.02~7% (w/v)，進一步優(yōu)選為0· 1~5% (w/v)，特別優(yōu) 選為0.5~4% (w/v)，最優(yōu)選為0.8~3% (w/v)。
[0038] 本發(fā)明的藥物組合物中，可適當配合能用作藥品添加物的穩(wěn)定劑。作為穩(wěn)定劑的 例子，可舉出乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸一鈉、乙二胺四乙酸二鈉、乙二胺四乙酸四鈉、檸 檬酸鈉等，特別優(yōu)選為乙二胺四乙酸二鈉。在本發(fā)明的藥物組合物中配合穩(wěn)定劑時的穩(wěn)定 劑的含量可根據(jù)穩(wěn)定劑的種類等適當調(diào)整，優(yōu)選為〇 . 〇〇 1~1 % (w/v)，更優(yōu)選為0.005~ 0· 5% (w/v)，進一步優(yōu)選為0.01~0.1%(￥八），最優(yōu)選為0.02~0.05%(￥八）。
[0039] 本發(fā)明的藥物組合物中，可適當配合能用作藥品添加物的防腐劑。作為防腐劑的 例子，可舉出苯扎氯胺、苯扎溴銨、芐索氯銨、山梨酸、山梨酸鉀、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基 苯甲酸丙酯、氯丁醇等。需要說明的是，從(6-{[4_(吡唑-1-基)芐基](吡啶-3-基磺?；?氨 基甲基}吡啶-2-基氨基）乙酸異丙酯或其鹽的穩(wěn)定性的觀點考慮，優(yōu)選不含山梨酸。在本發(fā) 明的藥物組合物中配合防腐劑時的防腐劑的含量可根據(jù)防腐劑的種類等適當調(diào)整，優(yōu)選為 0 · 0001 ~1 % (w/v)，更優(yōu)選為0 · 0005~0 · 1 % (w/v)，進一步優(yōu)選為0 · 001 ~0 · 05% (w/v)，最 優(yōu)選為〇 · 002~0 · 01 % (w/v)。
[0040] 本發(fā)明的藥物組合物中，可適當配合能用作藥品添加物的抗氧化劑。作為抗氧化 劑的例子，可舉出抗壞血酸、生育酚、二丁基羥基甲苯、丁基羥基苯甲醚、異抗壞血酸鈉、沒 食子酸丙酯、亞硫酸鈉等。在本發(fā)明的藥物組合物中配合抗氧化劑時的抗氧化劑的含量可 根據(jù)抗氧化劑的種類等適當調(diào)整，優(yōu)選為0.0001~1 % (w/v)，更優(yōu)選為0.0005~0.1 % (w/ V)，進一步優(yōu)選為0 · 001 ~0 · 02% (w/v)，最優(yōu)選為0 · 005~0 · 010% (w/v)。
[0041] 本發(fā)明的藥物組合物中，可適當配合能用作藥品添加物的高分子量聚合物。作為 高分子量聚合物的例子，可舉出甲基纖維素、乙基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥 丙基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙 基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羧甲基乙基纖維素、乙酸 鄰苯二甲酸纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羧基乙烯基聚合物、聚乙二醇等。在本發(fā)明 的藥物組合物中配合高分子量聚合物時的高分子量聚合物的含量可根據(jù)高分子量聚合物 的種類等適當調(diào)整，優(yōu)選為0.001~5% (w/v)，更優(yōu)選為0.01~1 % (w/v)，進一步優(yōu)選為0.1 ~0 · 5% (w/v) 〇
[0042] 本發(fā)明的藥物組合物的pH優(yōu)選為4.0~8.0，更優(yōu)選為4.5~7.5，最優(yōu)選為5.0~ 7.0〇
[0043] 本發(fā)明的藥物組合物可裝入到用各種材料制造的容器中進行保存。例如，可使用 聚乙烯制、聚丙烯制等的容器，從滴眼的容易性(容器的硬度）、本化合物的穩(wěn)定性等的觀點 考慮，優(yōu)選裝入到聚乙烯制的容器中進行保存。
[0044] 本發(fā)明的藥物組合物的劑型只要是可作為藥品使用的劑型即可，沒有特別限制， 可舉出滴眼劑、眼科用注射劑等，特別優(yōu)選為滴眼劑。它們可按照本技術領域中的常規(guī)方法 進行制造。另外，本發(fā)明的藥物組合物基本上為液體制劑，其溶劑或分散介質(zhì)優(yōu)選為水。
[0045] 本發(fā)明的藥物組合物對青光眼或高眼壓癥的預防或治療、或者降低眼壓是有用 的。作為本發(fā)明中的青光眼，可舉出原發(fā)性開角型青光眼，繼發(fā)性開角型青光眼，正常眼壓 性青光眼，房水分泌過多性青光眼，原發(fā)性閉角型青光眼，繼發(fā)性閉角型青光眼，虹膜高褶 型青光眼，混合型青光眼，發(fā)育性青光眼，類固醇性青光眼，剝脫性青光眼，淀粉樣變性青光 目艮，新生血管性青光眼，惡性青光眼，晶狀體的囊膜性青光眼，高褶虹膜綜合征（plateau iris syndrome)等。
[0046] 本發(fā)明的藥物組合物可以含有一種或多種、優(yōu)選為1~3種、更優(yōu)選為一種或兩種 其他的青光眼或高眼壓癥治療藥或降眼壓藥，作為其他的青光眼治療藥，沒有特別限制。具 體而言，優(yōu)選為市售或開發(fā)中的青光眼治療藥等，更優(yōu)選為市售的青光眼治療藥等，特別優(yōu) 選為作用機制與本化合物不同的市售的青光眼治療藥等。更具體而言，可舉出非選擇性交 感神經(jīng)激動劑、α2受體激動劑、W受體阻滯劑、β受體阻滯劑、副交感神經(jīng)激動劑、碳酸酐酶抑 制劑、前列腺素類、Rho激酶抑制劑等。
[0047] 作為非選擇性交感神經(jīng)激動劑的具體例，可舉出地匹福林，作為α2受體激動劑的 具體例，可舉出溴莫尼定、阿可樂定，作為αι受體阻滯劑的具體例，可舉出布那唑嗪，作為β 受體阻滯劑的具體例，可舉出噻嗎洛爾、苯呋洛爾、卡替洛爾、尼普地洛、倍他洛爾、左布諾 洛爾、美替洛爾，作為副交感神經(jīng)激動劑的具體例，可舉出毛果蕓香堿，作為碳酸酐酶抑制 劑的具體例，可舉出多佐胺、布林唑胺、乙酰唑胺，作為前列腺素類的具體例，可舉出拉坦前 列素、異丙基烏諾前列酮、比馬前列素、曲伏前列素，作為Rho激酶抑制劑的具體例，可舉出 ripasudilo
[0048] 實施例
[0049] 以下示出制劑例及試驗結果，但這些制劑例及試驗結果是為了更好地理解本發(fā) 明，并不限定本發(fā)明的范圍。
[0050] 制劑例
[0051]以下示出使用了本化合物的代表性的制劑例。需要說明的是，下述制劑例中，各成 分的配合量為100mL組合物中的含量。
[0052] [制劑例1]
[0053] 滴眼劑（100mL 中） 本化合物 0.00 ]g
[0054] 硼酸 0.2g 甘油 2 0g 聚氧乙烯（35 )蓖麻油 0 5g 乙二胺四乙酸二鈉 〇.〇5g
[0055] 苯扎氯銨 0.005g 稀鹽酸 適量 氫氧化鈉 適量 純化水 適量
[0056] [制劑例2]
[0057] 滴眼劑（100mL 中） 本化合物 0.00 lg 磷酸二氫鈉 0.2g 甘油 2.0g 聚氧乙烯（35)蓖麻油 0,8g
[0058] 乙二胺四乙酸二鈉 ().05g 苯扎氯銨 0.005g 稀鹽酸 適量 氫氧化鈉 適量 純化水 適量
[0059] [制劑例3]
[0060] 滴眼劑（100mL 中） 本化合物 0.0()1 g 軒橡酸三納 CK2g 甘油 2.0g 聚氧乙烯（35 )蓖麻油 0 3g
[0061 ] 乙二胺四乙酸二鈉 0.05g 笨扎氯按 0.0()5g 稀鹽酸 適量 氫氧化枘 適量 純化水 適量
[0062]需要說明的是，可適當調(diào)整上述制劑例1~3中的本化合物、聚氧乙烯蓖麻油、添加 劑的種類、配合量，得到所期望的組合物。
[0063] 1.穩(wěn)定性評價試驗（1)
[0064]研究了表面活性劑對本化合物的穩(wěn)定性的影響。
[0065] 1-1.受試制劑的制備
[0066] 向5g聚氧乙烯（35)蓖麻油中添加20mL的10 %磷酸二氫鈉溶液及900mL純化水，添 加適量的氫氧化鈉溶液或稀鹽酸，將pH調(diào)節(jié)為6左右，然后添加0.003g的（6-{[4-(吡唑-1- 基）芐基](吡啶-3-基磺?；┌被谆鶀吡啶-2-基氨基）乙酸異丙酯（以下也稱為化合物 A)，將其溶解。向其中添加適量的純化水，使總量為1 OOOmL，制備實施例1的制劑。
[0067]利用與實施例1的制備方法同樣的方法，制備表1所示的比較例1及2的制劑。
[0068] 1-2.試驗方法
[0069]將5mL受試制劑填充到玻璃安瓿中，利用高效液相色譜法，對在60°C保存任意時間 后的（6-{[4-(吡唑-1-基)芐基](吡啶-3-基磺?；?氨基甲基}吡啶-2-基氨基）乙酸異丙酯 的含量進行定量，計算出其殘存率（％ )。
[0070] 1-3.試驗結果及討論
[0071] 將試驗結果示于表1。
[0072][表1]
[0073]
[0074] ND:無數(shù)據(jù)（no data)
[0075] 由表1表明，與比較例1及2的制劑相比，實施例1的制劑于60°C保存4周后，維持了 明顯更高的殘存率。由此，確認了本發(fā)明的藥物組合物具有優(yōu)異的穩(wěn)定性。
[0076] 2.穩(wěn)定性評價試驗(2)
[0077]研究了本發(fā)明的藥物組合物中的添加劑及pH的影響。
[0078] 2-1.受試制劑的制備
[0079]利用與實施例1的制備方法同樣的方法，制備表2~6所示的實施例2~24的制劑。 [0080] 2-2.試驗方法
[0081 ]將5mL受試制劑填充到玻璃安瓿中，利用高效液相色譜法，對在60°C保存任意時間 后的（6-{[4-(吡唑-1-基)芐基](吡啶-3-基磺?；?氨基甲基}吡啶-2-基氨基）乙酸異丙酯 的含量進行定量，計算出其殘存率（％ )。
[0082] [表 2]
[0083]
[0084] ND:無數(shù)據(jù) 1
[表3]
[0086]
[0087] [表 4]
[0088]
[0089]
[0090]
[0091] [表 6]
[0092]
[0093] 由表2~6表明，實施例2~24的制劑于60°C保存2周或4周后，維持了高殘存率。
【主權項】
1. 一種藥物組合物，其含有(6-{ [4-(吡唑-1-基）芐基](吡啶-3-基磺?；┌被谆鶀 吡啶-2-基氨基）乙酸異丙酯或其鹽和聚氧乙烯蓖麻油。2. 如權利要求1所述的藥物組合物，其中，所述聚氧乙烯蓖麻油包含選自由聚氧乙烯 (5)蓖麻油、聚氧乙烯(9)蓖麻油、聚氧乙烯（15)蓖麻油、聚氧乙烯（35)蓖麻油及聚氧乙烯 (40)蓖麻油組成的組中的聚氧乙烯蓖麻油。3. 如權利要求2所述的藥物組合物，其中，所述聚氧乙烯蓖麻油包含聚氧乙烯(35)蓖麻 油。4. 如權利要求1~3中任一項所述的藥物組合物，其中，（6-{[4-(吡唑-1-基)芐基](吡 啶-3-基磺?；?氨基甲基}吡啶-2-基氨基）乙酸異丙酯或其鹽的含量為0.0001~0.1 % (w/ v) 〇5. 如權利要求4所述的藥物組合物，其中，（6-{ [4-(吡唑-1-基)芐基](吡啶-3-基磺酰 基)氨基甲基}吡啶-2-基氨基）乙酸異丙酯或其鹽的含量為0.001~0.003% (w/v)。6. 如權利要求1~5中任一項所述的藥物組合物，其中，所述聚氧乙烯蓖麻油的含量為 0.001 ~5% (w/v) 〇7. 如權利要求6所述的藥物組合物，其中，所述聚氧乙烯蓖麻油的含量為0.8~2% (w/ v) 〇8. 如權利要求1~7中任一項所述的藥物組合物，其中，相對于1質(zhì)量份的（6-{ [4-(吡 唑-1-基）芐基](吡啶-3-基磺酰基)氨基甲基}吡啶-2-基氨基）乙酸異丙酯或其鹽，所述聚 氧乙烯蓖麻油的含量為1~20000質(zhì)量份。9. 如權利要求8所述的藥物組合物，其中，相對于1質(zhì)量份的（6-{[4-(吡唑-1-基)芐基] (吡啶-3-基磺?；?氨基甲基}吡啶-2-基氨基）乙酸異丙酯或其鹽，所述聚氧乙烯蓖麻油的 含量為200~2000質(zhì)量份。10. 如權利要求1~9中任一項所述的藥物組合物，其中，還含有乙二胺四乙酸或其鹽。11. 如權利要求1~10中任一項所述的藥物組合物，其中，還含有硼酸或其鹽、檸檬酸或 其鹽、或者乙酸或其鹽。12. 如權利要求1~11中任一項所述的藥物組合物，其中，不含有山梨酸。13. 如權利要求1~12中任一項所述的藥物組合物，其被裝入到聚乙烯制的容器中。14. 如權利要求1~13中任一項所述的藥物組合物，其用于預防或治療青光眼或高眼壓 癥、或者降低眼壓。15. -種將(6-{[4-(吡唑-1-基）芐基](吡啶-3-基磺酰基）氨基甲基}吡啶-2-基氨基） 乙酸異丙酯或其鹽穩(wěn)定化的方法，所述方法中，通過在含有(6-{[4-(吡唑-1-基)芐基](吡 啶-3-基磺酰基)氨基甲基}吡啶-2-基氨基）乙酸異丙酯或其鹽的藥物組合物中含有聚氧乙 烯蓖麻油，從而將（6-{[4-(吡唑-1-基）芐基](吡啶-3-基磺?；┌被谆鶀吡啶-2-基氨 基）乙酸異丙酯或其鹽穩(wěn)定化。
【文檔編號】A61K47/04GK105828817SQ201580003056
【公開日】2016年8月3日
【申請日】2015年1月8日
【發(fā)明人】遠藤洋子
【申請人】參天制藥株式會社