本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種含有6-乙?；?8-環(huán)戊基-5-甲基-2-((5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8h)-酮或其藥理學(xué)上可接受鹽的組合物。

背景技術(shù)：

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，具有發(fā)病率高，頗具侵襲性，但病程進(jìn)展緩慢，中國(guó)人口協(xié)會(huì)2010年2月1日在北京發(fā)布了《中國(guó)乳腺疾病調(diào)查報(bào)告》，報(bào)告顯示，我國(guó)城市地區(qū)乳腺癌的死亡率增長(zhǎng)了38.91％，乳腺癌已經(jīng)成為對(duì)婦女健康威脅最大的疾病，目前在研和上市的乳腺癌藥物至少有156種，其中68％為靶向治療藥物，大量研究發(fā)現(xiàn)腫瘤與細(xì)胞周期反常相關(guān)，腫瘤細(xì)胞中有絲分裂信號(hào)蛋白的大量突變和抗有絲分裂信號(hào)蛋白缺陷導(dǎo)致增殖紊亂；同時(shí)大部分腫瘤都存在基因組不穩(wěn)定性(gin)和染色體組不穩(wěn)定性(cin)，這三種基本的細(xì)胞周期缺陷都直接或間接由cdks的失控引起。周期素依賴性蛋白激酶(cdk，cyclindependentkinase)抑制劑日益成為熱門靶標(biāo)。

目前開發(fā)的一代二代cdk抑制劑很多，最受關(guān)注的二代藥物包括pfizer公司和onyx公司共同開發(fā)的cdk4/6抑制劑pd-0332991，其通過抑制cdk4/6的活性，抑制rb的磷酸化，使e2f-rb復(fù)合物留滯在胞漿中，阻斷細(xì)胞周期的啟動(dòng)。臨床試驗(yàn)結(jié)果(nct00721409)顯示，來(lái)曲唑單藥治療的患者的無(wú)進(jìn)展存活期(progression-freesurvival,pfs)為7.5月，而來(lái)曲唑和pd-0332991藥物聯(lián)用治療的患者其無(wú)進(jìn)展存活期則延長(zhǎng)至26.1月，這一顯著優(yōu)勢(shì)獲得了廣泛關(guān)注。

wo2014183520公開了與pd-0332991結(jié)構(gòu)相似的一系列滿足式(i)通式的cdk4/6抑制劑，具有顯著的cdk4/6的抑制活性和高度選擇性，并預(yù)期這些化合物可能用于一系列腫瘤，并且可以與一系列現(xiàn)有的抗腫瘤劑聯(lián)合使用，其中包括如下所示的式a化合物，其化學(xué)名為6-乙?；?8-環(huán)戊基-5-甲基-2-((5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8h)-酮：

申請(qǐng)人在先提交的pct/cn2016/070636記載了上述化合物的羥乙基磺酸鹽及其i晶型。

然而上述文獻(xiàn)均沒有公開如何獲得穩(wěn)定，且溶出滿足要求的含有上述化合物的藥物組合物，研究發(fā)現(xiàn)，上述化合物穩(wěn)定性較差，一些常規(guī)處方無(wú)法保證組合物的穩(wěn)定性；同時(shí)，在多種常規(guī)輔制成的組合物中溶出不佳。因此，需要深入研究，發(fā)現(xiàn)其穩(wěn)定的組合物，并且溶出良好。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種穩(wěn)定性良好的藥物組合物，并且該藥物組合物制備工藝簡(jiǎn)單，更適合工藝化大生產(chǎn)。另一方面，本發(fā)明還提供了一種溶出完全的藥物組合物。

本發(fā)明提供的藥物組合物包含活性藥物成分和填充劑，活性藥物成分為6-乙?；?8-環(huán)戊基-5-甲基-2-((5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8h)-酮或其藥理學(xué)上可接受的鹽，所述填充劑含有甘露醇。

本發(fā)明中提供的藥物組合物中，所述活性成分的藥理學(xué)上可接受的鹽可以優(yōu)選自活性成分的羥乙基磺酸鹽?；诮M合物的總重量，所述活性成分的含量范圍可以是基于組合物總重量劑計(jì)5％-50％；優(yōu)選10％-35％，更優(yōu)選為25％-35％。

本發(fā)明中提供的藥物組合物中，所述填充劑除甘露醇外，還可以含有微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、磷酸氫鈣中的一種或幾種，優(yōu)選微晶纖維素。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述填充劑為甘露醇和微晶纖維素的混合物。

本發(fā)明的組合物中，填充劑的含量沒有特別限制，可以為所述藥物組合物的總重的20-90％，優(yōu)選30％-70％，更優(yōu)選為40％-65％，最優(yōu)選為45％-60％。其中甘露醇和微晶纖維素的重量比例為2：1至10：1，優(yōu)選2.5：1至5：1，最優(yōu)選2.5：1至3：1。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中，所用甘露醇和微晶纖維素的比例為3:1，可以顯著提高樣品的穩(wěn)定性以及溶出速度和程度。

本發(fā)明中提供的藥物組合物中，可以含有崩解劑，所述崩解劑可以為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素及交聯(lián)聚維酮中的一種或多種，優(yōu)選所述崩解劑不含金屬元素，更優(yōu)選交聯(lián)聚維酮和/或低取代羥丙纖維素?；诮M合物的總重量，所述崩解劑含量為約1-30％，優(yōu)選8％-15％。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中，所用崩解劑為低取代羥丙纖維素，可以顯著提高溶出的速度和最終程度。

本發(fā)明中提供的藥物組合物中，還可含有粘合劑，例如粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮、預(yù)膠化淀粉、羥丙甲纖維素及羥丙基纖維素中的一種或幾種，基于組合物的總重量，所述粘合劑含量為約0.5-10％，優(yōu)選為0.5％-5％。

本發(fā)明中提供的藥物組合物中，本發(fā)明提供的藥物組合物還可包含一種或多種潤(rùn)滑劑，有助于灌裝膠囊或壓片?；诮M合物的總重量，潤(rùn)滑劑可選自滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、山崳酸甘油酯等。潤(rùn)滑劑的含量為約為0.5％-5％。

在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，含有以重量計(jì)的如下成分：

1)10％-35％的(6-乙?；?8-環(huán)戊基-5-甲基-2-((5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8h)-酮或其藥理學(xué)上可接受的鹽；

2)20％-70％的甘露醇；

3)5％-30％微晶纖維素；

4)8％-15％的崩解劑，選自低取代羥丙基纖維素或交聯(lián)聚維酮中的一種或兩種；

5)0.5％-5％的粘合劑，選自預(yù)膠化淀粉、羥丙甲纖維素中的一種或兩種；

6)任選地0.5％-5％的潤(rùn)滑劑，選自硬脂酸鎂、硬脂酸、山崳酸甘油酯中的一種或幾種。

本發(fā)明的藥物組合物可以采用本領(lǐng)域常見的方法制備，例如高剪切濕法制粒、干法制粒、一步制粒等方法制備藥物組合物顆粒，然后壓制成片劑。

本發(fā)明提供的藥物組合物由于采用了含有甘露醇的填充劑，提高了其穩(wěn)定性，本發(fā)明的組合物置于溫度40℃、相對(duì)濕度75％的環(huán)境下，放置1個(gè)月、2個(gè)月或3個(gè)月后，然后采用hplc法測(cè)定，有關(guān)物質(zhì)含量不超過1％。

另一方面，本發(fā)明的組合物溶出十分完全，根據(jù)中國(guó)藥典2015版二部附錄溶出度測(cè)定第二法(槳法)，以純化水作為溶出介質(zhì)，優(yōu)選1000ml的純化水，并在37±0.5℃下以50rpm的槳速對(duì)本發(fā)明組合物進(jìn)行溶出試驗(yàn)，在45分鐘或60分鐘溶出度大于等于95％。

附圖說(shuō)明

圖1顯示實(shí)施例1-4的片劑在純化水中的溶出曲線。

圖2顯示實(shí)施例5-8的片劑在純化水中的溶出曲線。

圖3顯示實(shí)施例5以及9-12的片劑在純化水中的溶出曲線。

圖4顯示實(shí)施例6以及13-14的片劑在純化水中的溶出曲線。

具體實(shí)施方式

通過以下實(shí)施例和實(shí)驗(yàn)例進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明。這些實(shí)施例和實(shí)驗(yàn)例僅用于說(shuō)明性目的，而并不用于限制本發(fā)明的范圍。

實(shí)施例1-4

將6-乙?；?8-環(huán)戊基-5-甲基-2-((5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8h)-酮羥乙基磺酸鹽(以下簡(jiǎn)稱化合物a)、甘露醇、微晶纖維素、低取代羥丙纖維素、按表1中的比例，采用高速剪切制粒機(jī)進(jìn)行濕法制粒，以羥丙甲纖維素e5配制成的3％的水溶液為潤(rùn)濕劑，對(duì)濕軟材進(jìn)行濕整粒及干燥處理，然后將干顆粒(水分小于3％)進(jìn)行干整粒，加入處方量的硬脂酸鎂，混合均勻。將得到的總混顆粒壓制成片劑。

表1

實(shí)驗(yàn)例1：溶出實(shí)驗(yàn)

根據(jù)中國(guó)藥典2015版二部附錄溶出度測(cè)定第二法(槳法)，對(duì)實(shí)施例1～4的片劑進(jìn)行溶出度測(cè)定。使用1000ml的純化水作為溶出介質(zhì)，并在37±0.5℃下以50rpm的槳速進(jìn)行溶出試驗(yàn)。結(jié)果表明，實(shí)施例1～4中，化合物a溶出完全。溶出數(shù)據(jù)見表2，溶出曲線見圖1。

表2

實(shí)施例5-8

將6-乙?；?8-環(huán)戊基-5-甲基-2-((5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8h)-酮羥乙基磺酸鹽(以下簡(jiǎn)稱化合物a)、乳糖或甘露醇、微晶纖維素、低取代羥丙纖維素、按表3中的比例，采用高速剪切制粒機(jī)進(jìn)行濕法制粒，以聚維酮k30配制成的5％的水溶液為潤(rùn)濕劑，對(duì)濕軟材進(jìn)行濕整粒及干燥處理，然后將干顆粒(水分小于3％)進(jìn)行干整粒，加入處方量的硬脂酸鎂，混合均勻。將得到的總混顆粒壓制成片劑。

表3

實(shí)驗(yàn)例2：溶出實(shí)驗(yàn)

根據(jù)中國(guó)藥典2015版二部附錄溶出度測(cè)定第二法(槳法)，對(duì)實(shí)施例5～8的片劑進(jìn)行溶出度測(cè)定。使用1000ml的純化水作為溶出介質(zhì)，并在37±0.5℃下以50rpm的槳速進(jìn)行溶出試驗(yàn)。結(jié)果表明，實(shí)施例5～6中，化合物a溶出完全；實(shí)施例7～8中，微晶纖維素的比例逐漸增加，與實(shí)施例6中的片劑相比較，化合物a的溶出速度逐漸變慢且溶出不完全。溶出數(shù)據(jù)如下表4所示，溶出曲線見圖2。

表4

實(shí)施例9-12

將6-乙?；?8-環(huán)戊基-5-甲基-2-((5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8h)-酮羥乙基磺酸鹽(以下簡(jiǎn)稱化合物a)、乳糖、微晶纖維素、低取代羥丙纖維素或交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、按表5中的比例，采用高速剪切制粒機(jī)進(jìn)行濕法制粒，以聚維酮k30配制成的5％的水溶液為潤(rùn)濕劑，對(duì)濕軟材進(jìn)行濕整粒及干燥處理，然后將干顆粒(水分小于3％)進(jìn)行干整粒，加入處方量的硬脂酸鎂，混合均勻。將得到的總混顆粒壓制成片劑。

表5

實(shí)驗(yàn)例3：溶出實(shí)驗(yàn)

根據(jù)中國(guó)藥典2015版二部附錄溶出度測(cè)定第二法(槳法)，對(duì)實(shí)施例9～12中的片劑進(jìn)行溶出度測(cè)定。使用1000ml的純化水作為溶出介質(zhì)，并在37±0.5℃下以50rpm的槳速進(jìn)行溶出試驗(yàn)。結(jié)果表明，實(shí)施例9～10中，化合物a溶出緩慢且不完全；實(shí)施例11中，化合物a完全溶出。實(shí)施例12中，化合物a完全溶出，溶出速度較實(shí)施例5中片劑慢。溶出數(shù)據(jù)如下表6所示，溶出曲線見圖3。

表6

實(shí)施例13～14

將6-乙酰基-8-環(huán)戊基-5-甲基-2-((5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8h)-酮羥乙基磺酸鹽(以下簡(jiǎn)稱化合物a)、甘露醇、微晶纖維素、低取代羥丙纖維素，按表7中的比例，采用高速剪切制粒機(jī)進(jìn)行濕法制粒，分別以聚維酮k30配制成的5％的水溶液和羥丙甲纖維素e5配制成的3％的水溶液、以預(yù)膠化淀粉配制成的13％的水溶液作為為潤(rùn)濕劑，對(duì)濕軟材進(jìn)行濕整粒及干燥處理，然后將干顆粒(水分小于3％)進(jìn)行干整粒，加入處方量的硬脂酸鎂，混合均勻。將得到的總混顆粒壓制成片劑。

表7

實(shí)驗(yàn)例4：溶出實(shí)驗(yàn)

根據(jù)中國(guó)藥典2015版二部附錄溶出度測(cè)定第二法(槳法)，對(duì)實(shí)施例6和13、14的片劑進(jìn)行溶出度測(cè)定。使用1000ml的純化水作為溶出介質(zhì)，并在37±0.5℃下以50rpm的槳速進(jìn)行溶出試驗(yàn)。結(jié)果表明，實(shí)施例6中，化合物a完全溶出；實(shí)施例14中，化合物a溶出不完全；實(shí)施例13中，化合物a完全溶出。溶出數(shù)據(jù)如下表8所示，溶出曲線見圖4。

表8

實(shí)驗(yàn)例5：穩(wěn)定性研究

將實(shí)施例5、6置于溫度40℃、相對(duì)濕度75％的環(huán)境下，放置1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月，然后分別采用hplc法測(cè)定有關(guān)物質(zhì)的變化。

有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)結(jié)果表明，實(shí)施例5中片劑的起始有關(guān)物質(zhì)總量大于實(shí)施例6中片劑的有關(guān)物質(zhì)總量；實(shí)施例5中片劑放置1個(gè)月后，有關(guān)物質(zhì)增加；實(shí)施6中片劑放置1、2、3個(gè)月后，有關(guān)物質(zhì)沒有明顯變化(見表9)。

表9

實(shí)施例15：6-乙?；?8-環(huán)戊基-5-甲基-2-((5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8h)-酮羥乙基磺酸鹽的合成

步驟1：6-((6-(1-丁氧基乙烯基)-8-環(huán)戊基-5-甲基-7-羰基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5',6'-二氫-[3,4'-聯(lián)吡啶]-1'(2'h)-甲酸叔丁酯的制備

氬氣保護(hù)下，將(10g，29.06mmol)2-氨基-6-(1-丁氧乙烯基)-8-環(huán)戊基-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8h)-酮(按wo2014183520公開方法制備)、碳酸銫(14.22g，43.75mmol)、pd2(dba)3(2.12g，2.31mmol)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(2.69g，4.69mmol)和125.00g二氧六環(huán)投入三口反應(yīng)瓶中，攪拌均勻后加熱至回流，緩慢滴加原料4-(6-氯吡啶-3-基)-5,6-二氫吡啶-1(2h)-羧酸叔丁酯(10.34g，35.00mmol,購(gòu)自鹽城市瑞康醫(yī)藥化工有限公司)和二氧六環(huán)(65.62g，0.74mol)的混合液(滴加時(shí)間約5h)。滴畢繼續(xù)回流攪拌反應(yīng)1～1.5h，tlc監(jiān)控原料2-氨基-6-(1-丁氧乙烯基)-8-環(huán)戊基-5-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8h)-酮反應(yīng)完全(展開劑：石油醚：乙酸乙酯＝2:1，原料rf＝0.6，產(chǎn)物rf＝0.7)，終止反應(yīng)。反應(yīng)液冷卻至室溫，過濾，濾餅用二氯甲烷17.19g×3洗滌。將濾液于65℃減壓濃縮干。殘留物加入137.50g二氯甲烷溶解，加入56.25g純化水，分液，水相再用68.75g二氯甲烷萃取。合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，過濾，濾餅用23.44g二氯甲烷洗，濾液于45℃減壓濃縮至油狀液體。加入150g丙酮溶解，室溫?cái)嚢杓s2h，冰水浴攪拌約3h。過濾，濾餅用冷丙酮25g×4洗滌，室溫減壓干燥8～10h，得固體約14.84g，收率：80～92％，hplc檢測(cè)純度不低于90％。esi/ms:[m+h]＝601.43。

步驟2：4-(6-((6-乙酰基-8-環(huán)戊基-5-甲基-7-羰基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制備

將6-((6-(1-丁氧基乙烯基)-8-環(huán)戊基-5-甲基-7-羰基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5',6'-二氫-[3,4'-聯(lián)吡啶]-1'(2'h)-甲酸叔丁酯(14.84g，24.69mmol)和75g乙酸投入三口反應(yīng)瓶中，通氬氣保護(hù)。加入10％pd/c(5g)，氫氣置換三次，攪拌下于50～60℃常壓加氫反應(yīng)30～32h。hplc法監(jiān)測(cè)中間態(tài)剩余量(6-((6-(1-丁氧基乙烯基)-8-環(huán)戊基-5-甲基-7-羰基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)-5',6'-二氫-[3,4'-聯(lián)吡啶]-1'(2'h)-甲酸叔丁酯脫掉正丁基保護(hù)但雙鍵未被還原的中間體)＜0.3％，終止反應(yīng)。反應(yīng)液冷卻至室溫，體系氬氣置換后過濾，濾餅用37.50g二氯甲烷洗滌。將濾液于65℃減壓濃縮至干。殘留物氬氣保護(hù)用50g無(wú)水乙醇回流打漿0.5h，攪拌下自然冷卻至室溫，冰浴攪拌約4h。過濾，濾餅用冷無(wú)水乙醇12.50g×2洗滌。所得濕品加入二氯甲烷31.25g攪拌，過濾不溶物，濾液攪拌下緩慢加入異丙醇118.75g，冰浴攪拌約3h，過濾后減壓干燥8～10h得固體約8.75g，產(chǎn)率：60～72％，hplc檢測(cè)純度不低于98％。esi/ms:[m+h]＝547.26。

步驟3：6-乙酰基-8-環(huán)戊基-5-甲基-2-((5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8h)-酮羥乙基磺酸鹽的制備

將4-(6-((6-乙?；?8-環(huán)戊基-5-甲基-7-羰基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(8.75g，15.94mmol)和56.25g無(wú)水甲醇投入三口反應(yīng)瓶中，攪拌均勻。將80％羥乙基磺酸(8.81g，55.94mmol)和水0.94g溶于13.75g無(wú)水甲醇中，滴加到上述溶液中，溶液變澄清。滴畢加熱回流攪拌反應(yīng)3～3.5h，tlc檢測(cè)原料反應(yīng)完全(石油醚：乙酸乙酯＝1:1，原料rf＝0.3，產(chǎn)物rf＝0)，終止反應(yīng)，趁熱過濾。濾液攪拌下滴加三乙胺(4.00g，39.38mmol)，滴畢繼續(xù)攪拌約1h，冰浴攪拌約3h。過濾，濾餅用冷無(wú)水甲醇7.19g×2洗滌，40℃減壓干燥6～8h得固體約7.97g，收率：82～93％，hplc檢測(cè)純度不低于98％。

tof-ms:[m+h]＝447.2503(6-乙?；?8-環(huán)戊基-5-甲基-2-((5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8h)-酮結(jié)合一個(gè)氫離子的離子峰)。