本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種雙丙戊酸鈉緩釋片。

背景技術(shù)：

癲癇是慢性腦部疾病，本質(zhì)是異常放電，并具有反復(fù)發(fā)作性。按照who統(tǒng)計(jì)，全球有5000萬(wàn)癲癇患者，中國(guó)癲癇患者大約在800萬(wàn)以上，終身患病率為0.7％，每年新發(fā)病例達(dá)40萬(wàn)例左右。雙丙戊酸鈉(divalproexsodium)可通過(guò)增加γ-氨基丁酸(gaba)水平等多種機(jī)制調(diào)節(jié)平衡神經(jīng)興奮和抑制，從而有效控制癲癇發(fā)作，具有廣譜抗癲癇作用和治療多種神經(jīng)疾病，可用于各種類(lèi)型的癲癇患者。由于其胃腸道副反應(yīng)更輕、藥物相互作用較少，已經(jīng)成為治療絕大多數(shù)原發(fā)性癲癇和癥狀性全身發(fā)作性癲癇的一線首選藥物。

雙丙戊酸鈉由美國(guó)雅培公司(abbott)研制，1983年獲準(zhǔn)用于治療癲癇，隨后在1995年和1996年分別獲準(zhǔn)用于治療雙相情感障礙癥和預(yù)防偏頭痛，其規(guī)格有250mg、500mg。本品還可以預(yù)防兒童和成年人的偏頭痛，對(duì)雙向情感障礙(bpd)的急性躁狂發(fā)作療效顯著，且其副作用小，在北美已成為治療雙向情感障礙的一線藥物。

與其他常用的抗癲癇藥物相比，雙丙戊酸鈉消除半衰期較短，從而導(dǎo)致藥物的血漿濃度大幅度的波動(dòng)，尤其是在長(zhǎng)期服用時(shí)影響其臨床應(yīng)用。為保持合理穩(wěn)定的血漿濃度，需要頻繁給藥，由此將對(duì)患者產(chǎn)生不便。為了克服以上缺點(diǎn)，可將雙丙戊酸鈉制成緩釋片，以減少服藥次數(shù)。

將雙丙戊酸鈉制成緩釋片時(shí)，通常需要將塊狀的雙丙戊酸鈉粉碎，但粉碎后其流動(dòng)性及可壓性較差，采用直接壓片工藝難以獲得理想的流動(dòng)性和可壓性，因此需要先采用濕法制粒工藝來(lái)改善粉體的流動(dòng)性，減少藥片間的含量差異。

濕法制粒是在藥物粉末中加入黏合劑，靠黏合劑的橋架或黏結(jié)作用使粉末聚結(jié)在一起而制備顆粒的方法。濕法制成的顆粒經(jīng)過(guò)表面潤(rùn)濕，具有顆粒質(zhì)量好，外形美觀、壓縮成型性好等優(yōu)點(diǎn)，可明顯改善物料的流動(dòng)性、分散性，有利于分計(jì)量準(zhǔn)確，保證壓片外形美觀。

雖然可以采用濕法制粒，但是由于丙戊酸鈉和雙丙戊酸鈉在吸濕以后會(huì)出現(xiàn)其物理化學(xué)變化難以將其干燥進(jìn)行進(jìn)一步壓片，如專(zhuān)利cn99814629.3與專(zhuān)利us6713086將粉碎后的雙丙戊酸鈉與乳糖、微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素混合后，加入潤(rùn)濕劑制軟材和顆粒，再用流化床干燥得到粉末顆粒，再將粉末顆粒與二氧化硅混合后壓片制得雙丙戊酸鈉緩釋片。但是申請(qǐng)人在實(shí)際考察制備時(shí)發(fā)現(xiàn)此工藝在制備軟材后成型干燥時(shí)，出現(xiàn)大面積的粘結(jié)，如果進(jìn)行后續(xù)壓片工藝，還需將大面積粘結(jié)的顆粒重新粉碎，這也造成了制成的緩釋片中藥物含量均勻度差等問(wèn)題。專(zhuān)利“一種雙丙戊酸鈉緩釋片及其制備方法”(申請(qǐng)?zhí)枮閏n201110075637.3，孫衛(wèi)東)為了解決雙丙戊酸鈉在濕法制粒過(guò)程中出現(xiàn)的雙丙戊酸鈉的吸濕問(wèn)題，制備雙丙戊酸鈉緩釋片時(shí)采用阻滯劑、稀釋劑、崩解劑、粘合劑、ph調(diào)節(jié)劑、潤(rùn)滑劑、抗粘劑等多種輔料，但是這樣會(huì)造成片重控制困難，引入雜質(zhì)機(jī)會(huì)增多等問(wèn)題。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

為了解決雙丙戊酸鈉在濕法制粒過(guò)程中由于吸濕問(wèn)題而引起的顆粒粘結(jié)以及片劑中含量均勻性等問(wèn)題，同時(shí)避免大量使用不同種類(lèi)輔料帶來(lái)的一系列片重和有關(guān)物質(zhì)增多等問(wèn)題，申請(qǐng)人經(jīng)過(guò)大量試驗(yàn)研究獲得一種能夠解決上述問(wèn)題的緩釋片劑，同時(shí)該緩釋片劑通過(guò)先將親水骨架材料和稀釋劑用潤(rùn)濕劑制備軟材，再將雙丙戊酸鈉與上述軟材一起制備成含藥軟材后制粒，干燥后與助流劑混合后壓片而得。其避免了雙丙戊酸鈉與潤(rùn)濕劑的過(guò)多接觸，使得活性成分 在輔料之間形成的液體橋架和粘結(jié)作用較小，所制得的含有雙丙戊酸鈉的顆粒外觀美觀，流動(dòng)性和可壓性良好，顆粒間含量均勻，保證了制劑的質(zhì)量可控和穩(wěn)定。

本發(fā)明一方面提供了一種雙丙戊酸鈉緩釋片，其含有雙丙戊酸鈉、親水凝膠骨架緩釋材料、稀釋劑、潤(rùn)濕劑，所述緩釋片的制備方法包含如下步驟：

(1)將親水凝膠骨架材料、稀釋劑混合均勻，加入潤(rùn)濕劑，制備軟材；

(2)將雙丙戊酸鈉加入步驟(1)制得的軟材中，攪拌混合均勻，制得含藥軟材，并將所制得的含藥軟材過(guò)20～24目篩制粒，干燥，再用20～24目篩整粒；

(3)取步驟(2)所得顆粒加入重量份為1％～5％的助流劑混合均勻，壓片，即得。

上述雙丙戊酸鈉重量百分含量?jī)?yōu)選為41.4％～55％，所述親水凝膠骨架材料的重量百分含量?jī)?yōu)選為20％～36％，所述稀釋劑的重量百分含量?jī)?yōu)選為10％～35％。

所述親水凝膠骨架材料優(yōu)選為羥丙基甲基纖維素、聚氧乙烯、阿拉伯膠、海藻酸鈉、卡拉膠中的一種或幾種；最優(yōu)選為羥丙基甲基纖維素。

所述稀釋劑優(yōu)選為乳糖、微晶纖維素、淀粉、甘露醇中的一種或幾種；優(yōu)選乳糖和微晶纖維素；更優(yōu)選為乳糖與微晶纖維素的質(zhì)量比為0.3～2。

所述潤(rùn)濕劑優(yōu)選為乙醇和水中的一種或兩種；最優(yōu)選為乙醇。

所述助流劑為二氧化硅或硬脂酸鎂，優(yōu)選為二氧化硅。

本發(fā)明在攪拌混合以及濕法制粒過(guò)程中可以采用常規(guī)的攪拌設(shè)備以及制粒設(shè)備，本發(fā)明列舉了使用濕法混合制粒機(jī)，其攪拌速度為300～400rpm，剪切速度為3000～4000rpm。

本發(fā)明所用雙丙戊酸鈉，可以為市售或經(jīng)過(guò)常規(guī)工藝制備后經(jīng)各種常規(guī)方法粉碎所得的；優(yōu)選粉碎后通過(guò)80～100目篩處理獲得藥物。

本發(fā)明更進(jìn)一步提供一種緩釋片劑，其中所含組分的重量百分比含量如下：

所述緩釋片劑的制備方法如下：

a)將雙丙戊酸鈉進(jìn)行粉碎，過(guò)100目篩；

b)將羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素和乳糖混合，得到分散均勻的混合物料；

c)在攪拌條件下，向步驟b)制得的混合均勻物料加入適量乙醇，乙醇加入量為每1kg物料加入150～300ml，制得濕軟材；

d)在攪拌條件下將41.4％～55％重量份的步驟a)制得的雙丙戊酸鈉加入到步驟c)制得的濕軟材中，繼續(xù)用濕法混合制粒機(jī)對(duì)物料進(jìn)行混合，制得軟材，攪拌速度為300～400rpm，剪切速度為3000～4000rpm；

e)將步驟d)制得的軟材，過(guò)24目篩，即得顆粒；

f)將e)步驟顆粒干燥后整粒，與二氧化硅混合后壓片即得。

所含組分的重量百分比含量?jī)?yōu)選如下：

本發(fā)明還對(duì)制備軟材過(guò)程中乙醇的用量進(jìn)行了考察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)每1kg物料加入150～300ml乙醇所制得顆粒的外觀和顆粒大小最適宜。乙醇加入量過(guò)少時(shí)，由于很多物料未被潤(rùn)濕仍以干粉形式存在，所得顆粒粒度較小，流動(dòng)性未得到明顯改善。乙醇加入量過(guò)多，將造成局部物料中所含乙醇過(guò)多，過(guò)度誘發(fā)輔料的粘性，使制得的顆粒粒度過(guò)大，甚至?xí)纬呻y以分散的粘性膠團(tuán)。

本發(fā)明同時(shí)考察了在相同物料的條件下，不同羥丙基甲基纖維素比例的物料中所需加入乙醇的量，結(jié)果表明物料中羥丙基甲基纖維素比例越高，所需加入的乙醇量越多。

本發(fā)明工藝所制得的顆粒進(jìn)行壓片后測(cè)定釋放度，將其釋放結(jié)果與上市藥品進(jìn)行對(duì)比。結(jié)果表明本發(fā)明緩釋片劑與上市緩釋藥品具有相似的體外釋放行為，本發(fā)明工藝說(shuō)明本發(fā)明技術(shù)方案所得緩釋片劑不但解決了濕法制粒過(guò)程中顆粒粘結(jié)的問(wèn)題，而且所得的樣品含量均勻，避免了因?yàn)樵纤幓旌喜痪鶆蚨鴮?dǎo)致制劑釋放速率的大幅波動(dòng)，確保大生產(chǎn)的工藝穩(wěn)定，更有利于保證制劑臨床應(yīng)用的安全性。

附圖說(shuō)明

圖1常規(guī)工藝制粒工藝制備所得干燥顆粒；

圖2本發(fā)明工藝制粒工藝制備所得干燥顆粒。

具體實(shí)施方式

以下對(duì)本發(fā)明的具體實(shí)施方式進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明，應(yīng)當(dāng)理解的是，此處所描述的具體實(shí)施方式僅用于說(shuō)明和解釋本發(fā)明，并不用于限制本發(fā)明。

實(shí)施例中所用實(shí)驗(yàn)材料來(lái)源說(shuō)明：

藥物：雙丙戊酸鈉(成都邁克斯醫(yī)藥科技有限公司，批號(hào)為140705)。

試劑及輔料：無(wú)水乙醇(成都金山化學(xué)試劑有限公司，批號(hào)為20140602)，羥丙基甲基纖維素k4m(美國(guó)陶氏化學(xué)公司，批號(hào)為pd402138)，羥丙基甲基纖維素k15m(美國(guó)陶氏化學(xué)公司，批號(hào)為pd404259)，羥丙基甲基纖維素k100m(上?？?lè)康包衣技術(shù)有限公司，批號(hào)為sh324227)，乳糖(荷蘭dmv公司，批號(hào)為10758919)，微晶纖維素ph102(日本旭化成株式會(huì)社，批號(hào)為9212428109)，微晶纖維素ph101(美國(guó)fmc公司，批號(hào)為p113826027)。

濕法混合制粒機(jī)：型號(hào)為hlsh2-6，北京航空制造工程研究所。

實(shí)施例1兩種制粒工藝制備雙丙戊酸鈉顆粒

1、各組分重量百分含量

2、實(shí)驗(yàn)方法

(1)本發(fā)明工藝制粒法制備雙丙戊酸鈉顆粒

a)將雙丙戊酸鈉進(jìn)行粉碎，過(guò)100目篩；

b)將羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素和乳糖混合，得到分散均勻的混合物料；

c)在濕法混合制粒機(jī)攪拌條件下，向步驟b)制得的混合均勻物料加入適量乙醇，乙醇加入量為每1kg物料加入150～300ml，制得濕軟材；

d)在濕法混合制粒機(jī)攪拌條件下將步驟a)制得的雙丙戊酸鈉加入到步驟c) 制得的濕軟材中，繼續(xù)用濕法混合制粒機(jī)對(duì)物料進(jìn)行混合，制得軟材，攪拌速度為300～400rpm，剪切速度為3000～4000rpm；

e)將步驟d)制得的軟材，過(guò)24目篩，即得顆粒；

f)將e)步驟制得的顆粒在40℃條件下干燥1小時(shí)即得干燥顆粒。

(2)常規(guī)工藝制粒法制備雙丙戊酸鈉顆粒

a)將雙丙戊酸鈉進(jìn)行粉碎，過(guò)100目篩；

b)將步驟a)制得的雙丙戊酸鈉、羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素和乳糖混合，得到分散均勻的混合物料；

c)將步驟b)混合均勻物料，在濕法混合制粒機(jī)攪拌條件下加入適量乙醇，乙醇加入量為每1kg物料加入150～300ml，制得濕軟材；

d)將步驟c)制得的濕軟材，過(guò)24目篩，即得顆粒；

f)將e)步驟制得的顆粒在40℃條件下干燥1小時(shí)即得干燥顆粒。

(3)過(guò)篩率測(cè)定

分別稱(chēng)取常規(guī)工藝制粒法、本發(fā)明工藝制粒法制備的干燥顆粒約50g，過(guò)20目篩，分別稱(chēng)量通過(guò)20目篩顆粒的重量，用過(guò)篩顆粒重量除以稱(chēng)取顆?？傊亓坑?jì)算過(guò)篩率(％)，以評(píng)價(jià)兩種方法的制粒效果。

3、實(shí)驗(yàn)結(jié)果

試驗(yàn)結(jié)果表明，使用常規(guī)工藝制粒法制粒過(guò)程中，加入乙醇后物料就形成粘性膠團(tuán)，用濕法混合制粒機(jī)進(jìn)行剪切仍然難以分散，無(wú)法制備均勻顆粒。當(dāng)采用本發(fā)明工藝制粒法制粒時(shí)，無(wú)粘性膠團(tuán)形成，易于制成均勻的顆粒，顆粒大小適中、外觀圓整，含量更加均勻。具體結(jié)果可參見(jiàn)圖1和圖2。

表1兩種工藝制備的干燥顆粒過(guò)篩率

兩種方法制備的干燥顆粒通過(guò)20目篩后，通過(guò)比較過(guò)篩前后的顆粒重量計(jì)算的過(guò)篩率(％)見(jiàn)表1。結(jié)果表明，本發(fā)明制粒法制備的干燥顆粒過(guò)篩率為99.60％，說(shuō)明使用該工藝制粒效果很好，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。而使用常規(guī)工藝制粒制備的顆粒，干燥時(shí)即成塊現(xiàn)象嚴(yán)重，只有4.29％的顆粒能通過(guò)20目篩，未過(guò)篩顆粒全為硬塊，不能用于壓制緩釋片，需要經(jīng)過(guò)復(fù)雜處理才能得到合格的顆粒用于壓片，并且無(wú)法保證藥物的含量均勻性。采用本發(fā)明工藝制粒制得的顆粒無(wú)硬塊產(chǎn)生，無(wú)需進(jìn)行更多處理即可通過(guò)20目篩，直接用于下一步壓片操作，既簡(jiǎn)化了制片工藝又可以保證藥物的含量均勻。

取上述制得的兩種雙丙戊酸鈉干燥顆粒，過(guò)20目篩整粒，其中采用常規(guī)工藝制粒制備的顆粒干燥后成塊，需要經(jīng)過(guò)再充分粉碎后方可通過(guò)20目篩。分別與重量比為3.0％二氧化硅混合均勻后，使用壓片機(jī)(型號(hào)dp30a，北京國(guó)藥龍立科技有限公司)壓片，沖模為1.9cm×0.91cm(橢圓形)，片重為1000mg，壓力為120～135n。結(jié)果表明，常規(guī)工藝制粒法制得的顆粒由于黏結(jié)需要再粉碎，含細(xì)粉較多，流動(dòng)性和可壓性均差，而采用本發(fā)明工藝制粒所制得的顆粒流動(dòng)性和可壓性均好，還保證了藥物含量均勻可控。

取上述兩種工藝條件下制得的雙丙戊酸鈉緩釋片各6片，分別置于250ml量瓶中，加入適量甲醇超聲溶解30min，冷至室溫并稀釋至刻度，搖勻，精密量取5ml于10ml量瓶中，加入稀釋液(取0.5g一水合檸檬酸和0.4g磷酸氫二鈉溶于1l水中，用磷酸調(diào)節(jié)ph至2.0)，稀釋至刻度，搖勻，即得樣品溶液， 用于hplc法測(cè)定含量。以甲醇∶ph5.0磷酸鹽緩沖液(取0.5g一水合檸檬酸和0.4g磷酸氫二鈉溶于1l水中，用磷酸調(diào)節(jié)ph至5.0)11∶9作為流動(dòng)相。使用苯基柱(ultimatexb-phenyl，3.9mm×150mm，4μm，月旭科技)，檢測(cè)波長(zhǎng)210nm，柱溫30℃，流速0.7ml/min，進(jìn)樣體積20μl。含量測(cè)定結(jié)果如下：

表2采用常規(guī)制粒工藝所得緩釋片的含量均勻程度

表3采用本發(fā)明制粒工藝所得緩釋片的含量均勻程度

上述測(cè)定數(shù)據(jù)進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明工藝制粒法所制得的顆粒中活性成分更均勻地分布于顆粒中，制得的緩釋片含量均勻性更好，片間含量差異小；而采用常規(guī)工藝制粒法所制得的顆粒活性成分難以分布均勻，制得的緩釋片含量均勻性欠佳，片間含量差異過(guò)大，根據(jù)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定原則，雙丙戊酸鈉緩釋片的含量范圍應(yīng)控制在95％～105％是合理的。

實(shí)施例2

處方：

工藝：按照實(shí)施例1中工藝制備濕顆粒，將濕顆粒于50℃條件下干燥1h，24目篩整粒，再與重量比為3.0％二氧化硅混合均勻后，壓片，沖模為1.9cm×0.91cm(橢圓形)，片重為1000mg，壓力為130～150n。

取上述工藝中制備的干燥顆粒，采用實(shí)施例1中的過(guò)篩率方法測(cè)定了通過(guò)24目篩的過(guò)篩率，結(jié)果為99.24％。取上述制得的雙丙戊酸鈉緩釋片各6片，采用實(shí)施例1中的方法測(cè)定每片中雙丙戊酸鈉的含量，結(jié)果如下：

實(shí)施例3

處方：

工藝：按照實(shí)施例1中工藝制備濕顆粒，將濕顆粒于60℃條件下干燥1h，20目篩整粒，再與重量比為2.0％二氧化硅混合均勻后，壓片，沖模為1.9cm×0.91cm(橢圓形)，片重為1000mg，壓力為120～135n。

取上述工藝中制備的干燥顆粒，采用實(shí)施例1中的過(guò)篩率方法測(cè)定了通過(guò) 20目篩的過(guò)篩率，結(jié)果為100％。取上述制得的雙丙戊酸鈉緩釋片各6片，采用實(shí)施例1中的方法測(cè)定每片中雙丙戊酸鈉的含量，結(jié)果如下：

實(shí)施例4

處方：

工藝：按照實(shí)施例1中工藝制備濕顆粒，將濕顆粒于50℃條件下干燥1h，24目篩整粒，再與重量比為3.0％二氧化硅混合均勻后，壓片，沖模為1.9cm×0.91cm(橢圓形)，片重為1000mg，壓力為135～150n。

取上述工藝中制備的干燥顆粒，采用實(shí)施例1中的過(guò)篩率方法測(cè)定了通過(guò)24目篩的過(guò)篩率，結(jié)果為99.81％。取上述制得的雙丙戊酸鈉緩釋片各6片，采用實(shí)施例1中的方法測(cè)定每片中雙丙戊酸鈉的含量，結(jié)果如下：

實(shí)施例5

處方：

工藝：按照實(shí)施例1中工藝制備濕顆粒，將濕顆粒于40℃條件下干燥1.5h，24目篩整粒，再與重量比為1.0％二氧化硅混合均勻后，壓片，沖模為1.9cm×0.91cm(橢圓形)，片重為1000mg，壓力為130～140n。

取上述工藝中制備的干燥顆粒，采用實(shí)施例1中的過(guò)篩率方法測(cè)定了通過(guò)24目篩的過(guò)篩率，結(jié)果為99.92％。取上述制得的雙丙戊酸鈉緩釋片各6片，采用實(shí)施例1中的方法測(cè)定每片中雙丙戊酸鈉的含量，結(jié)果如下：

實(shí)施例6

處方：

工藝：按照實(shí)施例1中工藝制備濕顆粒，將濕顆粒于40℃條件下干燥1.5h，24目篩整粒，再與重量比為3.0％二氧化硅混合均勻后，壓片，沖模為1.9cm×0.91cm(橢圓形)，片重為650mg，壓力為130～150n。

取上述工藝中制備的干燥顆粒，采用實(shí)施例1中的過(guò)篩率方法測(cè)定了通過(guò)24目篩的過(guò)篩率，結(jié)果為99.76％。取上述制得的雙丙戊酸鈉緩釋片各6片，分別置于100ml量瓶中，加入適量甲醇超聲溶解30min，冷至室溫并稀釋至刻度，搖勻，精密量取10ml于25ml量瓶中，加入稀釋液(取0.5g一水合檸檬酸和0.4g磷酸氫二鈉溶于1l水中，用磷酸調(diào)節(jié)ph至2.0)，稀釋至刻度，搖勻，即得樣品溶液，用于hplc法測(cè)定含量。余下采用實(shí)施例1中的方法測(cè)定每片中雙丙戊酸鈉的含量，結(jié)果如下：

實(shí)施例7

處方：

工藝：將雙丙戊酸鈉進(jìn)行粉碎，過(guò)80目篩，其余按照實(shí)施例1中工藝制備濕顆粒，將濕顆粒于40℃條件下干燥1.5h，24目篩整粒，再與重量比為5.0％二氧化硅混合均勻后，壓片，沖模為1.9cm×0.91cm(橢圓形)，片重為980mg，壓力為130～150n。

取上述工藝中制備的干燥顆粒，采用實(shí)施例1中的過(guò)篩率方法測(cè)定了通過(guò)24目篩的過(guò)篩率，結(jié)果為99.43％。取上述制得的雙丙戊酸鈉緩釋片各6片，采用實(shí)施例1中的方法測(cè)定每片中雙丙戊酸鈉的含量，結(jié)果如下：

實(shí)施例8

處方：

工藝：將雙丙戊酸鈉進(jìn)行粉碎，過(guò)80目篩，其余按照實(shí)施例1中工藝制備濕顆粒，將濕顆粒于55℃條件下干燥1h，24目篩整粒，再與重量比為3.0％硬脂酸鎂混合均勻后，壓片，沖模為1.9cm×0.91cm(橢圓形)，片重為650mg，壓力為130～150n。

取上述工藝中制備的干燥顆粒，采用實(shí)施例1中的過(guò)篩率方法測(cè)定了通過(guò) 24目篩的過(guò)篩率，結(jié)果為100％。取上述制得的雙丙戊酸鈉緩釋片各6片，采用實(shí)施例6中的方法測(cè)定每片中雙丙戊酸鈉的含量，結(jié)果如下：

實(shí)施例9

自制樣品：取實(shí)施例2中制備的雙丙戊酸鈉緩釋片(規(guī)格為500mg，批號(hào)為150512)。

上市藥品：雙丙戊酸鈉緩釋片(美國(guó)雅培公司，規(guī)格為500mg，批號(hào)為1019635)。

釋放度測(cè)定：取自制樣品和上市藥品，使用槳法，在37℃、100rpm轉(zhuǎn)速條件下，分別以500ml0.1mol/l鹽酸溶液和900mlph5.5磷酸鹽緩沖液作為酸階段和磷酸鹽階段的溶出介質(zhì)。酸階段于投樣后45min后取樣液作為酸階段供試品溶液，然后將溶出介質(zhì)換為ph5.5磷酸鹽緩沖液，分別于1、2、3、4、5、6、8、9、10、12、24h取樣液6ml作為供試樣品，并補(bǔ)充相同體積的磷酸鹽緩沖液。用高效液相色譜儀測(cè)定并計(jì)算自制樣品和上市藥品的釋放度。測(cè)定結(jié)果見(jiàn)表4。

表4規(guī)格為500mg的自制樣品與上市藥品的釋放度數(shù)據(jù)(n＝6)

實(shí)驗(yàn)結(jié)果：規(guī)格為500mg的自制制劑和上市藥品釋放度測(cè)定結(jié)果表明，自制制劑與上市藥品釋放度的f2相似因子為74.78，說(shuō)明兩者的體外釋放行為具有較好的相似性。采用本發(fā)明工藝制粒能使藥物與輔料混合均勻，并能達(dá)到與上市藥品相似的釋放特征。

實(shí)施例10

自制樣品：取實(shí)施例6中制備的雙丙戊酸鈉緩釋片(規(guī)格為250mg，批號(hào)為150128)。

釋放度測(cè)定：取自制樣品，使用槳法，在37℃、100rpm轉(zhuǎn)速條件下，分別以500ml0.1mol/l鹽酸溶液和900mlph5.5磷酸鹽緩沖液作為酸階段和磷酸鹽階段的溶出介質(zhì)。酸階段于投樣后45min后取樣液作為酸階段供試品溶液，然后將溶出介質(zhì)換為ph5.5磷酸鹽緩沖液，分別于1、2、3、4、5、6、8、9、10、12、24h取樣液6ml作為供試樣品，并補(bǔ)充相同體積的磷酸鹽緩沖液。用高效液相色譜儀測(cè)定并計(jì)算自制樣品和上市藥品的釋放度。測(cè)定結(jié)果見(jiàn)表5。

表5規(guī)格為250mg的自制樣品與規(guī)格為500mg上市藥品的釋放度數(shù)據(jù)(n＝6)

實(shí)驗(yàn)結(jié)果：規(guī)格為250mg的自制制劑和規(guī)格為500mg上市藥品釋放度測(cè)定結(jié)果表明，自制制劑與市售品釋放度的f2相似因子為82.68，說(shuō)明兩者的體外釋放行為具有較好的相似性。采用本發(fā)明工藝制粒能使藥物與輔料混合均勻，并能達(dá)到與上市藥品(規(guī)格為500mg)相似的釋放特征。

實(shí)施例11有關(guān)物質(zhì)測(cè)定

自制樣品：取實(shí)施例2中制備的雙丙戊酸鈉緩釋片(規(guī)格為500mg，批號(hào)為150512)。

檢測(cè)條件：色譜柱為苯基柱(ultimatexb-phenyl，3.9mm×150mm，4μm，月旭科技)，流動(dòng)相為乙腈∶磷酸二氫鈉緩沖液(1∶1)，檢測(cè)波長(zhǎng)為215nm，柱溫為30℃，流速為0.7ml/min。

樣品濃度：約相當(dāng)于丙戊酸2mg/ml；進(jìn)樣量：20μl。

測(cè)定結(jié)果表明，雙丙戊酸鈉緩釋片中雜質(zhì)a的含量為0.1％，雜質(zhì)總和為0.48％。符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的規(guī)定，采用本發(fā)明工藝制粒工藝制得的雙丙戊酸鈉緩釋片有關(guān)物質(zhì)未見(jiàn)明顯增加，有關(guān)物質(zhì)總量較低，說(shuō)明本發(fā)明工藝制粒工藝穩(wěn)定，可用于工業(yè)化生產(chǎn)。