專(zhuān)利名稱(chēng)：雙丙戊酸鈉的控釋制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制劑。更具體來(lái)說(shuō)，本發(fā)明涉及在控釋片劑中含有丙戊酸、其可藥用鹽、酯或酰胺、或雙丙戊酸鈉的制劑。
背景技術(shù)：
通常稱(chēng)為丙戊酸(VPA)的2-丙基戊酸、其酰胺丙戊酰胺(VPO)、和該酸的一些鹽和酯能有效地治療癲癇發(fā)作和用作精神抑制劑。Meade的US4988731公開(kāi)了具有摩爾比為1∶1的并含有4個(gè)單元的丙戊酸鈉與丙戊酸的低聚物。Meade的US 5212326公開(kāi)了一種穩(wěn)定的非吸濕固體形式的丙戊酸，其包含具有摩爾比為1∶1的并含有4-6個(gè)單元的丙戊酸鈉與丙戊酸低聚物。雙丙戊酸鈉(二丙戊酸氫鈉)是其中一種當(dāng)前應(yīng)用最廣泛的抗癲癇劑。
然而，盡管能有效地治療癲癇，但是據(jù)表明丙戊酸的消除半衰期比其它常用的抗癲癇劑短。據(jù)報(bào)道，該藥物的半衰期在成人中為6-17小時(shí)，在兒童中為4-14小時(shí)。這導(dǎo)致藥物的血漿濃度有相當(dāng)大的波動(dòng)、尤其在長(zhǎng)期給藥時(shí)更是如此。為了維持適當(dāng)穩(wěn)定的血漿濃度，就需要頻繁服藥，這經(jīng)常使得患者對(duì)處方規(guī)定的給藥方案不太適應(yīng)。此外，該藥物血漿濃度的廣泛波動(dòng)可使得在保守給藥方案中施用的量低于藥物治療量，或者在激進(jìn)治療中施用的量對(duì)于特定患者來(lái)說(shuō)太高。
為了克服該缺點(diǎn)，人們付出了一致努力并發(fā)現(xiàn)了在給藥后能保持更恒定的藥物血漿水平的丙戊酸制劑。這些研究的最終目標(biāo)是在每天一次的給藥方案中獲得穩(wěn)定的血漿水平。這些努力一般屬于下述兩類(lèi)中的一類(lèi)(a)發(fā)現(xiàn)能更緩慢地代謝以釋放到體內(nèi)的活性組分形式，和(b)發(fā)現(xiàn)能通過(guò)定時(shí)或受控制的釋放機(jī)制釋放藥物的制劑。
Schor等人的US 4369172描述了例如基于羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素和/或羧甲基纖維素鈉的混合物的延時(shí)釋放治療組合物。該專(zhuān)利權(quán)人列出了一長(zhǎng)串可摻入到這種制劑內(nèi)的治療劑，包括丙戊酸鈉。
Friedman等人的US 4913906公開(kāi)了包含丙戊酸、其酰胺、或一種其鹽或酯與天然或合成聚合物、在高壓下壓制成片的控釋劑型。
Brinker等人的US 5009897公開(kāi)了適于壓制成片的顆粒，所述顆粒包含雙丙戊酸鈉核芯和聚合物和微晶纖維素混合物的包衣。
Daste的US 5019398公開(kāi)了雙丙戊酸鈉在羥丙基甲基纖維素與水合二氧化硅基質(zhì)中的持續(xù)釋放片劑。
Barry等人的US 5055306公開(kāi)了適用于多種治療劑的泡騰或水可分散顆粒持續(xù)釋放制劑。這種顆粒包含核芯和水不溶性、水可膨脹包衣，所述核芯包含活性組分和至少一種賦形劑，所述包衣包含丙烯酸乙酯與異丁烯酸甲酯的共聚物和水溶性羥基化纖維素衍生物。該專(zhuān)利權(quán)人列出了一長(zhǎng)串可在該發(fā)明制劑中使用的治療劑，包括丙戊酸鈉。
Brinkler等人的US 5169642公開(kāi)了一種持續(xù)釋放劑型，其中包含雙丙戊酸鈉或丙戊酸的酰胺或酯的顆粒，所述顆粒上包衣著含有乙基纖維素或異丁烯酸甲酯、增塑劑、防粘劑、和緩釋聚合粘稠劑的持續(xù)釋放組合物。
Aubert等人的US 5185159公開(kāi)了丙戊酸與丙戊酸鈉的制劑，該制劑是未使用粘合劑或制粒溶劑制得的。該制劑任選包含沉淀二氧化硅作為抗粘劑或防粘劑。
Exigua等人的US 5589191公開(kāi)了丙戊酸鈉緩釋片劑，其中該片劑包衣著含有硅酸酐的乙基纖維素。
Ayer等人的PCT申請(qǐng)WO 94/27587公開(kāi)了通過(guò)施用丙戊酸或其衍生物與聚(烯化氧)結(jié)合的治療的組合物來(lái)控制癲癇的方法。
Bialer等人的＂Metabolism of Antiepileptic Drugs，＂pp.143-151，R.H.Levy.Ed..Raven Press，New York.1984；Int.J.Pharmaceutics.2053-63(1984)；和Biopharmaceutics and Drug Disposition，6401-411(1985)；和Israel J.Med.Sci.，2046-49(1995)報(bào)道了關(guān)于幾種丙戊酸持續(xù)釋放制劑的藥動(dòng)學(xué)評(píng)價(jià)。
然而，仍然需要能有效地將藥物血漿濃度維持在更恒定水平的丙戊酸持續(xù)釋放制劑。
發(fā)明簡(jiǎn)述本發(fā)明在其主要的實(shí)施方案中提供了控釋片劑，其中包含約50％-約55％重量的選自丙戊酸、丙戊酸的可藥用鹽或酯、雙丙戊酸鈉、和丙戊酰胺的活性組分；約20％-約40％重量的羥丙基甲基纖維素；約5％-約15％重量的乳糖，約4％-約6％重量的微晶纖維素，和約1％-約5％重量的平均粒徑介于約1微米-約10微米之間的二氧化硅；其中所有重量百分比都是按所述片劑的總重量計(jì)的。
所述片劑提供了在親水性基質(zhì)中的活性藥物，該藥物在延長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)以下述方式緩慢地釋放活性劑即在每天一次的給藥后提供基本上恒定水平的藥物血漿濃度的方式。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了適于壓制成片劑的干燥顆粒組合物，該顆粒組合物包含粒徑小于約1mm的顆粒，所述顆粒包含約50％-約55％重量的選自丙戊酸、丙戊酸的可藥用鹽或酯、雙丙戊酸鈉、和丙戊酰胺的活性組分；約20％-約40％重量的羥丙基甲基纖維素；約5％-約15％重量的乳糖；約4％-約6％重量的微晶纖維素；和約1％-約5％重量的平均粒徑介于約1微米-約10微米之間的二氧化硅；其中所有重量百分比都是按所述顆粒組合物的總重量計(jì)的。
在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了適于壓制成控釋片劑的顆粒組合物，其中所述顆粒是通過(guò)包括下述步驟的方法制得的a)將約50％-約55％重量的雙丙戊酸鈉、約20％-約40％重量的羥丙基甲基纖維素、和約5％-約15％重量的乳糖的混合物干混合，以形成干燥組分的均勻混合物；b)將步驟a)所得干燥均勻混合物濕法制粒；c)將步驟b)所得濕顆粒干燥并篩選粒徑以選擇平均粒徑小于1mm的顆粒；和d)將所得顆粒與約4％-約6％重量的微晶纖維素、和約1％-約5％重量的平均粒徑介于約1微米-約10微米之間的二氧化硅干混合，或者微晶纖維素可在步驟(a)中與雙丙戊酸鈉、羥丙基甲基纖維素和乳糖混合。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了制備雙丙戊酸鈉控釋片劑的方法，其中包括下述步驟a)將約50％-約55％重量的雙丙戊酸鈉、約20％-約35％重量的羥丙基甲基纖維素、和約5％-約15％重量的乳糖的混合物干混合，以形成干燥組分的均勻混合物；b)將步驟a)所得干燥均勻混合物濕法制粒；c)將步驟b)所得濕顆粒干燥并篩選粒徑以選擇平均粒徑小于1mm的顆粒；d)將所得顆粒與約4％-約6％重量的微晶纖維素、和約1％-約5％重量的平均粒徑介于約1微米-約10微米之間的二氧化硅干混合，和e)將步驟h)的混合顆粒以約2000 lbf(約8.9×103牛頓)-10000 lbf(約4.45×104牛頓)的力壓縮。在類(lèi)似方法中，可將微晶纖維素在步驟(a)中與雙丙戊酸鈉、羥丙基甲基纖維素和乳糖混合。
附圖簡(jiǎn)述在形成本說(shuō)明書(shū)一部分的附圖中附

圖1是表示在體外條件下藥物從幾種測(cè)試的控釋片劑中釋放的圖。附圖2是表示藥物從兩種優(yōu)選的本發(fā)明控釋片劑中釋放的圖。附圖3表示的是施用兩種優(yōu)選的本發(fā)明控釋片劑后人體內(nèi)的藥物血漿濃度。附圖4表示的是多次施用優(yōu)選的本發(fā)明控釋片劑后人體內(nèi)的丙戊酸血漿濃度。
發(fā)明詳述在本申請(qǐng)說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)中應(yīng)用于藥物制劑的術(shù)語(yǔ)“持續(xù)釋放”、“延時(shí)釋放”和“控釋”具有在＂Remington′s PharmaceuticalSciences，＂18thEd.，p.1677，Mack Pub.Co.，Easton，PA(1990)中描述的關(guān)于它們的含義。持續(xù)釋放藥物系統(tǒng)包括在延長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)實(shí)現(xiàn)藥物緩釋的任何藥物遞送系統(tǒng)，并包括延時(shí)釋放和控釋系統(tǒng)。如果這種持續(xù)釋放系統(tǒng)能有效地在血液和靶組織中維持基本上恒定的藥物水平，則認(rèn)為其是控釋藥物遞送系統(tǒng)。然而，如果藥物遞送系統(tǒng)不能成功地達(dá)到基本上恒定的血液或組織藥物水平，但是能延長(zhǎng)藥物作用的持續(xù)時(shí)間而超過(guò)常規(guī)釋放所達(dá)到的持續(xù)時(shí)間，則認(rèn)為其是延時(shí)釋放系統(tǒng)。
本發(fā)明制劑提供了丙戊酸的控釋制劑。術(shù)語(yǔ)“丙戊酸”包括化合物2-丙基戊酸自身及其可藥用鹽、和能在體內(nèi)輕易地代謝從而生成丙戊酸的化合物例如丙戊酸酰胺(丙戊酰胺)、以及該酸的其它可藥用酰胺和酯。對(duì)于本發(fā)明組合物，特別優(yōu)選的丙戊酸形式是一摩爾2-丙基戊酸與其鈉鹽形成的復(fù)合物-通常稱(chēng)為“雙丙戊酸鈉”。Meade的US 4988731和US 5212326中公開(kāi)了雙丙戊酸鈉，并由下式代表，其中m為2-約6實(shí)驗(yàn)制備含有538mg雙丙戊酸鈉、硬脂酸鎂、磷酸二鈣、微晶纖維素(Avicel，F(xiàn)MC Corporation，Philadelphia，PA，USA)和/或乳糖以及不同親水性聚合物的1克片劑。測(cè)試的親水性聚合物包括羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素(Methocel級(jí)K100LVP CR、K4MP CR、K15MP CR和K 100MPCR，Dow Chemical，Midland，MI，USA)；羥丙基纖維素(KlucelLF，Hercules，Inc.，Wilmington，DE，USA)；和藻酸鹽(Keltone級(jí)LVCR和HVCR，Kelco Co.，San Diego，CA，USA)。
在使用前，將批量藥物碾磨，并過(guò)40目篩(0.42mm公稱(chēng)篩孔)。將碾磨和過(guò)篩的批量藥物與聚合物和賦形劑在Collette Gral 10高剪切混合器中以3000rpm的高切碎機(jī)速度和200rpm的葉輪速度干混合5分鐘。通過(guò)以3000rpm的高切碎機(jī)速度和500rpm的葉輪速度用1-2分鐘向該聚合物/藥物/賦形劑粉末混合物中加入70ml/kg制粒液體(水或水/乙醇混合物)來(lái)制備顆粒。按照需要再加入10-165ml液體以達(dá)到制粒終點(diǎn)?？偟闹屏r(shí)間為2-18分鐘。
片劑基質(zhì)組分包括微晶纖維素、乳糖、硬脂酸鎂、和二氧化硅。將所得顆粒在減壓條件下于50℃-55℃盤(pán)式干燥過(guò)夜。將干燥的顆粒在袋中與潤(rùn)滑劑(硬脂酸鎂)混合，然后過(guò)20目(0.84mm公稱(chēng)篩孔)篩。在Model C Carver Press制片機(jī)中使用0.747英寸(1.9cm)×0.360英寸(0.91cm)負(fù)荷沖模以約2000 lbf(約8.9×103牛頓)-約10000 lbf(約4.45×104牛頓)、優(yōu)選約2300 lbf(1.02×104牛頓)-約5000 lbf(2.25×104牛頓)的壓縮力壓制重1g的片劑。該片劑的組成如表1所示。
表1測(cè)試雙丙戊酸鈉基質(zhì)片劑

1按片劑總重量計(jì)的重量百分比1聚(乙烯吡咯烷酮)初步制劑篩選用多個(gè)實(shí)驗(yàn)進(jìn)行基質(zhì)片劑的初步篩選。用Model VK2000 VanKel片劑硬度分析儀測(cè)定各種制劑的片劑硬度，并以千帕斯卡(kP)為單位作為10次測(cè)試的平均值記錄。
通過(guò)用Erweka TA脆性測(cè)定儀將片劑樣本旋轉(zhuǎn)100次來(lái)測(cè)試片劑的脆性。根據(jù)在該測(cè)試中片劑的重量損傷來(lái)計(jì)算各種制劑的片劑脆性。
通過(guò)將有刻度的玻璃量筒小心地填充至100ml標(biāo)記來(lái)測(cè)定制劑顆粒的堆密度。將填充的量筒輕擊100次后測(cè)定振實(shí)密度。
如下所述測(cè)定顆粒的粒徑分布收集大于140目(約0.105mm公稱(chēng)篩孔)和40目(約0.42mm公稱(chēng)篩孔)來(lái)評(píng)估細(xì)小顆粒和大顆粒的百分比。
用在美國(guó)藥典XXI/國(guó)家處方集XVI中描述的裝置II進(jìn)行體外溶解測(cè)試。取1.5ml等分試樣并經(jīng)由0.45μm濾器過(guò)濾，通過(guò)TDX熒光偏振免疫分析法進(jìn)行測(cè)定。每次取樣后，向測(cè)試混合物中加入等體積的介質(zhì)以維持恒定體積。測(cè)試條件如下裝置 USP II，槳式介質(zhì) 1M HCl(一小時(shí))余下時(shí)間是pH6.8緩沖液介質(zhì)體積 900ml溫度 37℃±0.5℃槳速度 100rpm取樣體積 1.5ml取樣時(shí)間 0、0.5、1、2、4、6、8、13、24小時(shí)這些測(cè)試的結(jié)果如表2所示。
根據(jù)這些初步實(shí)驗(yàn)和表2中的數(shù)據(jù)，得出了下述結(jié)論(1)對(duì)片劑硬度的影響使用乙醇作為制粒液體往往能提高片劑硬度。乙醇與批量藥物的粒徑之間有很強(qiáng)的相互作用。僅在含有較大粒徑藥物的制劑中觀察到了硬度增加。對(duì)于粒徑較小的藥物觀察到了相反效應(yīng)。(2)對(duì)脆性的影響使用具有小粒徑的藥物降低了脆性。然而，該效應(yīng)僅在使用水作為制粒液體的制劑中是顯著的。(3)對(duì)密度的影響結(jié)果顯示，使用乙醇作為制粒液體降低了顆粒的密度。然而，觀察到了乙醇與使用Klucel、以及乙醇與藥物粒徑之間的顯著相互作用。乙醇僅降低了含有較大粒徑藥物的制劑和/或不含有Klucel的制劑的密度。對(duì)于含有較小藥物顆粒和/或Klucel的制劑，觀察到了相反效應(yīng)。對(duì)堆密度或振實(shí)密度，獲得了相同結(jié)論。(4)對(duì)顆粒大小的影響使用具有較大粒徑的藥物獲得了更多的粒徑較大的顆粒。此外，乙醇與Klucel之間的相互作用是顯著的，即當(dāng)制劑中不存在Klucel時(shí)使用乙醇往往能產(chǎn)生較大顆粒。對(duì)于含有4％Klucel的制劑則沒(méi)有觀察到任何效應(yīng)。對(duì)顆粒中細(xì)小顆粒百分比有顯著影響的因素包括乙醇、藥物粒徑、以及它們間的相互作用。使用較小藥物顆粒往往能使顆粒中有更多的細(xì)小顆粒。當(dāng)使用乙醇作為制粒液體時(shí)產(chǎn)生了更多的細(xì)小顆粒。乙醇的作用對(duì)含有小粒徑藥物的制劑最顯著。(5)對(duì)制粒液體體積的影響為了達(dá)到制粒終點(diǎn)，含有較小粒徑藥物或使用乙醇作為制粒液體的制劑需要更大的液體體積。(6)體外藥物釋放在體外條件下丙戊酸從控釋片劑中的百分釋放如附圖1所示。制劑間的釋放特征差異很小。在該實(shí)驗(yàn)中，使用在第8小時(shí)的釋放百分比(Q8hr)來(lái)代表釋放速度以進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在制劑中使用Klucel或較大粒徑的藥物導(dǎo)致釋放速度增加。當(dāng)使用Q10hr或Q24hr來(lái)估計(jì)釋放速度時(shí)獲得了類(lèi)似結(jié)果。
含有高負(fù)荷和高粘度聚合物的制劑經(jīng)常表現(xiàn)出差的可壓縮性。據(jù)信這是由于隨著分子量的增加聚合物有序性和彈性增加所致。在約3000 lb(1.3×104牛頓)-約10000 lb(4.45×104牛頓)的壓縮力下，片劑的硬度幾乎保持不變。
表2

1定義為通過(guò)0.105mm公稱(chēng)篩孔的顆粒百分比2定義為在體外測(cè)試條件下在8小時(shí)期間內(nèi)釋放的藥物百分比為了提高片劑硬度，通過(guò)以1-5％的水平從外部向顆粒中加入少量微晶纖維素和膠態(tài)二氧化硅進(jìn)行測(cè)試。表3顯示了測(cè)試結(jié)果。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，加入少量微晶纖維素或膠態(tài)二氧化硅顯著提高了片劑硬度。
表3從外部加入微晶纖維素或二氧化硅的影響

1二氧化硅是平均粒徑為0.2-0.3微米的Cab-O-Sil M-5煙熏二氧化硅(Cabot Corp.，Boyertown，PA，USA)。
如表3中的數(shù)據(jù)所示，向本發(fā)明親水性基質(zhì)制劑中加入1％二氧化硅或5％微晶纖維素幾乎使片劑硬度增加了一倍，而兩者都加入使得片劑硬度增加了一倍以上。然而，雖然上述結(jié)果證實(shí)了聯(lián)合使用外加的Avicel微晶纖維素和Cab-O-sil二氧化硅能改善片劑硬度，但是仍然存在粘著性和較低的密度問(wèn)題。小粒徑Cab-O-Sil煙熏二氧化硅的低堆密度(即40g/l)帶來(lái)了不能將足量物質(zhì)裝填到片劑沖模上的問(wèn)題。
為了解決該問(wèn)題，使用平均粒徑為約1微米-約10微米、優(yōu)選約2微米-約5微米、最優(yōu)選約2-3微米的不同二氧化硅。其中一種可使用的這樣的物質(zhì)是購(gòu)自W.R.Grace，Lexington，MA，USA的Syloid244。當(dāng)使用該材料時(shí)，最初是想將其用作制片的防粘劑和硬化劑，但是給制劑帶來(lái)了如下所示的令人驚奇且預(yù)料不到的優(yōu)點(diǎn)。該物質(zhì)是“從外面”加到(外加)制劑中也就是說(shuō)，將活性組分、聚合物和賦形劑干混合，濕法制粒，然后干燥并篩選粒徑。之后將二氧化硅加到顆粒制劑中，并將所得混合物混合，然后壓制成片。
根據(jù)上述結(jié)果，在健康受試者中進(jìn)行的體內(nèi)吸收實(shí)驗(yàn)選擇優(yōu)選的片劑。制劑的組分以及體外釋放速度分別如表4和附圖2所示。通過(guò)單獨(dú)使用高粘性HPMC或者與低粘性HPMC混合來(lái)設(shè)計(jì)具有不同釋放速度的制劑。選擇目標(biāo)體外釋放速度以使藥物在體內(nèi)釋放16-20小時(shí)。
使用在表4中描述的兩種優(yōu)選制劑，在受試者中進(jìn)行2個(gè)體內(nèi)實(shí)驗(yàn)。附圖3顯示了口服一次這兩種制劑后丙戊酸在體內(nèi)的平均血漿濃度-時(shí)間關(guān)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，優(yōu)選的制劑A和B分別提供了約10小時(shí)和24小時(shí)的丙戊酸的延時(shí)吸收。從中可明顯看出，釋放更慢的制劑—片劑B表現(xiàn)出更可取的持續(xù)血漿水平。因此，在多次劑量實(shí)驗(yàn)中進(jìn)一步測(cè)試該制劑，該實(shí)驗(yàn)在健康受試者中進(jìn)行，以約1克的口服劑量每天給藥一次。如附圖4所示的結(jié)果表明，平均穩(wěn)態(tài)血漿水平被很好地控制在62.3-78.2μg/ml，并具有極微小的波動(dòng)，該水平落在丙戊酸的治療范圍內(nèi)(30-100μg/ml)。
表4優(yōu)選的本發(fā)明控釋制劑

1批量藥物過(guò)40目篩(0.42mm公稱(chēng)篩孔)2表中的所有百分比都是按片劑的總重量計(jì)的重量百分比因此，本發(fā)明控釋片劑提供了用于對(duì)需要治療的患者以每天一次的方式施用丙戊酸(雙丙戊酸鈉)的有效遞送系統(tǒng)。本發(fā)明制劑提供了基本上恒定水平的丙戊酸血漿濃度，該濃度在允許每天給藥一次的期間內(nèi)落在該藥物的治療范圍內(nèi)。
雖然已經(jīng)顯示和描述了本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案，但是藥物制劑領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，可在不背離由權(quán)利要求書(shū)限定的本發(fā)明范圍的前題下對(duì)制劑和方法作各種改變。
權(quán)利要求
1.控釋片劑，其中包含a)約50％-約55％重量的選自丙戊酸、丙戊酸的可藥用鹽或酯、雙丙戊酸鈉、和丙戊酰胺的活性組分；b)約20％-約40％重量的羥丙基甲基纖維素；c)約5％-約15％重量的乳糖，約4％-約6％重量的微晶纖維素，和約1％-約5％重量的平均粒徑介于約1微米-約10微米之間的二氧化硅；其中所有重量百分比都是按所述片劑的總重量計(jì)的。
2.權(quán)利要求1的控釋片劑，其中所述活性組分是雙丙戊酸鈉。
3.權(quán)利要求1的控釋片劑，其中按片劑的總重量計(jì)，所述羥丙基甲基纖維素的含量為約20％-約40％重量。
4.權(quán)利要求1的控釋片劑，其中所述二氧化硅的平均粒徑介于約2微米-約5微米之間。
5.控釋片劑，其中包含約54％重量的雙丙戊酸鈉、約30％重量的羥丙基甲基纖維素、約8％重量的乳糖、約5％重量的微晶纖維素、和約3％重量的平均粒徑介于2微米-5微米之間的二氧化硅。
6.用于壓制成控釋片劑的顆粒組合物，所述顆粒組合物的粒徑介于約0.100mm-約0.84mm之間，并包含a)約50％-約55％重量的選自丙戊酸、丙戊酸的可藥用鹽或酯、雙丙戊酸鈉、和丙戊酰胺的活性組分；b)約20％-約35％重量的羥丙基甲基纖維素；c)約5％-約15％重量的乳糖；d)約4％-約6％重量的微晶纖維素；和e)約1％-約5％重量的平均粒徑介于約1微米-約10微米之間的二氧化硅；其中所有重量百分比都是按所述顆粒組合物的總重量計(jì)的。
7.權(quán)利要求6的顆粒組合物，其中所述活性組分是雙丙戊酸鈉。
8.權(quán)利要求7的顆粒組合物，其中按片劑的總重量計(jì)，所述羥丙基甲基纖維素的含量為約25％-約40％重量。
9.權(quán)利要求7的顆粒組合物，其中所述二氧化硅的平均粒徑介于約2微米-約5微米之間。
10.用于壓制成控釋片劑的顆粒組合物，其中包含約54％重量的雙丙戊酸鈉、約30％重量的羥丙基甲基纖維素、約8％重量的乳糖、約5％重量的微晶纖維素、和約3％重量的平均粒徑介于2微米-5微米之間的二氧化硅。
11.制備適于壓制成控釋片劑的顆粒組合物的方法，其中包括下述步驟a)將約50％-約55％重量的雙丙戊酸鈉、約20％-約40％重量的羥丙基甲基纖維素、和約5％-約15％重量的乳糖的混合物干混合，以形成干燥組分的均勻混合物；b)將步驟a)所得干燥均勻混合物濕法制粒；c)將步驟b)所得濕顆粒干燥并篩分以選擇平均粒徑小于約0.84mm的顆粒；和d)將所得顆粒與約4％-約6％重量的微晶纖維素、和約1％-約5％重量的平均粒徑介于約1微米-約10微米之間的二氧化硅干混。
12.制備雙丙戊酸鈉控釋片劑的方法，其中包括下述步驟a)將批量雙丙戊酸鈉碾磨，并篩分以獲得平均粒徑小于約0.5mm的雙丙戊酸鈉；b)將約50％-約55％重量的雙丙戊酸鈉、約20％-約35％重量的羥丙基甲基纖維素、和約5％-約15％重量的乳糖的混合物干混合，以形成干燥組分的均勻混合物；c)將步驟a)所得干燥均勻混合物濕法制粒；d)將步驟b)所得濕顆粒干燥并篩分以選擇平均粒徑小于1mm的顆粒；e)將所得顆粒與約4％-約6％重量的微晶纖維素、和約1％-約5％重量的平均粒徑介于約1微米-約10微米之間的二氧化硅干混合；和f)將步驟h)的混合顆粒以約2000 lbf(約8.9×103牛頓)-10000 lbf(約4.45×104牛頓)的力壓縮。
13.權(quán)利要求12的方法，其中所述二氧化硅的平均粒徑介于約2微米-5微米之間。
14.治療癲癇的方法，包括給需要這種治療的患者以每天一次的方式施用控釋片劑，所述控釋片劑在基質(zhì)中包含日治療劑量的雙丙戊酸鈉，所述基質(zhì)包含a)約20％-約40％重量的羥丙基甲基纖維素；b)約5％-約15％重量的乳糖；c)約4％-約6％重量的微晶纖維素；和d)約1％-約5％重量的平均粒徑介于約1微米-約10微米之間的二氧化硅；其中所有重量百分比都是按所述片劑的總重量計(jì)的。
15.權(quán)利要求14的方法，其中所述二氧化硅的平均粒徑介于約2微米-5微米之間。
全文摘要
在癲癇的治療中容許以每天一次的方式給藥的控釋片劑,所述片劑包含約50%－約55%重量的選自丙戊酸、丙戊酸的可藥用鹽或酯、雙丙戊酸鈉和丙戊酰胺的活性組分;約20%－約40%重量的羥丙基甲基纖維素;約5%－約15%重量的乳糖,約4%－約6%重量的微晶纖維素,和約1%－約5%重量的平均粒徑介于約1微米－約10微米之間的二氧化硅;其中所有重量百分比都是按所述片劑的總重量計(jì)的。本發(fā)明還公開(kāi)了用于制片的顆粒制劑,制備所述顆粒制劑和片劑的方法,以及使用本發(fā)明控釋片劑治療癲癇的方法。
文檔編號(hào)A61K9/20GK1335769SQ99814629
公開(kāi)日2002年2月13日 申請(qǐng)日期1999年12月9日 優(yōu)先權(quán)日1998年12月18日
發(fā)明者Y·丘, R·P·波斯卡, H·S·切斯金, J·D·博林格, K·R·恩格 申請(qǐng)人:艾博特公司