專利名稱：丙戊酸金屬鹽緩釋片劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及丙戊酸金屬鹽緩釋片劑。
背景技術(shù)：
丙戊酸鈉(即2-丙基戊酸鈉)是廣泛用于治療癲癇癥和預(yù)防癲癇發(fā)作的有用藥物。藥物在血中的有效濃度一般在50-100μg/ml之間。由于丙戊酸鈉的生物半衰期較短，因此需要每日投藥3次以保持有效的血中濃度。這樣短的投藥間隔對(duì)患者而言是很麻煩的，人們已進(jìn)行了許多努力以開發(fā)丙戊酸鈉緩釋制劑，并已有幾種制劑上市。然而，丙戊酸鈉需以達(dá)1200mg的較高日劑量投藥。此外，它是水溶性的和高吸濕性的。因此，用常規(guī)技術(shù)制成的緩釋片劑包含較大比例的阻釋劑等，而這會(huì)增加單個(gè)片劑的重量且并非總能令人滿意。
目前已有一些關(guān)于丙戊酸鈉的緩釋片劑的技術(shù)方案。
例如，已知的有用乙基纖維素作為粘合劑從丙戊酸鈉與硅鋁酸鎂的混合物制備顆粒并接著制備緩釋片劑的方法(JP-A-62-81309)和在Eudragit(甲基丙烯酸共聚物)與丙戊酸鈉的混合物中添加丙戊酸(乙基纖維素已溶解在其中)混合后制粒并制備片劑的方法(JP-A-60-41610)。然而，根據(jù)這些技術(shù)，難以長時(shí)間地保持丙戊酸鈉在血中的濃度。
JP-A-8-26977揭示了適用于一般藥物的控釋口服制劑，該制劑包含用控溶膜包衣的含藥物的芯子，所述控溶膜包含水不溶性成膜劑與腸溶性成膜劑的混合物。JP-A-8-26977揭示了一種用作為水不溶性成膜劑的乙基纖維素與作為腸溶性成膜劑的甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物的混合物制成的控釋口服制劑。然而，由作為一個(gè)整體的說明書進(jìn)行判斷，該發(fā)明涉及這樣的顆?；蚍勰┢浒虏粫?huì)在胃和小腸的前段溶解并釋放出藥物，但會(huì)在pH較高的消化道的后段(即小腸的后段和大腸)迅速溶解并釋放出藥物。因此，它與本發(fā)明不僅在發(fā)明目的上不同，而且在乙基纖維素與甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物的優(yōu)選混合比上也不同。
另外，JP-A-4-235914揭示了一種用含乙基纖維素和羥丙基甲基纖維素(它是一種水溶性共聚物)的涂層劑對(duì)含丙戊酸鈉的片芯進(jìn)行包被的方法。
本發(fā)明的發(fā)明者先前曾發(fā)明了一種丙戊酸鈉緩釋片劑，該片劑具有含丙戊酸鈉的片芯，片芯表面有一層用含分散在乙基纖維素中的輕質(zhì)二氧化硅的涂層劑包被的包衣(JP-A-6-40899)。緩釋片劑具有令人滿意的緩釋性能，在用日本藥典規(guī)定的第一溶液和第二溶液進(jìn)行的溶出度試驗(yàn)中，其溶出速率基本上不受pH變化的影響。然而，也觀察到幾例含控釋包衣的緩釋片劑，在通過消化道(胃)時(shí)，在透過緩釋包衣層的酸性液體的作用下，丙戊酸從丙戊酸鈉中釋出，釋出的丙戊酸溶解和侵蝕包衣。若在進(jìn)食后，在活躍的蠕動(dòng)過程中服用片劑，則包衣可能受膳食的影響而被破壞，從而加速丙戊酸鈉的溶出。在這種情況下，緩釋片劑不能保持較佳的血中濃度。
本發(fā)明者對(duì)可每日投藥一次且不受膳食影響的緩釋片劑繼續(xù)進(jìn)行了深入的研究，發(fā)現(xiàn)含乙基纖維素和甲基丙烯酸共聚物的包衣不會(huì)在丙戊酸中溶解。在該發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上進(jìn)行了進(jìn)一步的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，用含均勻分散在乙基纖維素和甲基丙烯酸共聚物中的輕質(zhì)二氧化硅的涂層劑在含丙戊酸鈉的片芯上進(jìn)行包衣而得到的片劑較小型，即使在酸性液體中和在膳食的影響下，也非常穩(wěn)定并具有令人滿意的緩釋性能。本發(fā)明是在該發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上完成的。
發(fā)明的揭示本發(fā)明涉及一種丙戊酸金屬鹽緩釋片劑，該片劑的芯子含丙戊酸金屬鹽，片芯表面有一層含分散在乙基纖維素與甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(以下稱“甲基丙烯酸共聚物”)的混合物中的輕質(zhì)二氧化硅的包衣。
本發(fā)明還涉及一種具有二層包衣的丙戊酸金屬鹽緩釋片劑，該片劑系在上述片劑的表面還有一層含分散在乙基纖維素中的輕質(zhì)二氧化硅的包衣。
下面對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)的說明。對(duì)可在本發(fā)明中使用的丙戊酸金屬鹽片劑的芯子無特別限制，可直接使用用常規(guī)技術(shù)制得的任何片劑。這些片劑例如可用以下方法制成加入添加劑(如載體、粘合劑等)，將它們混合，用常規(guī)方式將混合物成粒，再添加合適的潤滑劑和將混合物壓型。這些添加劑用來改善成型性能，調(diào)節(jié)顆粒大小和防止受潮。
用于制備芯子的載體包括結(jié)晶纖維素、硫酸鈣、輕質(zhì)二氧化硅和高級(jí)脂肪酸金屬鹽。粘合劑包括水溶性聚合物，例如，羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇等；水不溶性聚合物，例如，乙基纖維素、聚氯乙烯、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS(Japanese Pharmaceutical Excipients中所規(guī)定的)等；和腸溶性聚合物，例如，鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、甲基丙烯酸共聚物L(fēng)、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素、羧基乙烯基聚合物等。潤滑劑包括硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、水合二氧化硅、輕質(zhì)二氧化硅等。
組成芯子中所用的丙戊酸金屬鹽的金屬包括堿金屬、堿土金屬等。在堿金屬中，優(yōu)選Na，在堿土金屬中，優(yōu)選Ca。在本發(fā)明中，作為丙戊酸金屬鹽，尤其優(yōu)選丙戊酸鈉。
對(duì)制備本發(fā)明的丙戊酸金屬鹽緩釋片劑的方法無特別限制。片劑一般用以下方法制成用含乙基纖維素和甲基丙烯酸共聚物并具有均勻分散在其中的輕質(zhì)二氧化硅的的混合溶液(涂層劑)以普通方式通過噴涂對(duì)含丙戊酸金屬鹽的芯子進(jìn)行包被。所得緩釋片劑可用分散有二氧化硅的乙基纖維素溶液以普通方式通過噴涂進(jìn)一步地進(jìn)行包被，產(chǎn)生具有雙層包衣的緩釋片劑。
下面給出制備本發(fā)明的緩釋片劑的優(yōu)選實(shí)施方式。
分散在乙基纖維素與甲基丙烯酸共聚物的混合溶液中的輕質(zhì)二氧化硅選自那些不溶于水或有機(jī)溶劑的輕質(zhì)二氧化硅和那些可分散在水或有機(jī)溶劑中形成膠懸體的輕質(zhì)二氧化硅。這樣的輕質(zhì)二氧化硅在日本藥典第Ⅻ版中有描述，其市售品例如有Nippon Aerosil株式會(huì)社生產(chǎn)的Aerosil-200。輕質(zhì)二氧化硅的粒徑最好為7-16微米。
雖然對(duì)用于本發(fā)明的乙基纖維素?zé)o特別限制，只要其可形成膜即可，但通常使用乙氧基含量為46-51％的纖維素的乙基醚。該乙基纖維素在JapanesePharmaceutical Excipients中有描述，其市售品例如有Dow Chemical公司生產(chǎn)的Ethocel Standard等。
此外，甲基丙烯酸共聚物包括甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯之摩爾比為1∶1至1∶2的共聚物，如Japanese Pharmaceutical Excipients中所述的甲基丙烯酸共聚物L(fēng)(Eudragit L，甲基丙烯酸∶甲基丙烯酸甲酯=1∶1(摩爾比))和甲基丙烯酸共聚物S(Eudragit S,Rohm Pharma公司產(chǎn)品，甲基丙烯酸∶甲基丙烯酸甲酯=1∶2(摩爾比))。優(yōu)選使用甲基丙烯酸共聚物L(fēng)。
可在本發(fā)明中使用通常用于涂層劑的增塑劑以使包衣具有足夠的穩(wěn)定性和柔性。增塑劑的例子包括聚乙二醇、丙三醇脂肪酸酯、檸檬酸三乙酯等。
相對(duì)于每重量份乙基纖維素，甲基丙烯酸共聚物的使用量可為0.1-1重量份，最好為0.1-0.5重量份。乙基纖維素和甲基丙烯酸共聚物以在合適的溶劑(如甲醇、乙醇、異丙醇等)中的混合溶液的形式使用。
在本發(fā)明中，涂層劑用以下方法制得將乙基纖維素和甲基丙烯酸共聚物溶解在乙醇等中，其總濃度通常為2-10重量％，最好為4-7重量％，在每重量份乙基纖維素與甲基丙烯酸共聚物的混合溶液中，通常分散0.05-0.5重量份(較好的為0.1-0.3重量份)的輕質(zhì)二氧化硅。在將涂層劑施用在芯子上時(shí)，以芯子的重量計(jì)，通常包衣重量為1-20重量％，最好約為2.5-8重量％。
由此得到的緩釋片劑中丙戊酸金屬鹽的溶出速率可通過改變甲基丙烯酸共聚物與乙基纖維素的混合比率、輕質(zhì)二氧化硅與乙基纖維素和甲基丙烯酸共聚物的混合物之混合比率或施用的涂層劑的量而加以控制。
更具體地說，若相對(duì)于1重量份的乙基纖維素，甲基丙烯酸共聚物為0.1-1重量份，較好的為0.1-0.5重量份，則可得到幾乎不受pH條件影響的較佳的緩釋片劑(參見試驗(yàn)例2)。輕質(zhì)二氧化硅與乙基纖維素和甲基丙烯酸共聚物的混合物之比較高或包衣重量較低，則總?cè)芙饴瘦^快。相反地，輕質(zhì)二氧化硅比率較低或包衣重量較高，則總?cè)芙饴瘦^慢(參見試驗(yàn)例3)。若涂層劑完全不含輕質(zhì)二氧化硅，則初始溶解被高包衣重量抑制，這樣，溶解時(shí)滯變得顯著，或不能在包衣重量較低的情況下得到足夠的緩釋性能，從而不能配制較佳的緩釋片劑(參見試驗(yàn)例4和6)。
此外，在本發(fā)明中，視需要，如此制得的緩釋片劑還可有一層通常的緩釋衣或糖衣。
也可在用常規(guī)技術(shù)制得的具有略高溶解率的丙戊酸金屬鹽緩釋片劑的表面形成本發(fā)明的緩釋包衣。
例如，可用以下方法制得具有雙包衣的丙戊酸金屬鹽緩釋片劑按JP-A-6-40899的方法，用乙基纖維素的低級(jí)醇溶液噴涂按上述方法制得的緩釋片劑，在所述乙基纖維素溶液中有輕質(zhì)二氧化硅分散在其中，其與乙基纖維素之重量比為0.1-0.7∶1。
如此制得的具有雙包衣的丙戊酸金屬鹽緩釋片劑可使其總包衣重量降低至單層包衣重量之下并可不受膳食和pH的影響。
圖面的簡單說明

圖1是受或不受膳食影響的溶出速率與時(shí)間的圖表。
圖2是顯示人血中丙戊酸濃度隨時(shí)間變化的圖表。
本發(fā)明的最佳實(shí)施方式實(shí)施例下面結(jié)合實(shí)施例、比較例和試驗(yàn)例對(duì)本發(fā)明作更詳細(xì)的說明。
除非另有說明，所用的輕質(zhì)二氧化硅是Nippon Aerosil株式會(huì)社生產(chǎn)的“Aerosil-200”；所用的乙基纖維素的乙氧基含量為46-51％；所用的流化床涂布裝置是(株)大河原制作社制造的“Uniglat”。實(shí)施例1(A)芯子的制備稱取3000g丙戊酸鈉和300g輕質(zhì)二氧化硅，徹底混合后，再加入990g羥丙基纖維素的5重量％乙醇溶液和100g乙醇，然后捏合。將共混料在70℃的熱空氣干燥器中進(jìn)行干燥并用16目的篩子過篩。將所得顆粒與0.7重量％硬脂酸鈣混合并用雙孔式?jīng)_壓機(jī)(直徑13×6.5mm)模壓，得到片劑(重450mg)。(B)緩釋片劑的制備將在上面(A)中得到的一千粒片芯在流化床涂布裝置中進(jìn)行流化并用涂層劑進(jìn)行噴涂，得到丙戊酸鈉緩釋片劑(片劑A，重490mg)；所述涂層劑是含4重量％乙基纖維素和2重量％甲基丙烯酸共聚物L(fēng)(Eudragit L)的乙醇溶液，在該乙醇溶液中有1.5重量％的輕質(zhì)二氧化硅分散在其中。實(shí)施例2(A)芯子的制備稱取3000g丙戊酸鈉、150g輕質(zhì)二氧化硅和300g乙基纖維素，徹底混合后，再加入900g乙醇，然后捏合。將共混料在70℃的熱空氣干燥器中進(jìn)行干燥并用16目的篩子過篩。將所得顆粒與0.7重量％硬脂酸鈣混合并用雙孔式?jīng)_壓機(jī)模壓，得到片劑(重460mg)。(B)緩釋片劑的制備將在上面(A)中得到的一千粒片芯在流化床涂布裝置中進(jìn)行流化并用涂層劑進(jìn)行噴涂，得到丙戊酸鈉緩釋片劑B-1、B-2、B-3、C-1、C-2和C-3；所述涂層劑是含4重量％乙基纖維素和2重量％甲基丙烯酸共聚物L(fēng)的乙醇溶液，在該乙醇溶液中有1.5重量％或3重量％的輕質(zhì)二氧化硅分散在其中。涂層劑中的輕質(zhì)二氧化硅的比例(重量％)、所用的涂層劑的量和所得包衣片的包衣重量見下面的表1。
表1

實(shí)施例3(A)芯子的制備稱取600g丙戊酸鈉、30g硬脂酸鈣和60g乙基纖維素，徹底混合后，再加入130g乙醇，然后捏合。將共混料在70℃的熱空氣干燥器中進(jìn)行干燥并用16目的篩子過篩。將所得顆粒與0.5重量％硬脂酸鈣混合并用雙孔式?jīng)_壓機(jī)模壓，得到片劑(重462mg)。(B)緩釋片劑的制備將在上面(A)中得到的一千粒片芯在流化床涂布裝置中進(jìn)行流化并用涂層劑進(jìn)行噴涂，得到丙戊酸鈉緩釋片劑(片劑D，重500mg)；所述涂層劑是含4重量％乙基纖維素和2重量％甲基丙烯酸共聚物L(fēng)的乙醇溶液，在該乙醇溶液中有1.5重量％的輕質(zhì)二氧化硅分散在其中。實(shí)施例4(A)芯子的制備稱取600g丙戊酸鈉和60g輕質(zhì)二氧化硅，徹底混合后，再加入198g的羥丙基纖維素的5重量％乙醇溶液和20g乙醇，然后捏合。將共混料在70℃的熱空氣干燥器中進(jìn)行干燥并用16目的篩子過篩。將所得顆粒與0.7重量％硬脂酸鈣混合并用圓形凸模(直徑11mm)模壓，得到片劑(重452mg)。(B)緩釋片劑的制備將在上面(A)中得到的一千粒片芯在流化床涂布裝置中進(jìn)行流化并用涂層劑進(jìn)行噴涂，得到丙戊酸鈉緩釋片劑(片劑E，重491mg)；所述涂層劑是含4重量％乙基纖維素和2重量％甲基丙烯酸共聚物L(fēng)的乙醇溶液，在該乙醇溶液中有1.5重量％的輕質(zhì)二氧化硅分散在其中。實(shí)施例5將在實(shí)施例2中制得的一千粒片芯(重460mg)在流化床涂布裝置中進(jìn)行流化并用涂層劑進(jìn)行噴涂，得到丙戊酸鈉緩釋片劑(片劑F，重528mg)；所述涂層劑是含4重量％乙基纖維素、2重量％甲基丙烯酸共聚物L(fēng)和1.5重量％檸檬酸三乙酯(Citroflex 2(SC-60),Pfizer公司產(chǎn)品)的乙醇溶液，在該乙醇溶液中有1.5重量％的輕質(zhì)二氧化硅分散在其中。實(shí)施例6將在實(shí)施例2中制得的一千粒片芯(重460mg)在流化床涂布裝置中進(jìn)行流化并用涂層劑進(jìn)行噴涂，得到丙戊酸鈉緩釋片劑(片劑G，重492mg)；所述涂層劑是含4重量％乙基纖維素、2重量％甲基丙烯酸共聚物L(fēng)和1.5重量％檸檬酸三乙酯的乙醇溶液，在該乙醇溶液中有0.9重量％的輕質(zhì)二氧化硅分散在其中。實(shí)施例7-11將在實(shí)施例2中制得的一千粒片芯在流化床涂布裝置中進(jìn)行流化并用為具有下面表2所示組成的乙醇溶液的涂層劑進(jìn)行噴涂，得到丙戊酸鈉包衣片。在各例中所用的涂布溶液還含作為增塑劑的檸檬酸三乙酯，輕質(zhì)二氧化硅的量根據(jù)乙基纖維素/甲基丙烯酸共聚物L(fēng)(Eudragit L)混合物進(jìn)行計(jì)算，為25％。
表2

實(shí)施例12將按與實(shí)施例2(A)相同的方式制得的一千粒片芯(重460.4mg，直徑13×6.5mm)在流化床涂布裝置中進(jìn)行流化并用涂層劑進(jìn)行噴涂，得到丙戊酸鈉緩釋片劑(片劑H，重496.2mg)；所述涂層劑是含4重量％乙基纖維素、2重量％甲基丙烯酸共聚物L(fēng)和1.5重量％檸檬酸三乙酯的乙醇溶液，在該乙醇溶液中有1.5重量％的輕質(zhì)二氧化硅分散在其中。實(shí)施例13(A)初涂將按與實(shí)施例2(A)相同的方式制得的二十萬粒片芯(重460mg，直徑13×6.5mm)在盤涂裝置上旋轉(zhuǎn)并用涂層劑進(jìn)行噴涂，得到具有第一層包衣的片劑(重477mg)；所述涂層劑是含4重量％乙基纖維素、2重量％甲基丙烯酸共聚物L(fēng)和1.5重量％檸檬酸三乙酯的乙醇溶液，在該乙醇溶液中有1.5重量％的輕質(zhì)二氧化硅分散在其中。(B)復(fù)涂將在上面(A)中制得的二十萬粒具有第一層包衣的片劑在盤涂裝置上旋轉(zhuǎn)并用涂層劑進(jìn)行噴涂，得到具有雙層包衣的丙戊酸鈉緩釋片劑(片劑J，重483mg；片劑K，重487mg)；所述涂層劑是含4重量％乙基纖維素的乙醇溶液，在該乙醇溶液中有2重量％的輕質(zhì)二氧化硅分散在其中。比較例1-6按與實(shí)施例1相同的方式，將在實(shí)施例1(比較例1-5)或?qū)嵤├?(比較例6)得到的一千粒片芯用具有以下組成的涂層劑進(jìn)行包被，制備丙戊酸鈉的包衣片。比較例1乙基纖維素的4重量％乙醇溶液。比較例2乙基纖維素的4重量％乙醇溶液，在該乙醇溶液中有1.5重量％輕質(zhì)二氧化硅分散在其中。比較例34重量％乙基纖維素和2重量％羥丙基甲基纖維素在乙醇中的溶液。比較例44重量％乙基纖維素和2重量％鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素在乙醇與水的混合液中的溶液。比較例54重量％乙基纖維素和4重量％甲基丙烯酸甲氨基烷基酯共聚物RS(metaaminoalkyl methacrylate copolymer RS)在乙醇中的溶液。比較例64重量％乙基纖維素和2重量％甲基丙烯酸共聚物L(fēng)在乙醇中的溶液。試驗(yàn)例1(涂膜的溶出度試驗(yàn))將在實(shí)施例1和比較例1-6中得到的片劑進(jìn)行橫截面切割，除去芯子，將涂膜分離出來。將涂膜(約0.25cm2)放入丙戊酸中，觀察膜的一切變化。結(jié)果如下。實(shí)施例1的涂膜即使過了24小時(shí)，涂膜也無任何變化。比較例1的涂膜涂膜在1-2小時(shí)內(nèi)完全溶解。比較例2的涂膜涂膜在1-2小時(shí)內(nèi)完全溶解。比較例3的涂膜涂膜在2-3小時(shí)內(nèi)完全溶解。比較例4的涂膜涂膜在5-6小時(shí)內(nèi)完全溶解。比較例5的涂膜涂膜在5-6小時(shí)內(nèi)完全溶解。比較例6的涂膜即使過了24小時(shí)，涂膜也無任何變化。
上述結(jié)果表明，由乙基纖維素和甲基丙烯酸共聚物組成的涂膜在丙戊酸中完全不溶解。試驗(yàn)例2(溶出度試驗(yàn))按日本藥典第Ⅻ版規(guī)定的第二溶出度試驗(yàn)方法(漿法)對(duì)在實(shí)施例7-11中得到的片劑進(jìn)行試驗(yàn)。轉(zhuǎn)速為100rpm。將在日本藥典規(guī)定的崩解試驗(yàn)法中所用的第一溶液(pH:1.2)和第二溶液(pH:6.8)各900ml作為試液。以一定的時(shí)間間隔對(duì)受試的體系進(jìn)行取樣，用HPLC測定溶出的丙戊酸鈉的量。
溶出度試驗(yàn)的結(jié)果(溶出速率；％)見下面的表3。由表2和3可知，較佳的乙基纖維素與甲基丙烯酸共聚物L(fēng)之比在1∶0.1至1∶1之間，特別是在1∶0.1至1∶0.5之間，在上述范圍內(nèi)，第一溶液與第二溶液(日本藥典)的溶出差異較小。
表3溶出度試驗(yàn)(溶出速率；％)

注第一溶液日本藥典規(guī)定的崩解試驗(yàn)中所用的第一溶液(pH:1.2)第二溶液日本藥典規(guī)定的崩解試驗(yàn)中所用的第二溶液(pH:6.8)試驗(yàn)例3(溶出度試驗(yàn))按日本藥典第Ⅻ版規(guī)定的第二溶解試驗(yàn)方法(槳法)對(duì)在實(shí)施例2中得到的片劑片劑B-1至B-3和C-1至C-3(其包衣重量各不相同)進(jìn)行試驗(yàn)。轉(zhuǎn)速為100rpm。以蒸餾水為試液。以一定的時(shí)間間隔對(duì)受試的體系進(jìn)行取樣，用HPLC測定溶出的丙戊酸鈉的量。
溶出度試驗(yàn)的結(jié)果(溶出速率；％)見下面的表4。由表4可知，當(dāng)包衣重量(即包衣厚度)減少時(shí)和當(dāng)包衣中輕質(zhì)二氧化硅的比率增加時(shí)，溶出加快。
表4各種包衣重量的片劑的溶出度試驗(yàn)(溶出速率；％

試驗(yàn)例4(溶出度試驗(yàn))按日本藥典第Ⅻ版規(guī)定的第二溶解試驗(yàn)方法(槳法)對(duì)在實(shí)施例1-6中得到的片劑A至G和在比較例6中得到的片劑進(jìn)行試驗(yàn)。轉(zhuǎn)速為100rpm。將在日本藥典規(guī)定的崩解試驗(yàn)法中所用的第一溶液(pH:1.2)和第二溶液(pH:6.8)各900ml作為試液。以一定的時(shí)間間隔對(duì)受試的體系進(jìn)行取樣，用HPLC測定溶出的丙戊酸鈉的量。
溶出度試驗(yàn)的結(jié)果見下面的表5。由表5可知，本發(fā)明的緩釋片劑以穩(wěn)定的方式表現(xiàn)緩釋特性，很少受試液pH的影響。而用不含輕質(zhì)二氧化硅的涂層劑包被的片劑具有相當(dāng)大的時(shí)滯，在初期幾乎不溶解。
表5溶出度試驗(yàn)(溶出速率；％)

在考慮膳食的影響的情況下，將在實(shí)施例6得到的片劑G和在比較例2中得到的片劑在溶出度試驗(yàn)中的溶出特性與在日本藥典規(guī)定的第二溶解試驗(yàn)法(槳法)中的溶出特性進(jìn)行比較。在考慮膳食影響的溶出度試驗(yàn)(有珠粒的試驗(yàn))中，將受試片劑、試液(日本藥典規(guī)定的崩解試驗(yàn)的第一溶液(pH1.2)900ml)和約1400粒塑料珠(單粒直徑6mm、重約115mg，共160g)放入溶出度試驗(yàn)器的燒杯中，用攪槳將混合物每分鐘轉(zhuǎn)動(dòng)25轉(zhuǎn)。以一定的時(shí)間間隔對(duì)混合物進(jìn)行取樣，用HPLC測定溶出的丙戊酸鈉的量。用與上述相同的試液按與試驗(yàn)例4相同的方式進(jìn)行沒有膳食影響的溶解試驗(yàn)(無珠粒的試驗(yàn))。
片劑G和比較例2的片劑的試驗(yàn)結(jié)果分別見表6和7。這些結(jié)果證明，本發(fā)明的緩釋片劑(片劑G)在考慮膳食影響的溶解試驗(yàn)中和在日本藥典的第二溶出度試驗(yàn)法(槳法)中均表現(xiàn)出緩釋特性，而用常規(guī)技術(shù)制得的緩釋片劑(比較例2的片劑)在考慮膳食影響的試驗(yàn)中未表現(xiàn)出足夠的緩釋特性，這是因?yàn)槠浒率艿搅酥榱５钠茐摹?br> 表6對(duì)片劑G的溶出度試驗(yàn)

>表7對(duì)比較例2的片劑的溶出度試驗(yàn)

試驗(yàn)例6(各種條件下的溶出度試驗(yàn))對(duì)在實(shí)施例13(B)中得到的片劑J和K進(jìn)行與試驗(yàn)例4相同的溶出度試驗(yàn)和與試驗(yàn)例5相同的考慮膳食影響的溶出度試驗(yàn)。
試驗(yàn)結(jié)果見下面的表8和圖1。這些結(jié)果表明，通過在具有第一層包衣的幾乎不受膳食影響的片劑(單層包衣片)上包被由乙基纖維素和輕質(zhì)二氧化硅組成的第二層包衣而制得的雙層包衣片可有效地控制丙戊酸鈉的溶出。增加噴涂的涂層劑的量可能是想得到的一個(gè)控制溶出速率的方式。然而，在此情況下，片劑溶解起始的延遲(時(shí)滯)一般存在增大的傾向。雙層包衣片則幾乎觀察不到時(shí)滯的這種擴(kuò)大。
與單層包衣片相比，雙層包衣片可以較小的涂層劑量對(duì)溶出速率進(jìn)行控制。而且，所得雙層包衣片與單層包衣片一樣，可令人滿意地不受膳食和pH條件的影響。
表8對(duì)實(shí)施例13的片劑的溶出度試驗(yàn)(溶出速率；％)

試驗(yàn)例7(兔子的口服試驗(yàn))與20ml水一起以每頭1片的劑量給健康的雄性兔子(日本白兔)口服實(shí)施例2的片劑B-3和C-3、實(shí)施例5的片劑F和比較例6的片劑。服用后2、4、6、8和24小時(shí)后，從耳靜脈中抽取1ml血。從血試樣中分離出血清，用氣相色譜法測定血清中丙戊酸的濃度。
所得結(jié)果見下面的表9。從表9可知，本發(fā)明的緩釋片劑長時(shí)間地在動(dòng)物血中保持令人滿意的濃度，而比較例6的片劑在初期幾乎不溶解，時(shí)滯很大，而經(jīng)過某一時(shí)間后其溶出速率則急劇增加。
表9丙戊酸在兔血中的濃度(μg/ml)

試驗(yàn)例8(人的藥物代謝動(dòng)力學(xué)試驗(yàn))以每人1片的單次量給6名空腹的健康成年男性各服用在實(shí)施例12中制得的丙戊酸鈉緩釋片劑H。在服用之前和服用后1、2、4、6、8、10、12、24、36、48和60小時(shí)，分別采取血樣(各2ml)，用HPLC測定血中濃度。
在最后一次收集血樣后至少1星期，以每人1片的劑量給已進(jìn)食的同樣6名受驗(yàn)者服用相同的片劑，以相同的方式測定藥物在血中的濃度。結(jié)果見表10、表11和圖2。
表10空腹或進(jìn)食后服用時(shí)丙戊酸在人血中的濃度(μg/ml)

表11藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)的比較

平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)偏差，n=6注括號(hào)中的數(shù)值是以空腹時(shí)服用的結(jié)果為100％而得到的相對(duì)值。
表10、表11和圖2證明，本發(fā)明的緩釋片劑長時(shí)間地在血中保持穩(wěn)定的丙戊酸濃度而與受驗(yàn)者是否空腹或進(jìn)食無關(guān)。在工業(yè)上應(yīng)用的可能性在使用具有不同pH值的試液的溶解試驗(yàn)中和在考慮了膳食影響而設(shè)計(jì)的溶解試驗(yàn)中，本發(fā)明的緩釋片劑長時(shí)間地維持穩(wěn)定的溶解率。當(dāng)給人服用時(shí)，片劑長時(shí)間地維持穩(wěn)定的血中濃度。因此，本發(fā)明的緩釋片劑在丙戊酸金屬鹽的緩釋方面是優(yōu)異的。
權(quán)利要求
1．丙戊酸金屬鹽緩釋片劑，它包括含丙戊酸金屬鹽的片芯，片芯表面有一層包衣，該包衣含分散在乙基纖維素與甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物的混合物中的輕質(zhì)二氧化硅。
2．如權(quán)利要求1所述的丙戊酸金屬鹽緩釋片劑，其特征在于，所述丙戊酸金屬鹽是丙戊酸鈉。
3．如權(quán)利要求1所述的丙戊酸金屬鹽緩釋片劑，其特征在于，所述甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物在包衣中的量為0.1-1重量份/重量份乙基纖維素。
4．如權(quán)利要求1所述的丙戊酸金屬鹽緩釋片劑，其特征在于，所述輕質(zhì)二氧化硅在包衣中的量為0.05-0.5重量份/重量份乙基纖維素與甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物的混合物。
5．如權(quán)利要求1所述的丙戊酸金屬鹽緩釋片劑，其特征在于，所述甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物中甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯之摩爾比為1∶1。
6．如權(quán)利要求1所述的丙戊酸金屬鹽緩釋片劑，其特征在于，所述包衣還包含增塑劑。
7．如權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的丙戊酸金屬鹽緩釋片劑，其特征在于，所述包衣的重量根據(jù)片芯重量進(jìn)行計(jì)算，為1-20重量％。
8．具有雙層包衣的丙戊酸金屬鹽緩釋片劑，它包括權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的丙戊酸金屬鹽緩釋片劑，其表面還有一層包衣，該包衣含分散在乙基纖維素中的輕質(zhì)二氧化硅。
全文摘要
本發(fā)明提供一種丙戊酸金屬鹽緩釋片劑,它較小型,不受膳食的影響。所述丙戊酸金屬鹽緩釋片劑包括含丙戊酸金屬鹽的片芯,片芯表面有一層包衣,該包衣含分散在乙基纖維素與甲基丙烯酸－甲基丙烯酸甲酯共聚物的混合物中的輕質(zhì)二氧化硅。
文檔編號(hào)A61K9/28GK1213301SQ9719306
公開日1999年4月7日 申請(qǐng)日期1997年3月12日 優(yōu)先權(quán)日1996年3月15日
發(fā)明者浮谷正, 奧村睦男, 筑根忠司 申請(qǐng)人:日研化學(xué)株式會(huì)社