丙戊酸鈉緩釋片及其制備工藝和用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及丙戊酸鈉緩釋片劑及其制備工藝和用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 丙戊酸及其衍生物屬于一線抗癲癇藥物，被機體吸收后均以丙戊酸的形式發(fā)揮作 用，擁有廣泛的抗癇譜，可用于治療癲癇小發(fā)作、肌陣攣發(fā)作、全身性發(fā)作、部分運動性發(fā) 作、失神性發(fā)作和嬰兒痙攣等。如今丙戊酸及其衍生物的治療領(lǐng)域還在進一步擴大，除了抗 癲癇外，經(jīng)FDA通過的適應(yīng)癥還包括雙相性情感障礙和偏頭痛。
[0003] 臨床上，丙戊酸及其相關(guān)鹽的有效血藥濃度通常在40~100 μ g/ml范圍內(nèi)，但由 于其具有較短的生物半衰期，因此，使用該藥物治療時通常需要一日多次給藥(例如每日三 次)以維持足夠的血藥濃度。但是，由于給藥過于頻繁，會造成患者服藥的順應(yīng)性下降，從而 影響治療的效果。因此對丙戊酸及其衍生物的緩釋制劑開發(fā)具有非常重要的現(xiàn)實意義。
[0004] 但是，丙戊酸的不同的鹽在吸濕性和穩(wěn)定性上具有非常大的差異，丙戊酸鎂和雙 丙戊酸鈉吸濕性極小，有報道稱一份丙戊酸鎂樣品原水分3. 14%，放置4年后測定水分僅為 3. 72% ;而丙戊酸鈉卻具有極強的吸濕性，丙戊酸鈉在相對濕度53%的環(huán)境中，放置一晚，該 丙戊酸鈉樣品會完全溶化，吸收水分達43%。正是由于丙戊酸鈉的強吸濕性和不穩(wěn)定的特點 導(dǎo)致其固體制劑開發(fā)難度非常大，所以目前丙戊酸鈉在制劑開發(fā)上，被用于制備液體制劑 (如注射劑或口服液）的報道非常多，而固體制劑的報道卻非常少。市場上大都開發(fā)吸濕性 低、穩(wěn)定性好的雙丙戊酸鈉或丙戊酸鎂的緩控釋片：
[0005] 經(jīng)檢索發(fā)現(xiàn)，僅兩篇專利文獻報道了以丙戊酸鈉為原料制備緩釋制劑：其中， US5019398公開了丙戊酸鈉緩釋片，但文中的丙戊酸鈉緩釋制劑，所能達到的緩釋時間僅為 8小時，釋放速度過快；另外，CN97198537中公開的丙戊酸鈉緩釋微球，其所采用的制備工 藝非常復(fù)雜，生產(chǎn)過程中輔料需要高溫熔融，同時在特定條件下進行噴霧制劑，此工藝不僅 對生產(chǎn)條件要求高，還會導(dǎo)致丙戊酸鈉在高溫溶解過程中不穩(wěn)定、產(chǎn)生雜質(zhì)。
[0006] 從現(xiàn)有公開技術(shù)情況來看，已知的丙戊酸或其衍生物緩釋制劑還有以下不足：
[0007] 1、生產(chǎn)工藝苛刻，環(huán)境條件要求嚴(yán)格。由于丙戊酸鈉的強吸濕性，用于制備固體制 劑時對生產(chǎn)條件要求非?？量蹋ㄐ枰獓?yán)格控制環(huán)境溫度與濕度)，濕度必須至少控制在20% 左右，如此苛刻的生產(chǎn)條件，會導(dǎo)致生產(chǎn)環(huán)節(jié)能耗顯著增加和工藝難度顯著增加，而高能耗 會導(dǎo)致高成本，非常不利于工業(yè)化大生產(chǎn)；
[0008] 2、處方繁雜，輔料種類多、用量大?，F(xiàn)有技術(shù)基本為了達到較好的釋藥效果，常常 需要使用多種阻釋材料配伍來調(diào)節(jié)藥物的釋藥性能，這就會導(dǎo)致制劑的處方復(fù)雜或是用量 較多，引入雜質(zhì)的機會更多，增加制劑成本和制劑難度；
[0009] 3、釋藥時間達不到24小時，一日仍需多次服用。現(xiàn)有技術(shù)中，并沒有24小時的丙 戊酸鈉緩釋片劑的文獻報道，有公開文獻報道的僅為8小時釋藥；
[0010] 4、釋藥效果不理想，釋藥均勻度較差。現(xiàn)有工藝的緩釋片的藥物釋放均勻度不夠 理想，血藥濃度波動較大，不利于臨床治療； toon] 我們知道，對于緩釋骨架片而言，其釋藥過程包含藥物從水化凝膠層向外擴散和 凝膠溶蝕兩個步驟。在研究時我們發(fā)現(xiàn)，凝膠層溶蝕的程度和速度取決于所用凝膠材料的 整體性能，同時也與藥物和其他輔料的溶解性相關(guān)，這些綜合因素決定著骨架片的釋藥行 為和釋藥機制，而其中還涉及到型號不同的HPMC由于所含基團數(shù)目的差別，會具有不同的 水化速度，另外，藥物和其他輔料的性質(zhì)不同還會造成在不同骨架中的釋藥速度差別很大， 這是藥物和各種輔料綜合作用的結(jié)果。所以對于輔料和阻釋材料的種類、型號、用量的選擇 是需要經(jīng)過合理的實驗設(shè)計、篩選、論證后才能確定。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 本發(fā)明的目的在于提供一種能在24小時內(nèi)平穩(wěn)釋藥的丙戊酸鈉緩釋片劑及其制 備工藝和用途。
[0013] 本發(fā)明提供的丙戊酸鈉緩釋片劑，它是由丙戊酸及丙戊酸鈉作為活性成分，加上 藥學(xué)上常用的輔料，配伍高粘度級羥丙甲基纖維素制備而成。
[0014] 所述的丙戊酸的用量為總片重的15. 0%-27. 2%，優(yōu)選為18. 6%-23. 6% ;丙戊酸鈉的 用量為總片重的34. 6%-62. 4%，優(yōu)選為42. 7%-54. 1%。
[0015] 所述的高粘度級羥丙甲基纖維素粘度范圍80000~120000mPa *s，型號為K100M， 其用量為總片重的12. 0%-19. 2%，優(yōu)選12. 0%-17. 1%。
[0016] 所述的藥學(xué)上常用的輔料由填充劑、助流劑、潤滑劑組成。其中，填充劑為總片 重的2. 4%-19. 2%，優(yōu)選4. 5%-16. 0% ;助流劑為總片重的0. 9%-8. 3% ;潤滑劑為總片重的 0· 2%-0· 5%〇
[0017] 其中，填充劑選自乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、微晶纖維素、硫酸鈣、磷酸氫 鈣、預(yù)膠化淀粉中一種或任意組合，優(yōu)選微晶纖維素。
[0018] 其中，助流劑選自滑石粉、微粉硅膠、玉米淀粉中的一種或任意組合；優(yōu)選微粉硅 膠。
[0019] 其中，潤滑劑選自滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鈉、聚乙二醇、月桂 醇硫酸鈉、氫化植物油中的一種或任意組合，優(yōu)選滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂、月桂醇硫酸鈉 中的任意一種。
[0020] 進一步地，所述制劑由如下重量配比之一的原輔料制備而成：
[0021] 丙戊酸鈉 34.6%~62.4% 丙戊酸 15.0%~27.2% HPMC K100M 12.0%~19.2% 微晶纖維素 2.4%~19.2% 微粉硅膠 0.9%~8.3% 潤滑劑 0.2%~0.5%;: 優(yōu)選地， 丙戊酸鈉 42.7%~54.1 % 丙戊酸 18.6%~23.6% HPMC K100M 12.0%~17.1 % 微晶纖維素 4.5%~16.0% 微粉硅膠 0.9%~8:.3% 潤滑劑 0.2%~0.5%。
[0022] 本發(fā)明還提供了上述緩釋制劑的制備工藝，包括如下步驟：
[0023] ( 1)按配比稱取丙戊酸鈉和輔料；
[0024] (2)取丙戊酸鈉、羥丙甲基纖維素、填充劑混合均勻，然后向該混合物中加入丙戊 酸和適宜溶劑，混合均勻制粒；
[0025] (3)所得顆粒與助流劑、潤滑劑混合均勻后，壓片，即得緩釋片。
[0026] 進一步地，步驟（2)中所述溶劑選自乙醇、異丙醇、水中的任意一種或任意組合，優(yōu) 選乙醇，更優(yōu)選95%乙醇。
[0027] 本發(fā)明還提供了上述緩釋制劑在制備治療癲癇、雙向性情感障礙和偏頭痛藥物中 的用途。
[0028] 根據(jù)需要，本發(fā)明的緩釋制劑還可進一步包薄膜衣，制備成為包衣制劑。
[0029] 本發(fā)明通過不同輔料種類和比例的研究后，創(chuàng)造性地單獨使用高粘度級的羥丙甲 纖維素作為丙戊酸鈉緩釋片的阻滯劑，不僅克服了羥丙甲纖維素 K100M由于粘度太高在丙 戊酸鈉緩釋制劑處方中并不被優(yōu)選或單獨使用的技術(shù)偏見，還使用具有強吸濕性的丙戊酸 鈉制造出了能夠24小時平穩(wěn)釋藥的丙戊酸鈉固體制劑。
[0030] 本發(fā)明的緩釋制劑的有益效果如下：
[0031] (1)本發(fā)明緩釋制劑的制備工藝簡單，對生產(chǎn)環(huán)境、設(shè)備條件要求低，輔料種類和 用量少，降低了生產(chǎn)成本，非常適于工業(yè)生產(chǎn)。丙戊酸鈉是一種強吸濕性化合物，如需制備 成固體制劑，在生產(chǎn)過程中常常需要對生產(chǎn)環(huán)境的溫度和濕度做嚴(yán)格的控制。而本發(fā)明的 緩釋制劑，在制備過程中無需專門控制生產(chǎn)環(huán)境的溫度和濕度，也能夠生產(chǎn)制備得到合格 的丙戊酸鈉緩釋制劑，巧妙地克服了現(xiàn)有技術(shù)制劑處方復(fù)雜、對生產(chǎn)條件要求苛刻而造成 生廣成本尚、能耗尚和引入雜質(zhì)機會多的缺陷。
[0032] (2)本發(fā)明創(chuàng)造性地單獨使用了羥丙甲纖維素 K100M，克服了現(xiàn)有技術(shù)中高粘度羥 丙甲纖維素 K100M無法單獨適用于24小時內(nèi)緩釋的丙戊酸鈉制劑的技術(shù)偏見。
[0033] (3 )本發(fā)明的緩釋制劑能夠在24小時內(nèi)持續(xù)釋放藥物。本發(fā)明克服了現(xiàn)有技術(shù)中 丙戊酸鈉無法制備成為固體制劑，緩釋效果也僅為8小時左右，無法達到24小時的技術(shù)難 題?；颊叻帽景l(fā)明的緩釋制劑時，一天僅需服藥一次，增加了患者服藥的順應(yīng)性。
[0034] (4)本發(fā)明的緩釋制劑釋藥速度穩(wěn)定、持續(xù)。本發(fā)明相比于現(xiàn)有的其它緩釋制劑具 有更平穩(wěn)的血藥濃度，大大降低了副作用，增加了用藥的安全性，且從本發(fā)明的釋藥曲線圖 可以看出，本發(fā)明的緩釋制劑克服了現(xiàn)有技術(shù)中緩釋制劑釋藥速度不平穩(wěn)、釋藥不完全的 缺陷。
[0035] 本發(fā)明對涉及到的纖維素衍生物類中的羥丙甲基纖維素（HPMC)品種型號作如 下說明：HPMC K4M的粘度范圍為3000~5600mPa · s ;HPMC KlOM的粘度范圍為8000~ 12000mPa · s ;HPMC K15M 的粘度范圍為 11250 ~21000mPa · s ;HPMC K100M 的粘度范圍為 80000 ~120000mPa · s〇
[0036] 以下通過【具體實施方式】對本發(fā)明作進一步的詳細(xì)描述，但并不限制本發(fā)明，本領(lǐng) 域技術(shù)