人員可以根據(jù)本發(fā)明作出各種改變和變形，只要不脫離本發(fā)明的精神，均應屬于本 發(fā)明所附權(quán)利要求的范圍。
【附圖說明】
[0037] 圖1實施例1中處方1-6的體外釋放曲線；
[0038] 圖2實施例3中處方7-11的體外釋放曲線；
[0039] 圖3實施例3中處方12-21的體外釋放曲線；
【具體實施方式】
[0040] 實施例1
[0041] 制備工藝：按表1中的用量將丙戊酸鈉、羥丙甲基纖維素和微晶纖維素過60目篩 進行混合。將液態(tài)丙戊酸和95%乙醇加入上述混合物中，制軟材，過20目篩制濕顆粒，于 60°C下干燥2h，用20目篩整粒。所得顆粒加入微粉硅膠和潤滑劑混合均勻后，壓片，既得緩 釋片。
[0042] 表1丙戊酸鈉緩釋片（1000片）
[0043]
[0044] 體外釋放測定：
[0045] 選用中國藥典2010年版附錄XD釋放度測定法第一法，以900ml磷酸鹽緩沖溶液 (pH6. 8)為釋放介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為60轉(zhuǎn)/分，在預定時間點（1，2, 3,4, 5,6,8,10,12,16, 20, 24h) 取樣，測定丙戊酸濃度。以時間（h)為橫坐標，累計釋放度（％)為縱坐標，繪制釋放曲線。釋 放度結(jié)果見表2。
[0046] 表2處方釋放度測定
[0047]
[0048] 根據(jù)表2的釋放結(jié)果表明，上述丙戊酸鈉緩釋片能夠在24小時內(nèi)平穩(wěn)釋放，且釋 放完全，并且處方1~6之間的具有相似的釋放效果。
[0049] 實施例2
[0050] 采用實施例1中的丙戊酸鈉緩釋片進行穩(wěn)定性研究，考察用該處方工藝制得的丙 戊酸鈉緩釋片在40°C ±2°C，相對濕度75%±5%的條件下放置6個月的穩(wěn)定性。分別于第 0、1、2、3、6月按表9中項目測定，測定結(jié)果為實施例1中各處方下選取的樣本的測定結(jié)果均 值。
[0051] 表3實施例1處方穩(wěn)定性考察
[0052]
[0053] 以上穩(wěn)定性試驗結(jié)果表明，按實施例1中處方制備的緩釋片經(jīng)過6個月的加速試 驗，各項指標均達標，其穩(wěn)定性符合要求。
[0054] 實施例3
[0055] 制備工藝：按表4和表7中的用量，將丙戊酸鈉、阻滯劑和填充劑過60目篩進行混 合。將液態(tài)丙戊酸和95%乙醇加入上述混合物中，制軟材，過20目篩制濕顆粒，于60°C下干 燥2h，用20目篩整粒。所得顆粒加入微粉硅膠和硬脂酸鎂混合均勻后，壓片，既得緩釋片。 [0056] 表4丙戊酸鈉緩釋片的處方（1000片）
[0057]
[0058]

[0059] 表5丙戊酸鈉緩釋片的處方（1000片）
[0060]
[0061] 體外釋放測定：
[0062] 選用中國藥典2010年版附錄XD釋放度測定法第一法，以900ml磷酸鹽緩沖溶液 (pH6. 8)為釋放介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為60轉(zhuǎn)/分，在預定時間點（1，2, 3,4, 5,6,8,10,12,16, 20, 24h) 取樣，測定丙戊酸濃度。以時間（h)為橫坐標，累計釋放度（％)為縱坐標，繪制釋放曲線。釋 放度結(jié)果見表6和表7。
[0063] 表6釋放度測定
[0064]
[0065]
[0066] 表7釋放度測定
[0067]
[0068] 數(shù)據(jù)結(jié)果分析：
[0069] 表6中處方7、8、9、11在每個時間點對應的釋放度與處方10 (本發(fā)明處方）在每 個時間點對應的釋放度使用單因素方差分析進行比較（n=3)，P值小于0. 05,均具有統(tǒng)計學 差異。從釋放結(jié)果可以看出，處方7、8、9的釋放過快，在12小時內(nèi)即釋放90%以上，近乎完 全，根本滿足不了在24小時內(nèi)緩釋發(fā)揮藥效的效果；處方11的釋放過緩且在24小時內(nèi)釋 放不超過85%，仍滯留大量藥物未釋放。而本發(fā)明處方中羥丙甲基纖維素 K100M與微晶纖維 素配合使用能滿足在24小時內(nèi)緩釋且釋放完全的效果。
[0070] 表7中處方12和處方17-21為本發(fā)明處方，且處方12與處方13~21在每個時間 點對應的釋放度使用單因素方差分析進行比較（n=3)，與處方13~16之間P值小于0. 05， 具有統(tǒng)計學差異，與處方17~21之間P值大于0. 05,不具有統(tǒng)計學差異。從釋放結(jié)果看出， 處方13、16的釋放過快，在12小時內(nèi)即釋放85%以上，近乎完全，滿足不了在24小時內(nèi)緩 釋發(fā)揮藥效的效果；處方14、15的釋放過緩且在24小時內(nèi)釋放不超過85%，骨架內(nèi)仍滯留 大量藥物未釋放至藥效不能充分發(fā)揮，而本發(fā)明可以使丙戊酸鈉在24小時內(nèi)緩釋且釋放 完全。但是，處方組合如果超出一定含量范圍則會導致藥物釋放過快，如處方13中羥丙甲 基纖維素 K100M含量低于12. 0%，處方16中微晶纖維素含量高于19. 2% ;或是釋放不完全， 如處方14中羥丙甲基纖維素 K100M含量高于19. 2%，處方15中微晶纖維素含量低于2. 4%。 另外，處方12與17~21的釋放結(jié)果之間無統(tǒng)計學差異，則說明羥丙甲基纖維素 K100M含 量在12. 0%~19. 2%范圍內(nèi)并且微晶纖維素含量在2. 4%~19. 2%范圍內(nèi)的組合可以滿足 藥物在24小時內(nèi)緩釋且釋放完全的效果。
[0071] 結(jié)論：本發(fā)明不僅克服了現(xiàn)有技術(shù)的偏見(丙戊酸鈉不易于制備固體制劑且HPMC K100M無法單獨用于制備丙戊酸鈉緩釋片)，而且得到了比現(xiàn)有技術(shù)釋放效果更好的丙戊酸 鈉緩釋片。
【主權(quán)項】
1. 一種丙戊酸鈉緩釋片劑，其特征在于：其活性成分為丙戊酸及丙戊酸鈉，并且含有 粘度范圍為80000~120000mPa?s粘度級的羥丙甲基纖維素和其它藥用輔料，其中，所 述的丙戊酸的用量為總片重的15. 0%_27. 2%，優(yōu)選為18. 6%-23. 6% ;丙戊酸鈉的用量為總 片重的34. 6%-62. 4%，優(yōu)選為42. 7%-54. 1% ;其中，所述的羥丙甲基纖維素用量為總片重的 12. 0%-19. 2%，優(yōu)選 12. 0%-17. 1%。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的丙戊酸鈉緩釋片劑，其特征在于：所述其它藥用輔料包括填 充劑、助流劑和潤滑劑；其中，填充劑為總片重的2. 4%-19. 2%，優(yōu)選4. 5%-16. 0% ;助流劑為 總片重的0. 9%-8. 3% ;潤滑劑為總片重的0. 2%-0. 5%。3. 根據(jù)權(quán)利要求1-2任意一項所述的丙戊酸鈉緩釋片劑，其特征在于：所述填充劑選 自乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、微晶纖維素、硫酸媽、磷酸氫媽、預膠化淀粉中一種或 任意組合，優(yōu)選微晶纖維素；所述助流劑選自滑石粉、微粉硅膠、玉米淀粉中的一種或任意 組合，優(yōu)選微粉硅膠；所述潤滑劑選自滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鈉、聚乙 二醇、月桂醇硫酸鈉、氫化植物油中的一種或任意組合，優(yōu)選滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂、月 桂醇硫酸鈉中的一種。4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3任意一項所述的丙戊酸鈉緩釋片劑，其特征在于：所述制劑由如 下重量配比之一的原輔料制備而成： 丙戊酸鈉 34.6%-62.4% 丙戊酸 15.0%-27.2% IIPMCK100M 12.0%~19.2% 微晶纖維素 2.4%~19.2% 微粉硅膠 0.9%~8.3% 潤滑劑 0.2%~0.5%; 優(yōu)選地， 丙戊酸鈉 42.7%~54.1% 丙戊酸 18,6%~23.6% HPMCK100M 12.0%~17.1 % 微晶纖維素 4.5%~16.0% 微粉硅膠 0.9%~8.3% 潤滑刺 0.2%~0.5%。5. 根據(jù)權(quán)利要求1-4任意一項所述的丙戊酸鈉緩釋片劑的制備方法，其特征在于它包 含如下步驟： (1) 按配比稱取丙戊酸鈉和輔料； (2) 取丙戊酸鈉、羥丙甲基纖維素、填充劑混合均勻，然后向該混合物中加入丙戊酸和 適宜溶劑，混合均勻制粒； (3) 所得顆粒與助流劑、潤滑劑混合均勻后，壓片，即得緩釋片。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的丙戊酸鈉緩釋片劑的制備方法，其特征在于：步驟（2)中所述 適宜溶劑選自乙醇、異丙醇、水中的任意一種或任意組合，優(yōu)選乙醇，更優(yōu)選95%乙醇。7. 根據(jù)權(quán)利要求1-6中任意一項所述的丙戊酸鈉緩釋片劑，其特征在于：所述的緩釋 片劑還可進一步包薄膜衣，制備成為包衣制劑。8. 權(quán)利要求1-4和7中任意一項所述的丙戊酸鈉緩釋片劑在制備治療癲癇、雙向性情 感障礙和偏頭痛藥物中的用途。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種丙戊酸鈉緩釋片劑，還公開了該緩釋片劑的處方和制備工藝。該緩釋片劑能夠在24小時內(nèi)持續(xù)并穩(wěn)定地釋放藥物，使患者服藥后獲得更平穩(wěn)的血藥濃度，降低副作用，增加患者的順應性，且本發(fā)明緩釋片劑的制備工藝簡單，便于工業(yè)生產(chǎn)。<pb pnum="1" />
【IPC分類】A61K31/19, A61K47/38, A61K9/22, A61P25/06, A61P25/08, A61P25/00
【公開號】CN105012264
【申請?zhí)枴緾N201410158441
【發(fā)明人】何勤, 況其方, 林科名, 李文婕, 陳剛
【申請人】四川科瑞德制藥有限公司
【公開日】2015年11月4日
【申請日】2014年4月16日