本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種含賴諾普利的緩控釋透皮貼劑。
背景技術(shù)：
賴諾普利是新一代血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，它主要通過(guò)抑制腎上腺素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)來(lái)降低血壓，主要用于治療原發(fā)性高血壓。其結(jié)構(gòu)式為：
分子式：c21h35n3o7。
現(xiàn)在國(guó)內(nèi)賴諾普利的制劑主要為薄膜包衣的口服片劑，每次口服5～10mg，一日一次。其口服后血漿峰值濃度一般在服藥后7小時(shí)左右出現(xiàn)，但急性心肌梗塞病人血漿峰值濃度出現(xiàn)時(shí)間有輕微的滯后趨勢(shì)，多次用藥后累積有效半衰期為12.6小時(shí)，其血藥濃度衰減呈延長(zhǎng)末端相，但并不導(dǎo)致藥物積聚。
高血壓病人的發(fā)作具有晝夜節(jié)律性的特點(diǎn)。人體血壓在24h內(nèi)呈現(xiàn)節(jié)律變化，在清晨醒后迅速升至峰值，半夜至谷值。晨峰現(xiàn)象是血壓的兩個(gè)重要特征，因此理想的降壓藥，應(yīng)具有較好的依從性，并應(yīng)在24小時(shí)周期內(nèi)平穩(wěn)降壓，保證高血壓患者安全度過(guò)心腦血管事件的各個(gè)突發(fā)情況，并有效保護(hù)心、腦及腎等靶向器官的功能。針對(duì)如上所述人體的血壓節(jié)律變化，選擇合適的藥物及合理給藥時(shí)間，使藥物作用與高血壓發(fā)生的節(jié)律一致，從而達(dá)到最佳的治療效果和降低藥物不良反應(yīng)的目的成為高血壓藥物研制時(shí)關(guān)注的重點(diǎn)。
目前市場(chǎng)中賴諾普利制劑均為普通片劑和膠囊劑，均不能保證服用后24小時(shí)內(nèi)病人血藥濃度穩(wěn)定，達(dá)不到理想的降壓效果。中國(guó)發(fā)明專利cn103006612提供了一種賴諾普利的遲釋緩釋片劑及其制備方法，其公開(kāi)了一種賴諾普利的緩釋制劑，該制劑在藥物外的薄膜包衣上進(jìn)行打孔來(lái)制成片劑，并將其主成分通過(guò)包衣的孔徑來(lái)釋放出。該專利可達(dá)到24小時(shí)內(nèi)平穩(wěn)降壓效果，但其工藝復(fù)雜，工藝相關(guān)技術(shù)參數(shù)不易控制，重現(xiàn)性差，釋放速度也不穩(wěn)定。同時(shí)對(duì)患者而言其服藥順應(yīng)性不好，每周仍然需要多次給藥。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中存在的缺陷，本發(fā)明的目的在于提供一種含賴諾普利的緩控釋透皮貼劑，能長(zhǎng)時(shí)間的維持平穩(wěn)的血藥濃度，重現(xiàn)性好，釋放速度穩(wěn)定。
為達(dá)到以上目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案是：
一種含賴諾普利的緩控釋透皮貼劑，包括藥物儲(chǔ)庫(kù)層、背襯層和保護(hù)層，所述藥物儲(chǔ)庫(kù)層由賴諾普利、儲(chǔ)庫(kù)基質(zhì)和促滲透劑組成，按質(zhì)量百分比計(jì)，所述藥物儲(chǔ)庫(kù)層中各組分含量如下：
賴諾普利2.5％～25％
儲(chǔ)庫(kù)基質(zhì)70％～97％
促滲透劑0.5％～5％。
在上述技術(shù)方案的基礎(chǔ)上，所述儲(chǔ)庫(kù)基質(zhì)為硅酮壓敏膠、聚異丁烯壓敏膠、丙烯酸酯壓敏膠、卡波姆、三乙醇胺、聚維酮、甲基纖維素、乙基纖維素或羧甲基纖維素鈉中的至少一種。
在上述技術(shù)方案的基礎(chǔ)上，所述促滲透劑為卵磷脂和氮酮的復(fù)配物，所述促滲透劑中卵磷脂和氮酮所占質(zhì)量百分比的比例為1:2/3～3/2。
在上述技術(shù)方案的基礎(chǔ)上，所述保護(hù)層材料選自聚乙烯、聚苯乙烯、聚四氯乙烯或經(jīng)過(guò)涂蠟/有機(jī)硅隔離處理過(guò)的防粘紙。
在上述技術(shù)方案的基礎(chǔ)上，所述背襯層由對(duì)藥物不通透的柔性材料制成，所述背襯層選自無(wú)紡布、聚氯乙烯、聚乙烯、聚苯乙烯、聚酯或上述物質(zhì)組成的復(fù)合薄層。
在上述技術(shù)方案的基礎(chǔ)上，所述含賴諾普利的緩控釋透皮貼劑還包括粘貼層，所述粘貼層為空白壓敏膠層。
在上述技術(shù)方案的基礎(chǔ)上，所述粘貼層包括硅酮壓敏膠、丙烯酸酯壓敏膠、天然橡膠和卡波姆中的一種或幾種。
在上述技術(shù)方案的基礎(chǔ)上，每貼所述緩控釋透皮貼劑的藥物儲(chǔ)庫(kù)層中含有有效劑量的賴諾普利10mg～80mg，所述儲(chǔ)庫(kù)層中儲(chǔ)庫(kù)基質(zhì)的含量為50-150mg/cm2。
在上述技術(shù)方案的基礎(chǔ)上，所述含賴諾普利的緩控釋透皮貼劑的藥物釋放率為95-98％。
在上述技術(shù)方案的基礎(chǔ)上，所述藥物儲(chǔ)庫(kù)層中賴諾普利與促滲透劑所占質(zhì)量百分比的比例為4:0.5～1.5。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于：
(1)本發(fā)明的含賴諾普利的緩控釋透皮貼劑與目前市場(chǎng)上的賴諾普利普通片劑、膠囊或口服緩釋制劑相比，藥物釋放更加均勻，重現(xiàn)性好，療效確定、質(zhì)量穩(wěn)定。
(2)本發(fā)明的含賴諾普利的緩控釋透皮貼劑通過(guò)添加卵磷脂和氮酮的復(fù)配促滲透劑來(lái)使主成分能在長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)的持續(xù)穩(wěn)定的釋放，避免口服用藥時(shí)肝臟的首過(guò)效應(yīng)和胃腸道刺激反應(yīng)，較已有賴諾普利普通片劑、膠囊或口服緩釋制劑可提供更長(zhǎng)的血藥濃度平穩(wěn)期，每1-8天只用給藥一次即可，服藥順應(yīng)性較好。
(3)本發(fā)明的含賴諾普利的緩控釋透皮貼劑使用方便，將保護(hù)層撕下貼于皮膚上即可，用藥過(guò)程中，如發(fā)生藥物副作用，撕下即可終止給藥，需要時(shí)再繼續(xù)貼上即可，提高了患者用藥安全性。
具體實(shí)施方式
以下結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明。
本發(fā)明實(shí)施例提供一種含賴諾普利的緩控釋透皮貼劑，包括藥物儲(chǔ)庫(kù)層、背襯層和保護(hù)層，藥物儲(chǔ)庫(kù)層由賴諾普利、儲(chǔ)庫(kù)基質(zhì)和促滲透劑組成，按質(zhì)量百分比計(jì)，藥物儲(chǔ)庫(kù)層中各組分含量如下：
賴諾普利2.5～25％
儲(chǔ)庫(kù)基質(zhì)70％～97％
促滲透劑0.5％～5％。
其中，儲(chǔ)庫(kù)基質(zhì)可為硅酮壓敏膠、聚異丁烯壓敏膠、丙烯酸酯壓敏膠、卡波姆、三乙醇胺、聚維酮、甲基纖維素、乙基纖維素和羧甲基纖維素鈉中的一種或幾種的混合物。促滲透劑可為卵磷脂和氮酮的復(fù)配物；保護(hù)層的材料可選用聚乙烯、聚苯乙烯、聚四氯乙烯或使用經(jīng)過(guò)涂蠟或有機(jī)硅隔離處理過(guò)的防粘紙；背襯層可由對(duì)藥物不通透的柔性材料制成，如可選用無(wú)紡布、聚氯乙烯、聚乙烯、聚苯乙烯、聚酯或上述物質(zhì)組成的復(fù)合薄層。
本發(fā)明實(shí)施例中的含賴諾普利的緩控釋透皮貼劑還可包括粘貼層，粘貼層可為空白壓敏膠層。粘貼層的材質(zhì)可根據(jù)實(shí)際制藥需求選擇，如可選用硅酮壓敏膠、丙烯酸酯壓敏膠、天然橡膠和卡波姆中的一種或幾種。
本發(fā)明中主要通過(guò)賴諾普利與促滲透劑的相互作用來(lái)使賴諾普利釋放均勻，從而達(dá)到長(zhǎng)時(shí)間的維持血藥濃度的穩(wěn)定的效果。一般來(lái)說(shuō)，本發(fā)明實(shí)施例中的含賴諾普利的緩控釋透皮貼劑的釋藥時(shí)間為1-8天，其釋放量為10mg/天。經(jīng)試驗(yàn)得到的藥物儲(chǔ)庫(kù)層中賴諾普利與促滲透劑的質(zhì)量百分比為4:0.5-1.5，其優(yōu)選比例范圍可為4:0.95-1.05，經(jīng)試驗(yàn)證明，使用優(yōu)選范圍內(nèi)配比的本發(fā)明含賴諾普利的緩控釋透皮貼劑其藥物透皮速率較普通配比產(chǎn)品增加5％左右，藥物累計(jì)透過(guò)量提升1-2％。
每貼本發(fā)明含賴諾普利的緩控釋透皮貼劑的釋藥面積為1cm2～4cm2，透皮速度為0.05mg/h·cm2～0.15mg/h·cm2，持續(xù)釋放藥物1～8天。可將所述儲(chǔ)庫(kù)層中儲(chǔ)庫(kù)基質(zhì)用量定為50-150mg/cm2，優(yōu)選為80-120mg/cm2。給藥時(shí)取制得的本發(fā)明中含賴諾普利的緩控釋透皮貼劑貼于皮膚即可，每日用量為10mg，根據(jù)時(shí)間長(zhǎng)短選用不同劑量的貼劑。這種給藥方式既可滿足一般治療過(guò)程中賴諾普利使用的有效劑量，滿足治療需求；又可如后試驗(yàn)數(shù)據(jù)所示，在調(diào)整不大的前提下，顯著提高患者的血藥峰值時(shí)間和血藥濃度半衰期，起到長(zhǎng)期穩(wěn)定給藥的效果。
下面，通過(guò)6個(gè)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步說(shuō)明。
實(shí)施例1
本發(fā)明實(shí)施例提供一種含賴諾普利的緩控釋透皮貼劑，包括藥物儲(chǔ)庫(kù)層、背襯層和保護(hù)層，所述藥物儲(chǔ)庫(kù)層由賴諾普利、儲(chǔ)庫(kù)基質(zhì)和促滲透劑組成，每貼所述含賴諾普利的緩控釋透皮貼劑含有有效劑量的賴諾普利80mg，按質(zhì)量百分比計(jì)，所述藥物儲(chǔ)庫(kù)層中含賴諾普利16％、儲(chǔ)庫(kù)基質(zhì)80％、促滲透劑4％，藥物儲(chǔ)庫(kù)層中儲(chǔ)庫(kù)基質(zhì)的含量為100mg/cm2。
每1000貼該實(shí)施例中透皮貼劑的藥物儲(chǔ)庫(kù)層內(nèi)含有：賴諾普利80g、聚異丁烯壓敏膠400g、卵磷脂10g、氮酮10g。其背襯層為聚氯乙烯，保護(hù)層為聚乙烯。
實(shí)施例2
本發(fā)明實(shí)施例提供一種含賴諾普利的緩控釋透皮貼劑，包括藥物儲(chǔ)庫(kù)層、背襯層、保護(hù)層和粘貼層，所述藥物儲(chǔ)庫(kù)層由賴諾普利、儲(chǔ)庫(kù)基質(zhì)和促滲透劑組成，每貼所述含賴諾普利的緩控釋透皮貼劑含有有效劑量的賴諾普利40mg，按質(zhì)量百分比計(jì)，所述藥物儲(chǔ)庫(kù)層中含賴諾普利10％、儲(chǔ)庫(kù)基質(zhì)87.75％、促滲透劑2.25％，藥物儲(chǔ)庫(kù)層中儲(chǔ)庫(kù)基質(zhì)的含量為87.75mg/cm2。
每1000貼該實(shí)施例中透皮貼劑的藥物儲(chǔ)庫(kù)層內(nèi)含有：賴諾普利40g、硅酮壓敏膠320g、卡波姆15g、三乙醇胺16g、卵磷脂4.5g、氮酮4.5g。其背襯層為無(wú)紡布，保護(hù)層為經(jīng)過(guò)涂蠟或有機(jī)硅隔離處理過(guò)的防粘紙，粘貼層為硅酮壓敏膠。
實(shí)施例3
本發(fā)明實(shí)施例提供一種含賴諾普利的緩控釋透皮貼劑，包括藥物儲(chǔ)庫(kù)層、背襯層、保護(hù)層，所述藥物儲(chǔ)庫(kù)層由賴諾普利、儲(chǔ)庫(kù)基質(zhì)和促滲透劑組成，每貼所述含賴諾普利的緩控釋透皮貼劑含有有效劑量的賴諾普利80mg，按質(zhì)量百分比計(jì)，所述藥物儲(chǔ)庫(kù)層中含賴諾普利25％、儲(chǔ)庫(kù)基質(zhì)70％、促滲透劑5％，藥物儲(chǔ)庫(kù)層中儲(chǔ)庫(kù)基質(zhì)的含量為50mg/cm2。
每1000貼該實(shí)施例中透皮貼劑的藥物儲(chǔ)庫(kù)層內(nèi)含有：賴諾普利80g、硅酮壓敏膠287g、聚維酮5g、甲基纖維素8g、卵磷脂12g、氮酮8g。其背襯層為聚酯膜，保護(hù)層為聚四氯乙烯膜。
實(shí)施例4
本發(fā)明實(shí)施例提供一種含賴諾普利的緩控釋透皮貼劑，包括藥物儲(chǔ)庫(kù)層、背襯層、保護(hù)層和粘貼層，所述藥物儲(chǔ)庫(kù)層由賴諾普利、儲(chǔ)庫(kù)基質(zhì)和促滲透劑組成，每貼所述含賴諾普利的緩控釋透皮貼劑含有有效劑量的賴諾普利80mg，按質(zhì)量百分比計(jì)，所述藥物儲(chǔ)庫(kù)層中含賴諾普利25％、儲(chǔ)庫(kù)基質(zhì)70％、促滲透劑5％，藥物儲(chǔ)庫(kù)層中儲(chǔ)庫(kù)基質(zhì)的含量為50mg/cm2。
每1000貼該實(shí)施例中透皮貼劑的藥物儲(chǔ)庫(kù)層內(nèi)含有：賴諾普利80g、硅酮壓敏膠380g、聚維酮12g、羧甲基纖維素鈉8g、卵磷脂11g、氮酮9g。其背襯層為聚氯乙烯、聚乙烯和聚苯乙烯膜組成的復(fù)合薄層，保護(hù)層為聚苯乙烯膜，粘貼層為硅酮壓敏膠。
實(shí)施例5
本發(fā)明實(shí)施例提供一種含賴諾普利的緩控釋透皮貼劑，包括藥物儲(chǔ)庫(kù)層、背襯層、保護(hù)層和粘貼層，所述藥物儲(chǔ)庫(kù)層由賴諾普利、儲(chǔ)庫(kù)基質(zhì)和促滲透劑組成，每貼所述含賴諾普利的緩控釋透皮貼劑含有有效劑量的賴諾普利10mg，按質(zhì)量百分比計(jì)，所述藥物儲(chǔ)庫(kù)層中含賴諾普利2.5％、儲(chǔ)庫(kù)基質(zhì)97％、促滲透劑0.5％，藥物儲(chǔ)庫(kù)層中儲(chǔ)庫(kù)基質(zhì)的含量為150mg/cm2。
每1000貼該實(shí)施例中透皮貼劑的藥物儲(chǔ)庫(kù)層內(nèi)含有：賴諾普利10g、丙烯酸酯壓敏膠880g、乙基纖維素105g、卵磷脂3g、氮酮2g。其背襯層為聚氯乙烯、聚乙烯和聚苯乙烯膜組成的復(fù)合薄層，保護(hù)層為聚乙烯膜，粘貼層為丙烯酸酯壓敏膠和卡波姆的混合物。
實(shí)施例6
本發(fā)明實(shí)施例與實(shí)施例4的區(qū)別在于：本實(shí)施例中沒(méi)有添加促滲透劑，并將粘貼層換為天然橡膠。
本發(fā)明各實(shí)施例中壓敏膠的制備方法為本領(lǐng)域常規(guī)方法，各實(shí)施例中透皮貼劑的制備方法如下所示：
s1、取所述儲(chǔ)庫(kù)基質(zhì)，與卵磷脂和氮酮混合加熱至70℃軟化，攪拌均勻；
s2、取賴諾普利加適量水溶解后加入步驟s1混合物中，攪拌，混合均勻；
s3、將步驟s2所得混合物涂布于保護(hù)層上，控制好厚度，在50℃下烘干，覆上背襯層，剪成每片4cm2即得。
為檢測(cè)本發(fā)明各實(shí)施例中含賴諾普利的緩控釋透皮貼劑的皮膚滲透效果，進(jìn)行如下皮膚吸收透過(guò)率試驗(yàn)：
取實(shí)施例1-6的樣品，測(cè)定其透過(guò)率，具體方法如下：
取小鼠6只，去毛，小鼠皮剝下，去除油脂層。將處理后的小鼠皮置于夾層玻璃瓶中，瓶中盛有體積100ml，ph值為6.8的磷酸鹽緩沖液，使用磁力攪拌器進(jìn)行攪拌，夾層加熱溫度為32℃，取4cm2樣品貼于小鼠皮上，分別于2h、4h、8h、24h、48h、72h、96h、120h、144h、168h、196h取樣，然后補(bǔ)足取樣量。檢測(cè)藥物透過(guò)皮膚量，實(shí)施例2取樣到96小時(shí)、實(shí)施例5取樣到24小時(shí)即可。
賴諾普利透過(guò)量的檢測(cè)方法：
采用色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)，用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以乙腈-磷酸鹽緩沖液(0.02mol/l磷酸二氫鈉溶液，用氫氧化鈉試液調(diào)節(jié)ph值至5.0)(8:92)為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為215nm；柱溫50℃。賴諾普利的分離度應(yīng)大于5.0，理論板數(shù)按賴諾普利峰計(jì)算不低于700。
測(cè)定時(shí)，取賴諾普利對(duì)照品，精密稱定，用水溶解并定量稀釋制成每1ml中約含0.2mg的溶液，精密量取20μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取各樣品，過(guò)濾，取續(xù)濾液20μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖。按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，即得賴諾普利透過(guò)量的檢測(cè)結(jié)果。
透過(guò)率檢測(cè)結(jié)果如下表所示：
表1實(shí)施例1-6中賴諾普利透過(guò)量
由試驗(yàn)數(shù)據(jù)可知，本發(fā)明各實(shí)施例中含賴諾普利的緩控釋透皮貼劑使用時(shí)其賴諾普利透過(guò)量和累計(jì)釋放時(shí)間呈良好的線性關(guān)系。在增加由卵磷脂和氮酮的復(fù)配物組成的促滲透劑后，與對(duì)照組(實(shí)施例6)相比，單位時(shí)間內(nèi)的賴諾普利透過(guò)量增加了20％左右；同時(shí)通過(guò)透過(guò)量-時(shí)間曲線可看出，在增加促滲透劑后，賴諾普利透過(guò)量和累計(jì)釋放時(shí)間更趨向線性關(guān)系，其藥物釋放更加平穩(wěn)。
為檢測(cè)本發(fā)明各實(shí)施例中含賴諾普利的緩控釋透皮貼劑的血藥含量控制效果，進(jìn)行如下試驗(yàn)：
取實(shí)施例1-3的樣品，將含賴諾普利的緩控釋透皮貼劑樣品貼于試驗(yàn)組患者皮膚，按每日用量10mg計(jì)算，根據(jù)各組樣品中賴諾普利的有效劑量訂立給藥時(shí)間及頻率，連續(xù)給藥6天；對(duì)照組使用市面上購(gòu)買的賴諾普利口服片劑(品名：賴諾普利片(商品名捷賜瑞)、生產(chǎn)公司：英國(guó)astrazenecauklimited、注冊(cè)證號(hào)：h20091050，2009-12-02、藥品特性：化學(xué)藥品，10mg)，采用每日取賴諾普利有效劑量10mg的量片劑，每隔12h服用5mg的方式進(jìn)行口服，連續(xù)服用6天，并分別于第一次給藥/服藥后2h、4h、8h、12h、16h、24h、36h、48h、60h、72h、84h、96h、108h、120h、132h、144h、156h、168h、180h、192h，采用hplc-ms/ms測(cè)定其血藥濃度，記錄服用者的血藥含量，并利用das軟件對(duì)血藥濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)模型擬合和參數(shù)計(jì)算。
各組血藥含量檢測(cè)結(jié)果如下表所示：
表2實(shí)施例1-3及對(duì)照組中患者的血藥含量
由試驗(yàn)數(shù)據(jù)可知，本發(fā)明貼劑與常規(guī)口服片劑在連續(xù)服藥時(shí)其血藥濃度變化均呈周期波動(dòng)，最后一次給藥后的血藥濃度變化趨勢(shì)基本與單次給藥時(shí)的情況相似：本發(fā)明貼劑給藥后的血藥濃度緩慢上升，達(dá)峰后又緩慢下降；而常規(guī)口服片劑的血藥濃度則快速上升，達(dá)峰后快速下降。在給藥后3～24h內(nèi)的對(duì)應(yīng)時(shí)間點(diǎn)二者血藥濃度都存在顯著差別，本發(fā)明貼劑停藥后12h的濃度為常規(guī)口服片劑停藥后12h濃度的近2倍，本發(fā)明貼劑停藥后24h的濃度是常規(guī)口服片劑停藥后12h濃度的近4倍，這種顯著的差別，表明本發(fā)明貼劑的緩釋效果。對(duì)比本發(fā)明實(shí)施例和對(duì)照組中穩(wěn)態(tài)時(shí)的血藥濃度值和血藥濃度可知，本發(fā)明貼劑的制劑工藝并不影響藥物的吸收，只是對(duì)其吸收速率起到調(diào)控作用，達(dá)到控釋藥量，延緩血藥濃度衰減的目的。
本發(fā)明不局限于上述實(shí)施方式，對(duì)于本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可以做出若干改進(jìn)和潤(rùn)飾，這些改進(jìn)和潤(rùn)飾也視為本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。本說(shuō)明書中未作詳細(xì)描述的內(nèi)容屬于本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員公知的現(xiàn)有技術(shù)。