本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及經(jīng)胃腸道給藥的利培酮速溶和/或速釋固體口服膜劑及其制備方法。

背景技術(shù)：

利培酮(risperidon)是一種具有獨(dú)特平衡機(jī)理的5-羥色胺/多巴胺拮抗劑，對(duì)精神分裂癥陽(yáng)性陰性癥狀都有效，也可改善認(rèn)知功能，利于患者重返社會(huì)。目前，國(guó)內(nèi)臨床應(yīng)用的利培酮制劑主要有片劑(1mg、2mg和3mg)、分散片(1mg)、膠囊(1mg)、口服液(30ml:30mg)、口腔崩解片(0.5mg、1mg和2mg)以及微球注射液(25mg、37.5mg和50mg)等。西安楊森制藥有限公司生產(chǎn)的商品名為“維思通”的利培酮片劑為國(guó)內(nèi)首次上市品種，于2001年批準(zhǔn)上市。

中國(guó)藥典2015年版四部制劑通則0125膜劑的定義：膜劑系指原料藥物與適宜的成膜材料經(jīng)加工制成的膜狀制劑，供口服或黏膜用。

膜劑按用途分類(lèi)，分為起局部作用膜劑和全身作用膜劑，起局部作用的膜劑直接作用于病灶部位，因此要求在病灶部位停留時(shí)間長(zhǎng)，作用時(shí)間長(zhǎng)。起局部作用的膜劑，藥物一般不進(jìn)入血液循環(huán)；起全身作用的膜劑，多采用口服給藥，藥物有2種吸收途徑，經(jīng)黏膜吸收和經(jīng)胃腸道吸收，藥物均需進(jìn)入血液循環(huán)。經(jīng)口腔黏膜(如舌下黏膜)吸收，可避免藥物的首過(guò)效應(yīng)，提高生物利用度，藥物起效快，適用于有首過(guò)效應(yīng)的藥物或須迅速起效的藥物；經(jīng)胃腸道吸收，可以是速釋制劑，也可以是普通制劑，還可以是緩釋制劑或腸溶制劑。

利培酮口服后主要通過(guò)胃腸道吸收，幾乎不通過(guò)舌下黏膜吸收，因此將利培酮制成膜劑應(yīng)是口服給藥、經(jīng)胃腸道吸收、全身作用的膜劑，屬固體口服制劑。

在片劑中有種劑型口崩片，系指在口腔中不需要用水即能迅速崩解或溶解的片劑，一般適用于小劑量原料藥物，常用于吞咽困難或不配合服藥的患者。膜劑的缺點(diǎn)就是載藥量小，因此同樣適用于小劑量原料藥物，口溶膜劑服藥后也無(wú)須喝水，這種膜劑服用方法及釋藥特點(diǎn)與口崩片非常相似，同樣適合一些特殊病人(精神病、老年癡呆癥、癲癇病人等)和老人、孩子服用，與口崩片比，膜劑還具有黏附后不易吐出，沒(méi)有堵塞喉嚨的危險(xiǎn)，因此此種膜劑(我們暫時(shí)命名為口溶膜)臨床服藥依從性比口崩片更好?？诒榔捎弥苯訅浩ê屠鋬龈稍锓ㄖ苽洌a(chǎn)成本較高，而口溶膜制備方法通常有流延法和熱熔法，生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單，成本較低，因此口溶膜這種藥物劑型值得研究開(kāi)發(fā)。

開(kāi)發(fā)口溶膜劑的理由：方便部分人群用藥，如老人、兒童、吞咽困難或特殊環(huán)境下的病人用藥，該劑型與普通片劑相比，在口腔中不需要用水或用少量水即能迅速崩解或溶解，并可提供一種新的服用方法，其特點(diǎn)為：無(wú)需用水或用少量水，藥物置于舌上，遇唾液迅速溶解或崩解后(一般要求在4～30秒溶解或分散)，借吞咽動(dòng)作入胃起效。該劑型針對(duì)癲癇、精神分裂、老年癡呆癥、兒童制劑還是很有優(yōu)勢(shì)的，生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單，成本較低。缺點(diǎn)：適用于小劑量原料藥物。

膜劑制備方法通常有流延法和熱熔法，流延法系將處方中的各組分用溶劑溶解或分散后，延展于載體材料上，干燥成膜。

總體上，于現(xiàn)有技術(shù)中暫未見(jiàn)利培酮速溶和/或速釋固體口服膜劑及該劑型的制備方法相關(guān)的技術(shù)方案。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

為解決現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供了經(jīng)胃腸道給藥的利培酮速溶和/或速釋固體口服膜劑及其制備方法。本發(fā)明所提供的經(jīng)胃腸道給藥的利培酮速溶和/或速釋固體口服膜劑具有極短的崩解時(shí)限，以及快速的溶出度。本發(fā)明所提供的經(jīng)胃腸道給藥的利培酮速溶和/或速釋固體口服膜劑的制備方法操作簡(jiǎn)單，重現(xiàn)性好，制得的口服膜劑劑型藥物崩解時(shí)限短、溶出快。

本發(fā)明所提供的技術(shù)方案如下：

一種經(jīng)胃腸道給藥的利培酮速溶和/或速釋固體口服膜劑，每個(gè)劑量單位的口服膜劑包括：1～3mg的利培酮，5.0～40.0wt％的填充劑，20.0～45.0wt％成膜材料，1.0～5.0wt％穩(wěn)定劑，10.0～25.0wt％增塑劑，0～5.0wt％的矯味劑，0～1.0wt％的遮光劑。

具體的，每個(gè)劑量單位的口服膜劑包括1mg、2mg或3mg的利培酮。

具體的，所述的填充劑為微晶纖維素、麥芽糊精、淀粉、預(yù)膠化淀粉中的任意一種或多種的組合。

具體的，所述的成膜材料為羥丙甲基纖維素e-6、羥丙甲基纖維素e-15、羥丙甲基纖維素e-50中的任意一種或多種的組合。

具體的，所述的穩(wěn)定劑為枸櫞酸和/或枸櫞酸鈉。

具體的，所述的增塑劑為甘油。

優(yōu)選的，所述的矯味劑和/或所述的遮光劑的含量大于零。

具體的，所述的矯味劑為三氯蔗糖、蔗糖、糖精鈉、甜菊苷、阿斯帕坦、薄荷腦中的任意一種或多種的組合。

具體的，所述的遮光劑為二氧化鈦。

具體的，利培酮在膜劑中的含量為1.0～10.0wt％。

本發(fā)明所提供的經(jīng)胃腸道給藥的利培酮速溶和/或速釋固體口服膜劑，在口腔中崩解和溶化快，崩解時(shí)限小于30秒，溶化時(shí)限小于60秒，較現(xiàn)有技術(shù)的利培酮片劑，具有更短的崩解時(shí)限和更快的溶出度。其可作為藥品，也可作為保健食品。

本發(fā)明還提供了一種經(jīng)胃腸道給藥的利培酮速溶和/或速釋固體口服膜劑的制備方法，包括以下步驟：

將利培酮、穩(wěn)定劑、增塑劑、遮光劑、成膜材料、填充劑、矯味劑和溶劑研磨及攪拌混勻后靜置消泡，加入到連續(xù)式涂布機(jī)中，連續(xù)涂膜，干燥后裁剪，得到經(jīng)胃腸道給藥的利培酮速溶和/或速釋固體口服膜劑，其中，每個(gè)劑量單位的口服膜劑包括：1～3mg的利培酮，5.0～40.0wt％的填充劑，20.0～45.0wt％成膜材料，1.0～5.0wt％穩(wěn)定劑，10.0～25.0wt％增塑劑，0～5.0wt％的矯味劑，0～1.0wt％的遮光劑。

具體的，干燥溫度為70±15℃。

具體的，每個(gè)劑量單位的口服膜劑包括1mg、2mg或3mg的利培酮。

具體的，所述的填充劑為微晶纖維素、麥芽糊精、淀粉、預(yù)膠化淀粉中的任意一種或多種的組合。

具體的，所述的成膜材料為羥丙甲基纖維素e-6、羥丙甲基纖維素e-15、羥丙甲基纖維素e-50中的任意一種或多種的組合。

具體的，所述的穩(wěn)定劑為枸櫞酸和/或枸櫞酸鈉。

具體的，所述的增塑劑為甘油。

優(yōu)選的，所述的矯味劑和/或所述的遮光劑的含量大于零。

具體的，所述的矯味劑為三氯蔗糖、蔗糖、糖精鈉、甜菊苷、阿斯帕坦、薄荷腦中的任意一種或多種的組合。

具體的，所述的遮光劑為二氧化鈦。

具體的，利培酮在膜劑中的含量為1.0～10.0wt％。

利培酮屬于生物藥劑學(xué)bcsⅱ類(lèi)藥品，即為低溶解性、高滲透性藥物，這類(lèi)藥物由于溶解度較低、藥物在胃腸道溶出緩慢，進(jìn)而限制了藥物的吸收，其溶出是吸收的限速過(guò)程，加快藥物的溶出可有效提高該類(lèi)藥物的口服吸收。對(duì)于這類(lèi)藥物體外溶出度是考察制劑質(zhì)量的重要指標(biāo)，溶出度方法和限度應(yīng)能反映其質(zhì)量差異，是處方篩選及制備方法的關(guān)鍵指標(biāo)。而本發(fā)明所提供的經(jīng)胃腸道給藥的利培酮速溶和/或速釋固體口服膜劑的制備方法操作簡(jiǎn)單，重現(xiàn)性好，通過(guò)該制備方法制備得到的利培酮口服膜劑崩解時(shí)限小于30秒，溶出較快，在水、0.1mol·l^-1鹽酸溶液、ph4.5醋酸-醋酸鈉緩沖液、ph6.8磷酸鹽緩沖液四種溶出介質(zhì)中5分鐘均溶出完全，較現(xiàn)有技術(shù)的片劑型利培酮，具有更短的崩解時(shí)限和更快的溶出度。

附圖說(shuō)明

圖1是本發(fā)明所提供的經(jīng)胃腸道給藥的利培酮速溶和/或速釋固體口服膜劑與國(guó)內(nèi)上市的維思通片劑在4種介質(zhì)中的溶出曲線對(duì)比圖。

具體實(shí)施方式

以下對(duì)本發(fā)明的原理和特征進(jìn)行描述，所舉實(shí)施例只用于解釋本發(fā)明，并非用于限定本發(fā)明的范圍。

口溶膜劑釋放較快，為考察口溶膜劑劑型優(yōu)越性，并體現(xiàn)出本發(fā)明制備的利培酮膜劑較普通制劑藥物崩解時(shí)限短、溶出快，具有服用方便的特點(diǎn)，性能評(píng)價(jià)方法(崩解時(shí)限及溶出度)均采用非標(biāo)準(zhǔn)方法。性能評(píng)價(jià)具體方法如下：

崩解時(shí)限：取試管6支，分別往各試管中投入供試品1片，各加溫度為37℃水2ml，采用靜態(tài)方法，觀察并記錄供試品全部崩解溶化的時(shí)間。結(jié)果見(jiàn)表1。

溶出曲線考察選擇在少量溶出介質(zhì)中(100ml)、盡可能低的轉(zhuǎn)速(每分鐘30轉(zhuǎn))、取樣時(shí)間盡可能短(0.5、1、1.5、2、3、5、10分鐘)的條件下進(jìn)行多溶出介質(zhì)(水、0.1mol·l^-1鹽酸溶液、ph4.5醋酸-醋酸鈉緩沖液、ph6.8磷酸鹽緩沖液)溶出曲線考察，分別進(jìn)行了本發(fā)明制備的樣品和國(guó)內(nèi)上市維思通片劑在4種溶出介質(zhì)中4條溶出曲線測(cè)定，并以相似因子f2作為指標(biāo)，對(duì)本發(fā)明制備的樣品與國(guó)內(nèi)上市維思通片劑進(jìn)行溶出曲線比較研究。

本發(fā)明制備的經(jīng)胃腸道給藥的利培酮速溶和/或速釋固體口服膜劑可在30秒內(nèi)崩解完全，比國(guó)內(nèi)上市維思通片劑崩解明顯快；利培酮速溶和/或速釋固體口服膜劑在體外4種介質(zhì)中5分鐘內(nèi)基本釋放完全，溶出快，比國(guó)內(nèi)上市維思通片劑溶出快。

實(shí)施例1

*95％乙醇和純化水在制膜干燥后除去。

制備方法：利培酮原料藥、微晶纖維素、麥芽糊精、三氯蔗糖等所有輔料均過(guò)80目篩，備用。

按照處方比例稱取利培酮原料藥、微晶纖維素、麥芽糊精、二氧化鈦、三氯蔗糖、枸櫞酸、羥丙甲基纖維素(e-15)、薄荷腦、甘油，加入95％乙醇及純化水適量，研磨、攪拌使混合均勻，靜置消泡，備用。

調(diào)整涂布螺桿運(yùn)行速度和高度，涂膜的厚度約為100μm，使連續(xù)涂膜。干燥溫度70℃，干燥1小時(shí)，即得。

實(shí)施例2

*95％乙醇和純化水在制膜干燥后除去。

制備方法：利培酮原料藥、微晶纖維素、麥芽糊精、三氯蔗糖、阿斯帕坦等所有輔料均過(guò)80目篩，備用。

按照處方比例稱取利培酮原料藥、微晶纖維素、麥芽糊精、二氧化鈦、三氯蔗糖、阿斯帕坦、枸櫞酸鈉、羥丙甲基纖維素(e-15)、羥丙甲基纖維素e-6、薄荷腦、甘油，加入95％乙醇及純化水適量，研磨、攪拌使混合均勻，靜置消泡，備用。

調(diào)整涂布螺桿運(yùn)行速度和高度，涂膜的厚度約為90μm，使連續(xù)涂膜。干燥溫度80℃，干燥0.7小時(shí)，即得。

實(shí)施例3

*95％乙醇和純化水在制膜干燥后除去。

制備方法：利培酮原料藥、微晶纖維素、麥芽糊精、阿斯帕坦等所有輔料均過(guò)80目篩，備用。

按照處方比例稱取利培酮原料藥、微晶纖維素、麥芽糊精、二氧化鈦、阿斯帕坦、枸櫞酸、羥丙甲基纖維素e-50、薄荷腦、甘油，加入95％乙醇及純化水適量，研磨、攪拌使混合均勻，靜置消泡，備用。

調(diào)整涂布螺桿運(yùn)行速度和高度，涂膜的厚度約為100μm，使連續(xù)涂膜。干燥溫度85℃，干燥0.5小時(shí)，即得。

實(shí)施例4

*95％乙醇和純化水在制膜干燥后除去。

制備方法：利培酮原料藥、淀粉、預(yù)膠化淀粉、乳糖、甜菊苷等所有輔料均過(guò)80目篩，備用。

按照處方比例稱取利培酮原料藥、淀粉、預(yù)膠化淀粉、甜菊苷、二氧化鈦、枸櫞酸、羥丙甲基纖維素(e-15)、薄荷腦、甘油，加入95％乙醇及純化水適量，研磨、攪拌使混合均勻，靜置消泡，備用。

調(diào)整涂布螺桿運(yùn)行速度和高度，涂膜的厚度約為80μm，使連續(xù)涂膜。干燥溫度55℃，干燥2小時(shí)，即得。

實(shí)施例5

*95％乙醇和純化水在制膜干燥后除去。

制備方法：利培酮原料藥、微晶纖維素、麥芽糊精、阿斯帕坦等所有輔料均過(guò)80目篩，備用。

按照處方比例稱取利培酮原料藥、微晶纖維素、麥芽糊精、二氧化鈦、阿斯帕坦、枸櫞酸鈉、羥丙甲基纖維素(e-15)、薄荷腦、甘油，加入95％乙醇及純化水適量，研磨、攪拌使混合均勻，靜置消泡，備用。

調(diào)整涂布螺桿運(yùn)行速度和高度，涂膜的厚度約為120μm，使連續(xù)涂膜。干燥溫度70℃，干燥1小時(shí)，即得。

實(shí)施例6

*95％乙醇和純化水在制膜干燥后除去。

制備方法：利培酮原料藥、微晶纖維素、麥芽糊精、糖精鈉等所有輔料均過(guò)80目篩，備用。

按照處方比例稱取利培酮原料藥、微晶纖維素、麥芽糊精、二氧化鈦、糖精鈉、枸櫞酸、羥丙甲基纖維素(e-15)、薄荷腦、甘油，加入95％乙醇及純化水適量，研磨、攪拌使混合均勻，靜置消泡，備用。

調(diào)整涂布螺桿運(yùn)行速度和高度，涂膜的厚度約為150μm，使連續(xù)涂膜。干燥溫度60℃，干燥1.5小時(shí)，即得。

按照上述處方、工藝制備的利培酮速溶和/或速釋固體口服膜劑，測(cè)定自制利培酮速溶和/或速釋固體口服膜劑與國(guó)內(nèi)上市產(chǎn)品西安楊森制藥有限公司生產(chǎn)的商品名為“維思通”的利培酮片崩解時(shí)限，崩解時(shí)限方法為：取試管6支，分別往各試管中投入供試品1片，各加溫度為37℃水2ml，采用靜態(tài)方法，觀察并記錄供試品全部崩解溶化的時(shí)間。結(jié)果見(jiàn)表1。

表1自制利培酮速溶和/或速釋固體口服膜劑與利培酮片崩解時(shí)限

由表1結(jié)果可知，利培酮速溶和/或速釋固體口服膜劑可在30秒內(nèi)崩解完全，國(guó)內(nèi)上市維思通利培酮片劑需要4分鐘以上才能崩解完，利培酮膜劑比國(guó)內(nèi)上市維思通利培酮片劑崩解明顯快。

測(cè)定自制利培酮速溶和/或速釋固體口服膜劑與國(guó)內(nèi)上市產(chǎn)品西安楊森制藥有限公司生產(chǎn)的商品名為“維思通”的利培酮片崩解時(shí)限和在四種介質(zhì)中(水、0.1mol·l^-1鹽酸溶液、ph4.5醋酸-醋酸鈉緩沖液、ph6.8磷酸鹽緩沖液)溶出度，繪制溶出曲線，將兩者溶出曲線進(jìn)行比較。溶出條件為：溶出介質(zhì)體積為100ml，轉(zhuǎn)速為每分鐘30轉(zhuǎn)，中國(guó)藥典2015年版四部通則0931第三法，取樣時(shí)間為0.5、1、1.5、2、3、5、10分鐘，用hplc法分別進(jìn)樣測(cè)定。溶出曲線試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)附圖1。采用非模型依賴數(shù)學(xué)方法，用相似因子f2作為指標(biāo)，定量評(píng)價(jià)了自制樣品與國(guó)內(nèi)上市產(chǎn)品西安楊森制藥有限公司生產(chǎn)的維思通利培酮片溶出曲線的差異，f2的計(jì)算公式為：

式中，n為取樣點(diǎn)數(shù)目，和分別為在t時(shí)間點(diǎn)的參比制劑與自制樣品平均累積溶出百分率。f2的值的范圍在0～100，而且f2越大，兩條曲線的相似性越高。用相似因子方法判斷溶出曲線相似性的標(biāo)準(zhǔn)為f2的值的范圍在50～100。自制利培酮速溶和/或速釋固體口服膜劑與利培酮片相似因子的評(píng)價(jià)結(jié)果表2。

表2自制利培酮速溶和/或速釋固體口服膜劑與國(guó)內(nèi)上市維思通利培酮片相似因子的評(píng)價(jià)

由附圖1可知在4中溶出介質(zhì)中，膜劑前5分鐘溶出較片劑快，5分鐘基本溶出完全，符合速釋制劑特點(diǎn)。

以相似因子f2作為指標(biāo)，對(duì)比研究了自制樣品與國(guó)內(nèi)上市維思通利培酮片溶出特性。表2結(jié)果顯示4種介質(zhì)中相似因子f2值均小于50，表明自制制劑與西安楊森制藥有限公司生產(chǎn)的維思通利培酮片在4種介質(zhì)中的溶出行為不一致，自制制劑比國(guó)內(nèi)上市維思通利培酮片溶出快，有明顯差異。

以上說(shuō)明，本發(fā)明所提供的利培酮速溶和/或速釋固體口服膜劑較國(guó)內(nèi)上市維思通利培酮片藥物崩解時(shí)限短、溶出快。

以上所述僅為本發(fā)明的較佳實(shí)施例，并不用以限制本發(fā)明，凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)，所作的任何修改、等同替換、改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。