本發(fā)明屬于化學藥物技術領域，具體涉及一種預防和/或治療糖尿病的藥物組合物及其應用。

背景技術：

糖尿病是一種常見的內分泌代謝紊亂性疾病，其病因多發(fā)并伴有遺傳傾向。隨著生活水平的不斷提高，其發(fā)病率也逐年攀升，成為危害人身體健康的三大殺手之一。我國糖尿病發(fā)病率均全球首位，據(jù)調查我國的糖尿病發(fā)病率已達11.6％，也就是說每十個中國人中就有一名是糖尿病患者，據(jù)估計到2030年，糖尿病患者將增至5.52億人。糖尿病容易并發(fā)全身神經、微血管、大血管病變，并可導致心、腦、腎、神經及眼等組織器官的慢性進行性病變，諸多并發(fā)癥日趨增多，程度加重，嚴重危害著患者健康和生命。

糖尿病主要分為兩種類型即i型糖尿病和ii型糖尿病，i型為胰島素依賴型糖尿病，由遺傳因素引起的先天性胰島素缺乏，多發(fā)于青少年。ii型為非胰島素依賴型糖尿病，多發(fā)于成年或中老年人，在臨床上90％以上的糖尿病患者為ii型糖尿病，其特征為胰島素抵抗，臨床表現(xiàn)為“三多一少”，如不能很好地控制血糖將出現(xiàn)可視物模糊、浮腫、全身瘙癢、四肢麻木疼痛等，并發(fā)急性并發(fā)癥，可見昏迷、譫語等。目前臨床應用的糖尿病治療藥物除胰島素外主要為黃酰脲類、二甲雙胍類、α-葡萄糖苷酶抑制劑、噻唑烷酮等，但是由于藥物作用機制和副作用的影響對于糖尿病治療都存在著局限性和限制性，并且對于糖尿病引發(fā)的多種并發(fā)癥并未達到很好的治療效果。

技術實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術缺陷，提供一種預防和/或治療糖尿病的藥物組合物及其應用。

本發(fā)明的技術方案如下：

一種預防和/或治療糖尿病的藥物組合物，其有效成分包括z-十八碳-9-烯-丙磺酰胺，包括但不限于片劑、膏劑、滴丸、針劑等，該z-十八碳-9-烯-丙磺酰胺的質譜結果如下：ms(esi，m/z)：374.2[m+na]+

1h-nmr(cdcl3，400mhz)：δ0.90(t，j＝6.8hz，3h，h-18)，1.27～1.30(m，22h，h3-7，h12-17)，1.37(s，3h，h-1′)，1.39(s，，3h，h-3′)，1.52～1.59(m，2h，h-2)，1.95～2.04(m，4h，h-8，-11)，3.07～3.12(m，h，h-1)，3.16～3.21(m，h，h-2′)，4.30(t，j＝6.0hz，h，nh)，5.33～5.39(m，2h，h-9，-10).

13c-nmr(cdcl3，100mhz)：δ14.11，16.64，22.68，26.59，27.17，27.21，29.21，29.31，29.41，29.51，29.52，29.65，29.71，29.76，30.71，31.90，43.72，53.26，129.75，129.99ppm.。

在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，其有效成分為所述z-十八碳-9-烯-丙磺酰胺。

進一步優(yōu)選的，所述z-十八碳-9-烯-丙磺酰胺的制備方法包括如下步驟：

(1)將異丙磺酰氯溶解在ch2cl2中，0℃下逐滴滴入溶解在ch2cl2的油胺、三乙胺和催化量的dmf中，冰浴處理后后，室溫反應，得到初產物；

(2)上述初產物用hcl洗滌至ph＝3，用二氯甲烷萃取至少一次，合并有機相后依次用飽和碳酸氫鈉溶液和食鹽水洗滌，再將有機相用無水硫酸鎂干燥，然后過濾，濃縮得到粗產品；

(3)將上述粗產品在硅膠色譜柱上提純，得淺黃色液體，即成。

本發(fā)明的另一技術方案如下：

z-十八碳-9-烯-丙磺酰胺在制備預防和/或治療糖尿病的藥物中的應用。

本發(fā)明的有益效果：本發(fā)明的中的z-十八碳-9-烯-丙磺酰胺能夠有效降低血脂和血糖，具有治療和預防糖尿病的功效，且無副作用。

附圖說明

圖1為本發(fā)明實施例2的實驗結果圖之一。

圖2為本發(fā)明實施例2的實驗結果圖之二。

圖3為本發(fā)明實施例2的實驗結果圖之三。

圖4為本發(fā)明實施例2的實驗結果圖之四。

圖5為本發(fā)明實施例2的實驗結果圖之五。

圖6為本發(fā)明實施例4的實驗結果圖之一。

圖7為本發(fā)明實施例4的實驗結果圖之二。

圖8為本發(fā)明實施例4的實驗結果圖之三。

具體實施方式

以下通過具體實施方式結合附圖對本發(fā)明的技術方案進行進一步的說明和描述。

實施例1：糖尿病大鼠模型試驗

鏈脲佐菌素(stz)是一種氨基葡萄糖-亞硝基脲，是一種dna烷基化試劑，能通過glut2葡萄糖轉運蛋白(glut2glucosetrasportprotein)獨自進入細胞。對胰腺胰島胰島素誘發(fā)的β-細胞具毒性，stz對一定種屬動物的胰島β細胞有選擇性破壞作用，能誘發(fā)許多動物產生糖尿病，一般采用大鼠和小鼠制造動物模型。i型糖尿病與ii型糖尿病動物模型的制備與stz注射的給藥方式有關，除上述建立糖尿病模型方法外還可用高脂高糖飼料喂養(yǎng)誘發(fā)胰島素抵抗，再以stz注射誘導胰腺損傷。

實驗方法：

1)40只sd大鼠，200g，適應性喂養(yǎng)1w后34只給予高脂高糖飼料喂養(yǎng)，另外6只仍以基礎飼料繼續(xù)喂養(yǎng)。

高脂高糖飼料配方如下：20％蔗糖、20％豬油、3％膽固醇、0.3％膽酸鈉、56.7％基礎飼料。高脂高糖飼料喂養(yǎng)6w后分別給予鏈尿佐菌素35mg/kg腹腔注射(臨用前溶解于0.1mol/l、ph4.2的檸檬酸-檸檬酸鈉緩沖溶液，現(xiàn)配現(xiàn)用，置于冰上)。2d后禁食12h后尾尖取血檢測大鼠空腹血糖，血糖濃度≥11.1mmol/l即為造模成功，選取血糖濃度為11.1～20.0mmol/l為實驗組。

4)并隨機選取10只與正常飼料喂養(yǎng)且未給藥大鼠6只小鼠眼眶取血檢測血清胰島素含量(ins)，計算胰島素抵抗指數(shù)。

結果：

34只大鼠成膜率為94.12％，其中29只達到選取血糖標準，其空腹血糖和空腹胰島素結果如下：

實施例2：z-十八碳-9-烯-丙磺酰胺(n15)對糖尿病大鼠的作用

1)將上述小鼠隨機分成6組，即正常組，高血糖組，高血糖+吡格列酮組，高血糖+n15低、中、高劑量組。

2)對照組給予生理鹽水0.2ml/kg灌胃處理，高血糖+吡格列酮組給予吡格列酮6.0mg/kg灌胃處理，高血糖+n15低、中、高劑量組分別灌胃給予25mg/kg、50mg/kg、100mg/kg，每日一次。

3)分別于給藥后第7、14、21、28、35、42天檢測空腹血糖，并于第14、28、42天眼眶取血測空腹胰島素含量，并計算胰島素抵抗指數(shù)ir＝空腹血糖*空腹胰島素/22.5。

4)對各個檢測指標進行統(tǒng)計學分析。

結果見圖1至圖5，表明n15的三個劑量均降低糖尿病大鼠總膽固醇、甘油三酯、空腹血糖的含量以及胰島素抵抗，對其胰島素含量沒有影響。其中：

圖1中，^###p＜0.01與正常對照組相比；***p＜0.01與高血糖模型組相比；

圖2中，^###p＜0.01與正常對照組相比；***p＜0.01與高血糖模型組相比；

圖3中，^###p＜0.01與正常對照組相比；***p＜0.01與高血糖模型組相比；

圖4中，^##p＜0.05&^###p＜0.01與正常對照組相比；***p＜0.01與高血糖模型組相比；

圖5中，^###p＜0.01與正常對照組相比；***p＜0.01與高血糖模型組相比。

實施例3：糖尿病小鼠造模實驗

采用小劑量stz分次給藥的方法，則建立與人類ii型糖尿病表現(xiàn)相似的大鼠模型，其原理可能與胰島的損傷程度有關。

實驗方法：

1)100只km小鼠，18～22g，適應性喂養(yǎng)1w后禁食不禁水12h。

隨機選取90只分別給予鏈尿佐菌素60mg/kg腹腔注射(臨用前溶解于0.1mol/l、ph4.2的檸檬酸-檸檬酸鈉緩沖溶液，現(xiàn)配現(xiàn)用，置于冰上。連續(xù)注射3d后，禁食12h后尾尖取血檢測小鼠空腹血糖，血糖濃度≥11.1mmol/1即為造模成功，選取血糖濃度為11.1～20.0mmol/1為實驗組。

4)給藥90只小鼠中隨機選取10只與未給藥10只小鼠眼眶取血檢測血清胰島素含量(ins)，計算胰島素抵抗指數(shù)。

結果：90只小鼠成膜率為100％，其中73只達到選取血糖標準，其空腹血糖和空腹胰島素結果如下，(見表1)

表1模型組空腹血糖濃度、空腹胰島素濃度、胰島素抵抗指數(shù)

實施例4：z-十八碳-9-烯-丙磺酰胺(n15)對糖尿病小鼠的作用

糖尿病臨床分型主要為i型糖尿病、ii型糖尿病、妊娠糖尿病、其他類型糖尿病，其中ii型糖尿病患者占其總數(shù)的90％以上。胰島素抵抗是指胰島素的外周靶組織(骨骼肌、肝臟和脂肪組織等)對內源性或外源性胰島素的敏感性和反應性降低，導致產生相同的生理效應需要更高劑量的胰島素，可能是促進葡萄糖耐量受損和ii型糖尿病形成的主要因素。胰島β細胞約占胰島細胞總數(shù)的70％，主要位于胰島中央部，能夠分泌胰島素，胰島素則為體內唯一能夠降低血糖的激素，β細胞功能受損胰島素分泌將相對或絕對不足而引發(fā)糖尿病。所以空腹血糖、空腹胰島素、胰島素抵抗指數(shù)也被認為是ii型糖尿病病癥程度和治療效果的標準。

實驗方法：

將上述小鼠隨機分成7組，即正常組、高血糖組、高血糖+吡格列酮組、高血糖+n15低、中、高劑量組、高血糖+n15中劑量+pparγ阻斷劑(gw9662)組。對照組給予生理鹽水0.2ml/kg灌胃處理，高血糖+吡格列酮組給予吡格列酮6.0mg/kg灌胃處理，高血糖+n15低、中、高劑量組分別給予n1550mg/kg、100mg/kg、200mg/kg灌胃處理，高血糖+n15中劑量+pparγ阻斷劑(gw9662)組給予gw96621.0mg/kg灌胃處理一小時后給予n15100mg/kg灌胃處理，每日一次。分別于給藥后第7、14、21、28、35、42天檢測空腹血糖，并于第14、28、42天眼眶取血測空腹胰島素含量，并計算胰島素抵抗指數(shù)ir＝空腹血糖*空腹胰島素/22.5。

5)對各個檢測指標進行統(tǒng)計學分析。

結果：見圖6至圖8，表明n15的三個劑量均降低糖尿病大鼠空腹血糖濃度和胰島素抵抗，并對糖尿病大鼠胰島素含量沒有影響。其中：

圖6中，^###p＜0.01與正常對照組相比；***p＜0.01與高血糖模型組相比；^&&p＜0.05與高血糖+n15100mg/kg組相比；

圖7中，^##p＜0.05，^###p＜0.01與正常對照組相比；***p＜0.01與高血糖模型組相比；

圖8中，^###p＜0.01與正常對照組相比；***p＜0.01與高血糖模型組相比；^&&p＜0.05，^&&&p＜0.01與高血糖+n15100mg/kg組相比。

實施例5

上述實施例1至4中，z-十八碳-9-烯-丙磺酰胺(n15)的制備方法如下：

(1)將異丙磺酰氯(0.340g，2.4mmol)溶解在1mlch2cl2中，0℃下逐滴滴入溶解在10mlch2cl2的油胺(0.530mg，2.0mmol)、dmf(催化量)及三乙胺(0.305g，3.0mmol，0.4ml)中，冰浴30min后，室溫反應3h，得初產物。

(2)將上述初產物用1mhcl洗滌至ph＝3，用二氯甲烷(3×15ml)萃取三遍，合并有機相用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，飽和食鹽水洗兩次，然后把有機相用無水硫酸鎂干燥，接著過濾，濃縮得到粗產品。

(3)將上述粗產品用石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1；15∶1；10∶1在硅膠色譜柱上提純，得淺黃色液體0.540g，即所述z-十八碳-9-烯-丙磺酰胺(n15)，產率高于30％。

該z-十八碳-9-烯-丙磺酰胺(n15)的質譜結果如下：

ms(esi，m/z)：374.2[m+na]+

1h-nmr(cdcl3，400mhz)：δ0.90(t，j＝6.8hz，3h，h-18)，1.27～1.30(m，22h，h3-7，h12-17)，1.37(s，3h，h-1′)，1.39(s，，3h，h-3′)，1.52～1.59(m，2h，h-2)，1.95～2.04(m，4h，h-8，-11)，3.07～3.12(m，h，h-1)，3.16～3.21(m，h，h-2′)，4.30(t，j＝6.0hz，h，nh)，5.33～5.39(m，2h，h-9，-10).

13c-nmr(cdcl3，100mhz)：δ14.11，16.64，22.68，26.59，27.17，27.21，29.21，29.31，29.41，29.51，29.52，29.65，29.71，29.76，30.71，31.90，43.72，53.26，129.75，129.99ppm.。

上述實施例1至4的結果表明，z-十八碳-9-烯-丙磺酰胺(n15)具有顯著的降低血清總膽固醇、甘油三酯的作用。同時，降低血糖水平、提高胰島素敏感性、降低胰島素抵抗，對于高脂高糖模型所導致的糖尿病具有預防和治療作用。

以上所述，僅為本發(fā)明的較佳實施例而已，故不能依此限定本發(fā)明實施的范圍，即依本發(fā)明專利范圍及說明書內容所作的等效變化與修飾，皆應仍屬本發(fā)明涵蓋的范圍內。