本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2012年5月16日、中國申請(qǐng)?zhí)枮?01280023918.7、發(fā)明名稱為“抗-cd19類美登素免疫綴合物抗體在治療b-細(xì)胞惡性腫瘤癥狀中的用途”的發(fā)明申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及抗-cd19類美登素(maytansinoid)免疫綴合物在治療b-細(xì)胞惡性腫瘤癥狀中的用途。發(fā)明背景b細(xì)胞表達(dá)的細(xì)胞表面分子及其惡性對(duì)應(yīng)物(counterpart)是免疫療法的重要靶標(biāo)。cd19是b淋巴細(xì)胞譜系最早的分化抗原，其在大多數(shù)b細(xì)胞中表達(dá)，但在漿細(xì)胞、干細(xì)胞中或在正常骨髓譜系中未檢測(cè)到。因此，cd19在來自所有b細(xì)胞來源的瘤(b細(xì)胞非何杰金氏淋巴瘤、急性成淋巴細(xì)胞性白血病、慢性淋巴細(xì)胞性白血病)的腫瘤細(xì)胞中表達(dá)，除了骨髓瘤。b-細(xì)胞非何杰金氏淋巴瘤(b-nhl)是美國第五大最常見的惡性腫瘤，而且發(fā)病率持續(xù)增長，尤其在老年患者中。盡管患有血液惡性腫瘤的患者在過去十年期間已從使用常規(guī)藥物療法的治療優(yōu)化中受益，但大部分患者仍死于他們的疾病，并且藥物療法仍有高毒性。因此，未來對(duì)開發(fā)新的療法以提高淋巴瘤患者的存活率和生活質(zhì)量的努力必須包括特異性靶向癌細(xì)胞并且顯示改進(jìn)的安全性和功效的策略。hub4-dm4是由特異性靶向cd19抗原的人源化igg1單克隆抗體hub4構(gòu)成的抗體藥物綴合物，hub4通過二硫鍵與類美登素衍生物dm4(一種有效的微管蛋白抑制劑)綴合。hub4-dm4綴合物sar3419的結(jié)構(gòu)在圖1中公開，而且抗體的重鏈和輕鏈的序列在所附的序列表中列出，所述輕鏈具有seqidno.7所示的序列，所述重鏈具有seqidno.8所示的序列。在與cd19抗原結(jié)合后，hub4-dm4綴合物經(jīng)過內(nèi)化和細(xì)胞內(nèi)釋放dm4。在首次用于人體的研究ted6828中，測(cè)試了7個(gè)劑量水平(10mg/m2-270mg/m2)的hub4-dm4綴合物sar3419，將該綴合物每3周一次持續(xù)6個(gè)周期(n＝39)iv給予具有難治性/復(fù)發(fā)性cd19+nhl的患者。最大耐受劑量(mtd)是每3周160mg/m2。劑量限制性毒性是可逆的角膜毒性。最常見的藥物相關(guān)毒性是眼睛的(所有等級(jí))，其在43.5％的患者中觀察到，其中15.4％是3級(jí)/4級(jí)。主要由與角膜上皮上的微囊沉積有關(guān)的視力模糊組成的毒性(角膜毒性)在所有病例中是可逆的。該試驗(yàn)的初步結(jié)果已發(fā)表在ash2009(younes等人ashannualmeetingabstracts,2009,114(22):585)的摘要中。目前已發(fā)現(xiàn)，有可能減輕毒性、特別是眼睛毒性，其由通過使用另一劑量方案給予hub4-dm4綴合物的hub4-dm4綴合物治療引起。此外還顯示，綴合物sar3419允許治療具有b-細(xì)胞非何杰金氏淋巴瘤、特別是擴(kuò)散性大b-細(xì)胞淋巴瘤(dlbcl)的患者。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明涉及本文公開的方法、組合物和制品(article)。一方面，本發(fā)明提供在需要治療的患者中治療cd19+b-細(xì)胞惡性腫瘤癥狀的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的抗-cd19類美登素免疫綴合物。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，所述方法包括用減輕由治療引起的眼睛毒性的劑量方案，給予所述患者治療有效量的抗-cd19類美登素免疫綴合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，該毒性由用hub4-dm4綴合物的治療引起。在該方法另一具體的實(shí)施方案中，與眼睛相關(guān)的不良事件(所有等級(jí))的發(fā)生率低于40％。在該方法另一具體的實(shí)施方案中，3或4級(jí)與眼睛相關(guān)的不良事件的發(fā)生率低于13％。該方法是安全和有效的。盡管本發(fā)明主要涉及在需要治療的患者中治療cd19+b-細(xì)胞惡性腫瘤癥狀，但無論細(xì)胞內(nèi)cd19表達(dá)水平如何，亦可治療b-細(xì)胞惡性腫瘤癥狀。因此，另一方面本發(fā)明提供在需要治療的患者中治療b-細(xì)胞惡性腫瘤癥狀的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的抗-cd19類美登素免疫綴合物。這些治療的方法可包括給予患者約55mg/m2初始劑量的抗-cd19類美登素免疫綴合物的步驟，以及給予患者多次約55mg/m2后續(xù)劑量的抗-cd19類美登素免疫綴合物的步驟，其中后續(xù)劑量在時(shí)間上彼此分開約1周。在本方法的一個(gè)具體實(shí)施方案中，給予初始劑量后，接著給予至少6次在時(shí)間上彼此分開約1周的劑量。在另一實(shí)施方案中，初始劑量后，接著給予至少7次或8次在時(shí)間上彼此分開約1周的劑量。在本方法另一具體的實(shí)施方案中，給予初始劑量，接著給予6-14次在時(shí)間上彼此分開約1周的劑量。在另一實(shí)施方案中，給予初始劑量后，接著給予7-13次劑量或8-12次劑量。因此，在該具體的實(shí)施方案中，所述方法包括以下步驟：給予患者約55mg/m2初始劑量的抗-cd19類美登素免疫綴合物；和給予患者至少6次約55mg/m2后續(xù)劑量的抗-cd19美登素免疫綴合物，所述后續(xù)劑量在時(shí)間上彼此分開約1周。該治療方法可包括以下進(jìn)一步的步驟：給予約55mg/m2后續(xù)劑量的抗-cd19類美登素免疫綴合物，其中所述劑量在時(shí)間上彼此分開約2周。在本方法該具體的實(shí)施方案中，給予初始劑量后，接著給予至少3次在時(shí)間上彼此分開約1周的劑量，然后給予至少3次在時(shí)間上彼此分開約2周的劑量。在本申請(qǐng)中，該實(shí)施方案通常稱為每周1次/每?jī)芍?次(2weekly)或qw/q2w，或者甚至稱為最佳計(jì)劃(optimizedschedule)。因此，在該具體的實(shí)施方案中，所述方法包括以下步驟：給予患者約55mg/m2初始劑量的抗-cd19類美登素免疫綴合物；給予患者至少3次在時(shí)間上彼此分開約1周的約55mg/m2后繼劑量的抗-cd19類美登素免疫綴合物；和給予患者至少3次在時(shí)間上彼此分開約2周的約55mg/m2后繼劑量的抗-cd19類美登素免疫綴合物。cd19+b-細(xì)胞惡性腫瘤定義為表達(dá)cd19細(xì)胞表面抗原的任何惡性腫瘤。所述cd19+b-細(xì)胞惡性腫瘤癥狀可以是白血病癥狀例如急性成淋巴細(xì)胞性白血病(all)癥狀或淋巴瘤癥狀例如非何杰金氏淋巴瘤(nhl)癥狀。非何杰金氏淋巴瘤癥狀可以是擴(kuò)散性大b-細(xì)胞淋巴瘤(dlbcl)、濾泡性淋巴瘤(fl)、套細(xì)胞淋巴瘤(mcl)、邊緣區(qū)淋巴瘤(mzl)、小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤(sll)或沃爾登斯特倫巨球蛋白血癥(macroglobulinemia,wm)。在本方法的一個(gè)具體的實(shí)施方案中，所述非何杰金氏淋巴瘤癥狀是復(fù)發(fā)性或難治性b-細(xì)胞非何杰金氏淋巴瘤。在本方法的另一具體的實(shí)施方案中，所述非何杰金氏淋巴瘤癥狀是表達(dá)cd19的b-細(xì)胞非何杰金氏淋巴瘤。在本方法的另一具體的實(shí)施方案中，已針對(duì)非何杰金氏淋巴瘤癥狀治療所述患者。特別是所述患者可能經(jīng)過失敗的療法，特別是化學(xué)療法或利妥昔單抗療法。在本方法的另一具體的實(shí)施方案中，所述非何杰金氏淋巴瘤癥狀是利妥昔單抗抗性疾病。在本方法的另一具體的實(shí)施方案中，所述患者接受過自體或同種異體干細(xì)胞移植。在本方法的一個(gè)具體的實(shí)施方案中，所述抗-cd19類美登素免疫綴合物包含與cd19抗原特異性結(jié)合的抗體，所述抗體與dm4綴合。與cd19抗原特異性結(jié)合的抗體可通過可裂解的接頭(特別是4-(2-吡啶基二硫)丁酸n-琥珀酰亞胺酯(spdb)接頭)與dm4綴合。在本方法的一個(gè)具體的實(shí)施方案中，抗-cd19類美登素免疫綴合物包含與cd19抗原特異性結(jié)合的抗體，所述抗體通過spdb與dm4綴合，其中約3.5個(gè)dm4分子通過spdb接頭與每個(gè)hub4分子結(jié)合。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，抗-cd19類美登素免疫綴合物具有下式：在一個(gè)實(shí)施方案中，所述抗體包含6個(gè)互補(bǔ)決定區(qū)(cdr)，所述cdr具有seqidno1-6所示的序列。在另一實(shí)施方案中，抗體包含輕鏈，其中所述輕鏈的序列與seqidno.7所示序列具有至少60％、至少75％、至少85％、至少95％或至少99％的同一性。在又一實(shí)施方案中，抗體包含重鏈，其中所述重鏈的序列與seqidno.8所示序列具有至少60％、至少75％、至少85％、至少95％或至少99％的同一性。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的抗體是roguska等人(proc.natl.acad.sci.usa,91:969-973,1994)所述的人源化抗體hub4。本發(fā)明的抗體hub4包含輕鏈和重鏈，所述輕鏈具有seqidno.7所示的序列，并且所述重鏈具有seqidno.8所示的序列。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，所述綴合物是hub4-dm4綴合物。一方面，本發(fā)明提供抗-cd19類美登素免疫綴合物，其用于使用包括以下步驟的方法來治療診斷為具有cd19+b-細(xì)胞惡性腫瘤癥狀的人類患者：給予患者約55mg/m2初始劑量的抗-cd19類美登素免疫綴合物；和給予患者多次約55mg/m2后續(xù)劑量的抗-cd19類美登素免疫綴合物，其中所述后續(xù)劑量在時(shí)間上彼此分開1周。一方面，本發(fā)明提供抗-cd19類美登素免疫綴合物，其用于使用包括以下步驟的方法來治療診斷為具有cd19+b-細(xì)胞惡性腫瘤癥狀的人類患者：給予患者約55mg/m2初始劑量的抗-cd19類美登素免疫綴合物；然后給予患者多次約55mg/m2后續(xù)劑量的抗-cd19類美登素免疫綴合物，所述后續(xù)劑量在時(shí)間上彼此分開1周；并且在進(jìn)一步的步驟中給予多次約55mg/m2后續(xù)劑量的抗-cd19類美登素免疫綴合物，所述后續(xù)劑量在時(shí)間上彼此分開2周。另一方面，本發(fā)明提供制品，其包含：包裝材料；抗-cd19類美登素免疫綴合物；和包含在所述包裝材料內(nèi)的標(biāo)簽或包裝說明書(packageinsert)，其指示將所述抗-cd19類美登素免疫綴合物按以下給予患者：約55mg/m2的初始劑量，和多次約55mg/m2的量的后續(xù)劑量，所述后續(xù)劑量在時(shí)間上彼此分開1周。另一方面，本發(fā)明提供制品，其包含：包裝材料；抗-cd19類美登素免疫綴合物；和包含在所述包裝材料內(nèi)的標(biāo)簽或包裝說明書，其指示將所述抗-cd19類美登素免疫綴合物按以下給予患者：約55mg/m2的初始劑量，然后多次約55mg/m2的量的后續(xù)劑量(所述后續(xù)劑量在時(shí)間上彼此分開1周)，然后多次約55mg/m2的量的后續(xù)劑量(所述后續(xù)劑量在時(shí)間上彼此分開2周)。一方面，本發(fā)明提供制品，其包含：包裝材料；抗-cd19類美登素免疫綴合物；和包含在所述包裝材料內(nèi)的標(biāo)簽或包裝說明書，其指示將所述抗-cd19類美登素免疫綴合物以約55mg/m2的劑量給予患者，以使毒性(例如晚期毒性和累積毒性)風(fēng)險(xiǎn)、特別是眼睛毒性風(fēng)險(xiǎn)最小。這樣的包裝材料指示將所述抗-cd19類美登素免疫綴合物以約55mg/m2的劑量(4次在時(shí)間上彼此分開1周的劑量，然后4次在時(shí)間上彼此分開2周的后續(xù)劑量)給予患者以限制藥物蓄積，所述蓄積被認(rèn)為(至少部分認(rèn)為)是毒性(例如角膜毒性、末梢感覺神經(jīng)病和感覺異常)累積或所述毒性的嚴(yán)重性增加的原因。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，包含在所述包裝材料中的標(biāo)簽或包裝說明書指示，眼睛相關(guān)不良事件(所有級(jí)別)的發(fā)生率低于40％、30％或25％。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，包含在所述包裝材料中的標(biāo)簽或包裝說明書指示，眼睛相關(guān)不良事件(3級(jí)/4級(jí))的發(fā)生率低于13％、10％或5％。眼睛毒性的特征在于患者中所觀察到的眼睛病癥。眼睛病癥在由u.s.departmentofhealthandhumanservices于2009年5月28日出版的題目為“不良事件的通用技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)(ctcae)”的文獻(xiàn)(3.0版)中定義，本領(lǐng)域技術(shù)人員可參考該文獻(xiàn)。按照該文獻(xiàn)，眼睛病癥根據(jù)不良事件(ae)進(jìn)行分類，所述ae根據(jù)它們的嚴(yán)重性分級(jí)。基于該通用準(zhǔn)則，ctcae顯示1級(jí)至5級(jí)，對(duì)每個(gè)ae的嚴(yán)重性具有獨(dú)特臨床描述：1級(jí)輕微；無癥狀或輕微癥狀；僅臨床或診斷觀察；無需干預(yù)。2級(jí)中等；需要最小限度、局部或非入侵干預(yù)；限制性合適年齡的工具性日常生活活動(dòng)(adl)。3級(jí)嚴(yán)重或醫(yī)學(xué)上明顯但不立即威脅生命；需要住院或延長住院；喪失能力；限制性自身護(hù)理adl。4級(jí)威脅生命的后果；需要緊急干預(yù)。5級(jí)與ae相關(guān)的死亡。抗-cd19類美登素免疫綴合物可在藥物組合物中給予，所述藥物組合物包含：有效量的抗-cd19類美登素免疫綴合物；和藥學(xué)上可接受的載體，其可以是惰性的或具有生理學(xué)活性。本文所用的“藥學(xué)上可接受的載體”包括任何以及所有的溶劑、分散介質(zhì)、包衣、抗細(xì)菌和抗真菌劑等等，它們是生理學(xué)上相容的。合適的載體、稀釋液和/或賦形劑的實(shí)例包括以下的一種或多種：水、鹽水、磷酸鹽緩沖鹽水、葡萄糖、甘油、乙醇等及其組合。在許多情況下，優(yōu)選在組合物中包含等滲劑，例如糖、多元醇或氯化鈉。具體而言，合適載體的相關(guān)實(shí)例包括：(1)dulbecco磷酸鹽緩沖鹽水，ph～7.4，包含或不包含約1mg/ml至25mg/ml人血清白蛋白；(2)0.9％鹽水(0.9％w/v氯化鈉(nacl))；和(3)5％(w/v)葡萄糖；并且還可包含抗氧化劑例如色胺和穩(wěn)定劑例如tween20。在另一實(shí)施方案中，抗-cd19類美登素免疫綴合物經(jīng)靜脈內(nèi)給予。然而可使用其他胃腸外給予方式：即，肌內(nèi)、腹膜內(nèi)或皮下。當(dāng)抗-cd19類美登素免疫綴合物經(jīng)靜脈內(nèi)給予時(shí)，其可以推注給予或在一段時(shí)間內(nèi)持續(xù)輸注給予，所述時(shí)間通常包括在10分鐘和4小時(shí)之間。在另一實(shí)施方案中，它們通過肌內(nèi)、皮下、關(guān)節(jié)內(nèi)、滑膜內(nèi)、瘤內(nèi)、瘤周圍、病灶內(nèi)或病灶周圍途徑注射，以產(chǎn)生局部和全身治療效果。它們還可通過噴霧給予?？?cd19類美登素免疫綴合物可以多種形式給予。這些形式包括例如液體、半固體和固體劑型，但所述形式依賴于預(yù)期的給藥方式和治療應(yīng)用。典型的組合物為可注射或輸注的溶液形式。用于胃腸外給予的無菌組合物可通過以下制備：將所需量的抗-cd19類美登素免疫綴合物摻入到合適的溶劑中，然后通過微量過濾進(jìn)行滅菌。作為溶劑或溶媒，可使用水、鹽水、磷酸鹽緩沖鹽水、葡萄糖、甘油、乙醇等以及其組合。在許多情況下，在組合物中優(yōu)選包含等滲劑例如糖、多元醇或氯化鈉。這些組合物還可包含輔劑，特別是濕潤劑、等滲劑、乳化劑、分散劑和穩(wěn)定劑。用于胃腸外給予的無菌組合物還可制備成無菌固體組合物的形式，其可在使用時(shí)溶解于無菌水或任何其他可注射的無菌介質(zhì)。抗-cd19類美登素免疫綴合物可與所治療的具體病癥必需的另外治療劑例如化學(xué)治療劑一起給予。優(yōu)選地，抗-cd19類美登素免疫綴合物和補(bǔ)充的活性劑具有互補(bǔ)的活性，其并沒有不利的互相影響。這樣的化學(xué)治療劑可同時(shí)、半同時(shí)、單獨(dú)或隔開一段時(shí)間給予，以獲得共給予的最大功效；對(duì)于每次給予，有可能改變其持續(xù)時(shí)間，從快速給予變成持續(xù)灌注。本領(lǐng)域技術(shù)人員可具體參考ep1651162以實(shí)施本發(fā)明。本申請(qǐng)涉及下述實(shí)施方案。1.一種在需要治療的患者中治療cd19+b-細(xì)胞惡性腫瘤癥狀的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的抗-cd19類美登素免疫綴合物。2.實(shí)施方案1的方法，其中所述免疫綴合物用減輕由治療所引起的毒性的劑量方案給予。3.實(shí)施方案1和2中任一項(xiàng)的方法，其中所述毒性為導(dǎo)致眼睛相關(guān)不良事件的眼睛毒性。4.實(shí)施方案3的方法，其中所有級(jí)別的眼睛相關(guān)不良事件的發(fā)生率低于40％。5.實(shí)施方案3的方法，其中3級(jí)或4級(jí)眼睛相關(guān)不良事件的發(fā)生率低于13％。6.一種在需要治療的患者中治療cd19+b-細(xì)胞惡性腫瘤癥狀的方法，所述方法包括以下步驟：給予患者約55mg/m2初始劑量的抗-cd19類美登素免疫綴合物；和給予患者多次約55mg/m2后續(xù)劑量的抗-cd19類美登素免疫綴合物，其中所述后續(xù)劑量在時(shí)間上彼此分開約1周。7.實(shí)施方案6的方法，其中給予初始劑量后，接著給予至少6次在時(shí)間上彼此分開約1周的劑量。8.實(shí)施方案6和7中任一項(xiàng)的方法，其中給予初始劑量后，接著給予6-14次在時(shí)間上彼此分開約1周的劑量。9.實(shí)施方案6和7中任一項(xiàng)的方法，其中所述方法包括以下步驟：給予患者約55mg/m2初始劑量的抗-cd19類美登素免疫綴合物；和給予患者至少6次約55mg/m2后續(xù)劑量的抗-cd19，所述后續(xù)劑量在時(shí)間上彼此分開約1周。10.實(shí)施方案6的方法，其中所述方法包括以下進(jìn)一步的步驟：給予約55mg/m2后續(xù)劑量的抗-cd19類美登素免疫綴合物，其中所述劑量在時(shí)間上彼此分開約2周。11.實(shí)施方案6和10中任一項(xiàng)的方法，其中所述方法包括以下步驟：給予患者約55mg/m2初始劑量的抗-cd19類美登素免疫綴合物；給予患者至少3次約55mg/m2后續(xù)劑量的抗-cd19類美登素免疫綴合物，所述后續(xù)劑量在時(shí)間上彼此分開約1周；和給予患者至少3次約55mg/m2后續(xù)劑量的抗-cd19類美登素免疫綴合物，所述后續(xù)劑量在時(shí)間上彼此分開約2周。12.實(shí)施方案1-11中任一項(xiàng)的方法，其中所述cd19+b-細(xì)胞惡性腫瘤癥狀為白血病癥狀或淋巴瘤癥狀。13.實(shí)施方案12的方法，其中所述白血病癥狀為非何杰金氏淋巴瘤(nhl)癥狀。14.實(shí)施方案12的方法，其中所述淋巴瘤癥狀是急性成淋巴細(xì)胞性白血病(all)癥狀。15.實(shí)施方案13的方法，其中所述非何杰金氏淋巴瘤癥狀是擴(kuò)散性大b-細(xì)胞淋巴瘤(dlbcl)、濾泡性淋巴瘤(fl)、套細(xì)胞淋巴瘤(mcl)、邊緣區(qū)淋巴瘤(mzl)、小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤(sll)或沃爾登斯特倫巨球蛋白血癥(wm)。16.實(shí)施方案13的方法，其中所述非何杰金氏淋巴瘤癥狀為復(fù)發(fā)性或難治性b-細(xì)胞非何杰金氏淋巴瘤。17.實(shí)施方案13的方法，其中所述非何杰金氏淋巴瘤癥狀為表達(dá)cd19的b-細(xì)胞非何杰金氏淋巴瘤。18.實(shí)施方案13的方法，其中已針對(duì)非何杰金氏淋巴瘤癥狀治療所述患者。19.實(shí)施方案13的方法，其中所述患者的利妥昔單抗療法失敗。20.實(shí)施方案13的方法，其中所述非何杰金氏淋巴瘤癥狀為利妥昔單抗抗性疾病。21.實(shí)施方案13的方法，其中所述患者已接受自體或同種異體干細(xì)胞移植。22.實(shí)施方案1-21中任一項(xiàng)的方法，其中所述抗-cd19類美登素免疫綴合物經(jīng)靜脈內(nèi)給予。23.實(shí)施方案1-22中任一項(xiàng)的方法，所述方法是安全和有效的。24.實(shí)施方案1-23中任一項(xiàng)的方法，所述方法還包括同時(shí)或貫序給予有效量的化學(xué)治療劑。25.實(shí)施方案1-24中任一項(xiàng)的方法，其中所述抗-cd19類美登素免疫綴合物包含與cd19抗原特異性結(jié)合的抗體，所述抗體與類美登素家族的細(xì)胞毒素綴合。26.實(shí)施方案1-25中任一項(xiàng)的方法，其中所述抗-cd19類美登素免疫綴合物包含與cd19抗原特異性結(jié)合的抗體，所述抗體與dm4綴合。27.實(shí)施方案1-26中任一項(xiàng)的方法，其中所述抗-cd19類美登素免疫綴合物包含與cd19抗原特異性結(jié)合的抗體，所述抗體通過可裂解的接頭與dm4綴合。28.實(shí)施方案1-27中任一項(xiàng)的方法，其中所述抗-cd19類美登素免疫綴合物包含與cd19抗原特異性結(jié)合的抗體，所述抗體通過spdb與dm4綴合。29.實(shí)施方案1-28中任一項(xiàng)的方法，其中所述抗-cd19類美登素免疫綴合物包含與cd19抗原特異性結(jié)合的抗體，所述抗體通過spdb與dm4綴合，其中約3.5個(gè)分子的dm4通過spdb接頭與每個(gè)hub4分子結(jié)合。30.實(shí)施方案1-29中任一項(xiàng)的方法，其中所述抗-cd19類美登素免疫綴合物具有下式：31.實(shí)施方案1-30中任一項(xiàng)的方法，其中所述抗-cd19類美登素免疫綴合物包含抗體，并且所述抗體包含6個(gè)互補(bǔ)決定區(qū)(cdr)，所述cdr具有seqidno1-6所示的序列。32.實(shí)施方案1-30中任一項(xiàng)的方法，其中所述抗-cd19類美登素免疫綴合物包含抗體，并且所述抗體包含輕鏈，其中所述輕鏈的序列與seqidno.7所示序列具有至少60％的同一性。33.實(shí)施方案1-30中任一項(xiàng)的方法，其中所述抗-cd19類美登素免疫綴合物包含抗體，并且所述抗體包含重鏈，其中所述重鏈的序列與seqidno.8所示序列具有至少60％的同一性。34.實(shí)施方案1-30中任一項(xiàng)的方法，其中所述抗-cd19類美登素免疫綴合物包含抗體，并且所述抗體包含輕鏈和重鏈，所述輕鏈具有seqidno.7所示的序列，和所述重鏈具有seqidno.8所示的序列。35.實(shí)施方案1-30中任一項(xiàng)的方法，其中所述抗-cd19類美登素免疫綴合物包含hub4抗體。36.實(shí)施方案1-30中任一項(xiàng)的方法，其中所述抗-cd19類美登素免疫綴合物是hub4-dm4綴合物。37.實(shí)施方案2-30中任一項(xiàng)的方法，其中所述劑量方案減輕由hub4-dm4綴合物治療所引起的毒性。38.抗-cd19類美登素免疫綴合物，其用于用包括以下步驟的方法治療診斷為具有cd19+細(xì)胞惡性腫瘤癥狀的人類患者：給予患者約55mg/m2初始劑量的抗-cd19類美登素免疫綴合物；和給予患者多次約55mg/m2后續(xù)劑量的抗-cd19類美登素免疫綴合物，其中所述后續(xù)劑量在時(shí)間上彼此分開約1周。39.抗-cd19類美登素免疫綴合物，其用于用包括以下步驟的方法治療診斷為具有cd19+細(xì)胞惡性腫瘤癥狀的人類患者：給予患者約55mg/m2初始劑量的抗-cd19類美登素免疫綴合物；然后給予患者多次約55mg/m2后續(xù)劑量的抗-cd19類美登素免疫綴合物，所述后續(xù)劑量在時(shí)間上彼此分開約1周；和在進(jìn)一步的步驟中給予多次約55mg/m2后續(xù)劑量的抗-cd19類美登素免疫綴合物，所述后續(xù)劑量在時(shí)間上彼此分開約2周。40.一種制品，其包含：a)包裝材料；b)抗-cd19類美登素免疫綴合物；和c)包含在所述包裝材料內(nèi)的標(biāo)簽或包裝說明書，其指示將所述抗-cd19類美登素免疫綴合物以約55mg/m2初始劑量和多次約55mg/m2的量的后續(xù)劑量給予患者，所述后續(xù)劑量在時(shí)間上彼此分開約1周。41.一種制品，其包含：a)包裝材料；b)抗-cd19類美登素免疫綴合物；和c)包含在所述包裝材料內(nèi)的標(biāo)簽或包裝說明書，其指示將所述抗-cd19類美登素免疫綴合物按以下給予患者：以約55mg/m2初始劑量，然后以多次在時(shí)間上彼此分開約1周的約55mg/m2的量的后續(xù)劑量，然后以多次在時(shí)間上彼此分開約2周的約55mg/m2的量的后續(xù)劑量。42.一種制品，其包含：a)包裝材料；b)抗-cd19類美登素免疫綴合物；和c)包含在所述包裝材料內(nèi)的標(biāo)簽或包裝說明書，其指示將所述抗-cd19類美登素免疫綴合物以約55mg/m2的劑量給予患者，以使毒性風(fēng)險(xiǎn)最小。43.實(shí)施方案42的制品，其中眼睛相關(guān)不良事件(所有等級(jí))的發(fā)生率低于40％。44.實(shí)施方案42的制品，其中眼睛相關(guān)不良事件(3級(jí)/4級(jí))的發(fā)生率低于13％。附圖簡(jiǎn)述圖1：hub4-dm4綴合物sar3419的結(jié)構(gòu)。圖2：根據(jù)劑量水平的治療應(yīng)答。圖3：根據(jù)組織學(xué)的治療應(yīng)答。圖4：在mtd下隨時(shí)間的腫瘤縮小。實(shí)施例下文的實(shí)施例闡明按本發(fā)明的組合。實(shí)施例1：在具有復(fù)發(fā)性/難治性cd19-陽性b-細(xì)胞非何杰金氏淋巴瘤的患者中每周一次給予的hub4-dm4綴合物(研究ted6829)研究目的主要：當(dāng)作為單一劑每周一次iv給予具有復(fù)發(fā)性或難治性b-細(xì)胞nhl的患者時(shí)，根據(jù)所觀察到的劑量限制毒性(dlt)，確定sar3419的最大耐受劑量(mtd)。次要：表征sar3419的整體安全性概況評(píng)估sar3419的藥代動(dòng)力學(xué)(pk)概況進(jìn)行藥效學(xué)(pd)評(píng)估評(píng)估sar3419的潛在免疫原性評(píng)估抗淋巴瘤活性的初步證據(jù)。方法研究設(shè)計(jì)招募具有表達(dá)cd19抗原的難治性或復(fù)發(fā)性b-細(xì)胞nhl的成年患者。劑量遞增(escalation)基于3+3設(shè)計(jì)中的安全性。通過初始3周治療期間預(yù)確定的dlt的發(fā)生率指導(dǎo)劑量遞增。治療期間的后期或累積毒性也可考慮用于確定推薦的劑量。關(guān)于在30ml透明玻璃小瓶中供應(yīng)的活性實(shí)體，sar3419藥物產(chǎn)品可作為溶液得到，用于以25mg/25ml(1mg/ml)輸注。sar3419作為單一劑每周1次經(jīng)iv給予8次劑量?？蓪?duì)患者具有臨床益處的任何另外的治療可在研究員和贊助者(sponsor)之間討論并同意。每次輸注前需要用苯海拉明50mgiv和撲熱息痛650mg經(jīng)口進(jìn)行前驅(qū)給藥。評(píng)估在研究開始時(shí)、8次劑量后以及最終治療(eot)后42-49天，進(jìn)行計(jì)算機(jī)斷層攝影術(shù)(ct)和/或正電子發(fā)射斷層攝影術(shù)(pet)掃描。在直至1年的時(shí)間內(nèi)，每3個(gè)月跟蹤應(yīng)答者(responder)。使用在基線、在治療期間的特定時(shí)間點(diǎn)和在eot采集的血液樣品，進(jìn)行pk和免疫原性評(píng)估。結(jié)果結(jié)果總結(jié)于下表1-7中。表1：基線人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和疾病特征*在研究開始時(shí)6例缺少組織學(xué)。表2：劑量遞增*1名患者在2次劑量后具有dlt：3級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥，導(dǎo)致2周的劑量延遲。以70mg/m2治療的2名患者具有晚期(>5次劑量)2級(jí)明顯的毒性：與角膜沉積有關(guān)的視力模糊和左束支傳導(dǎo)阻滯，考慮其是由于劑量遞增所致。**研究確定55mg/m2作為mtd/rd(建議劑量)。***一個(gè)研究場(chǎng)所錯(cuò)誤地在每次研究藥物輸注時(shí)沒有沖洗iv線。對(duì)應(yīng)于18mg研究藥物的18ml死體積的制劑未被給予。在該場(chǎng)所招募的8名患者回溯再指定至他們的實(shí)際劑量水平?；趯?shí)際劑量水平提供研究結(jié)果。表3：非血液學(xué)相關(guān)的teae3-4級(jí)*按照用于不良事件的國立癌癥研究所通用技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)(nationalcancerinstitutecommonterminologycriteriaforadverseevents)(第三版)對(duì)不良事件分級(jí)。**總共報(bào)告5例相關(guān)的sae，其中4例為3-4級(jí)。***在mtd下，增加組(expansioncohort)的兩名患者在6-8次每周一次劑量之后具有可逆的3級(jí)毒性：視神經(jīng)病和感覺異常。這些晚期和累積的毒性被考慮用于修改2010年7月的研究方案和修改給藥計(jì)劃。表4：血液學(xué)毒性3-4級(jí)表5：相關(guān)的眼睛毒性*包括視力模糊(5)、干眼(3)、結(jié)膜炎(1)、復(fù)視(2)、眼刺激(1)、角膜沉積(1)、角膜炎(1)、角膜結(jié)膜炎(1)、暗點(diǎn)(1)**視神經(jīng)病(具有關(guān)聯(lián)的3-4級(jí)癥狀視力模糊和眼刺激)是研究中報(bào)告的唯一>2級(jí)的眼睛毒性。表6：抗-淋巴瘤活性*在研究截止日時(shí)3名患者仍在應(yīng)答表7：在每周一次的計(jì)劃中重復(fù)給予sar3419(8-12次劑量)后觀察到的中值(cv％或最小-最大)sar3419血漿藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)結(jié)論使用用于8-12次劑量的sar3419每周一次計(jì)劃，最大耐受劑量為55mg/m2/周。sar3419證明了在無痛的和侵略性nhl兩者中鼓舞人心的活性，其在mtd時(shí)具有33％的orr。在25名患者(58％)中觀察到腫瘤縮小。總體而言，sar3419被很好地耐受，其中總體上每名患者的劑量中值數(shù)為8，并且在mtd時(shí)中值相對(duì)劑量強(qiáng)度為0.96。值得注意的是缺少明顯的骨髓抑制，這使sar3419成為與常規(guī)化學(xué)療法組合的有吸引力的adc。在每周一次的計(jì)劃中，眼睛毒性(所有級(jí)別)為22％(2％的3級(jí)/4級(jí))，而在3周的給藥方案中，眼睛毒性(所有級(jí)別)為43.5％，其中3級(jí)/4級(jí)為15.4％。成對(duì)的治療前和治療后活組織檢查允許顯示腫瘤中dm4積聚、cd19蛋白表達(dá)水平的減少和有絲分裂阻斷，這證實(shí)了藥物的作用機(jī)制?；趦煞N遲發(fā)型3級(jí)毒性(視神經(jīng)病和感覺異常)的臨床證據(jù)(由每周一次給藥后顯示藥物蓄積的pk數(shù)據(jù)支持)，修改方案以評(píng)估最佳計(jì)劃，其由4次55mg/m2的每周一次劑量和隨后的4次每2周一次給予的另外劑量組成。實(shí)施例2：在具有復(fù)發(fā)性/難治性cd19-陽性b-細(xì)胞非何杰金氏淋巴瘤的患者中每周一次和其后每?jī)芍芤淮谓o予(qw/q2w計(jì)劃)的hub4-dm4綴合物(修改的研究ted6829臨床試驗(yàn))基于兩種遲發(fā)型晚期毒性的臨床證據(jù)(由顯示治療3-4周后達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)的pk數(shù)據(jù)支持)，修改實(shí)施例1中所述的方案以評(píng)估最佳計(jì)劃，其由4次55mg/m2的每周一次劑量和隨后的4次每2周一次給予的另外劑量組成(正進(jìn)行中)。研究目的和方法與實(shí)施例1相同，除了sar3419作為單一劑在以下計(jì)劃下經(jīng)iv給予：所述計(jì)劃由rd下的4次每周一次劑量和隨后的4次每2周一次劑量組成。此外，關(guān)于在30ml透明玻璃小瓶中供應(yīng)的活性實(shí)體，sar3419藥物產(chǎn)品可作為濃縮液得到，用于以125mg/25ml(即5mg/ml)輸注。實(shí)施例1的研究擴(kuò)大至使用最佳計(jì)劃治療25名患者。結(jié)果結(jié)果總結(jié)于下表8-12中。表8：基線人口學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)和疾病特征*4名患者錯(cuò)誤地用藥不足，接受了40mg/m2；21名患者實(shí)際上的確接受了計(jì)劃的劑量55mg/m2**難治性狀態(tài)＝在治療下或在治療結(jié)束后6個(gè)月內(nèi)是進(jìn)行性的表9：每個(gè)患者的臨床ae(>10％)，無論與研究藥物的關(guān)系如何(n＝25)*可逆的1級(jí)視力模糊和1級(jí)感覺異常各自在1名患者中報(bào)告。**研究中報(bào)告的其他3-4級(jí)(各自1個(gè)事件)：葡萄膜炎、腎盂腎炎、心肌梗塞、淋巴管性水腫。表10：血液學(xué)毒性(n＝25)實(shí)驗(yàn)室原始數(shù)據(jù)所有級(jí)別3級(jí)4級(jí)白血球減少癥182(1)*1中性粒細(xì)胞減少癥123(2)*3(2)*貧血癥231-血小板減少癥163(2)*1(0)**2名患者接受了另外的抗癌療法而沒有檢查血液學(xué)報(bào)告。1名患者在研究開始時(shí)異常，并包括有3級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥/白血球減少癥。表11：qw/q2w計(jì)劃的抗-淋巴瘤活性orr(cr/pr)7/25(28％)包括3個(gè)cru*dlbcl亞型中的orr3/9(33％)腫瘤縮小64％應(yīng)答持續(xù)時(shí)間(周)[8；35+]**有待更新*在對(duì)最終方案具有難治性的患者中1個(gè)cru**x個(gè)患者在研究截止日時(shí)仍在應(yīng)答表12：在第一次和最后一次sar3419劑量后平均(cv％)sar3419pk參數(shù)結(jié)論所接受的劑量的中值數(shù)按計(jì)劃為8，在rd下具有1.0[0.8-1.0]的中值相對(duì)劑量強(qiáng)度。最常見的相關(guān)teae是5名(23.8％)患者中的虛弱(1個(gè)3級(jí)事件)和7名(33％)患者中的胃腸道病癥?？赡娴?級(jí)視力模糊/角膜事件在1名患者中發(fā)生。3-4級(jí)血液學(xué)毒性是最小的。在16名(64％)患者中觀察到腫瘤縮小。7名(28％)患者達(dá)到目標(biāo)應(yīng)答(objectiveresponse)，包括1個(gè)cr和3個(gè)完整應(yīng)答(cru)。應(yīng)答率基本上保持在侵略性疾病中(3/9dlbcl患者)?？傊?，由4次每周一次劑量和隨后的4次每?jī)芍芤淮蝿┝康挠?jì)劃與先前測(cè)試的計(jì)劃相比，顯示改進(jìn)的安全性概況，具有基本上保持在侵略性淋巴瘤中的臨床功效。總體結(jié)論在該研究期間，確定sar3419mtd/rd為55mg/m2(最大耐受劑量)，而最大給藥劑量(mad)為70mg/m2。最佳給藥計(jì)劃(55mg/m2每周一次/每?jī)芍芤淮?與先前測(cè)試的計(jì)劃相比，顯示改進(jìn)的安全性概況，對(duì)adc(角膜的)/dm4(神經(jīng)的、消化的和血液學(xué)的)相關(guān)毒性的發(fā)生率和嚴(yán)重性具有明顯的臨床控制。在兩個(gè)給藥計(jì)劃中都觀察到抗淋巴瘤活性，在55mg/m2mtd/rd下約30％的患者，尤其是以每周一次/每?jī)芍芤淮蔚慕ㄗh給藥計(jì)劃的劑量在具有侵略性組織學(xué)(dlbcl)的患者中。序列表<110>賽諾菲（sanofi）<120>抗-cd19類美登素免疫綴合物抗體在治療b-細(xì)胞惡性腫瘤癥狀中的用途<130>fr2011/031pct<160>8<170>patentinversion3.3<210>1<211>10<212>prt<213>小鼠<220><221>其他特征<223>cdrl1<400>1seralaserserglyvalasntyrmethis1510<210>2<211>7<212>prt<213>小鼠<220><221>其他特征<223>cdrl2序列<400>2aspthrserlysleualaser15<210>3<211>7<212>prt<213>小鼠<220><221>其他特征<223>cdrl3序列<400>3hisglnargglysertyrthr15<210>4<211>5<212>prt<213>小鼠<220><221>其他特征<223>cdrh1序列<400>4serasntrpmethis15<210>5<211>10<212>prt<213>小鼠<220><221>其他特征<223>cdrh2序列<400>5gluileaspproseraspsertyrthrasn1510<210>6<211>11<212>prt<213>小鼠<220><221>其他特征<223>cdrh3序列<400>6glyserasnprotyrtyrtyralametasptyr1510<210>7<211>211<212>prt<213>合成的<220><223>hub4輕鏈序列<400>7gluilevalleuthrglnserproalailemetseralaserprogly151015gluargvalthrmetthrcysseralaserserglyvalasntyrmet202530histrptyrglnglnlysproglythrserproargargtrpiletyr354045aspthrserlysleualaserglyvalproalaargpheserglyser505560glyserglythrasptyrserleuthrilesersermetgluproglu65707580aspalaalathrtyrtyrcyshisglnargglysertyrthrphegly859095glyglythrlysleugluilelysargthrvalalaalaproserval100105110pheilepheproproseraspgluglnleulysserglythralaser115120125valvalcysleuleuasnasnphetyrproargglualalysvalgln130135140trplysvalaspasnalaleuglnserglyasnserglngluserval145150155160thrgluglnaspserlysaspserthrtyrserleuserserthrleu165170175thrleuserlysalaasptyrglulyshislysvaltyralacysglu180185190valthrhisglnglyleuserserprovalthrlysserpheasnarg195200205glyglucys210<210>8<211>450<212>prt<213>合成的<220><223>hub4重鏈序列<400>8glnvalglnleuvalglnproglyalagluvalvallysproglyala151015servallysleusercyslysthrserglytyrthrphethrserasn202530trpmethistrpvallysglnalaproglyglnglyleuglutrpile354045glygluileaspproseraspsertyrthrasntyrasnglnasnphe505560glnglylysalalysleuthrvalasplysserthrserthralatyr65707580metgluvalserserleuargseraspaspthralavaltyrtyrcys859095alaargglyserasnprotyrtyrtyralametasptyrtrpglygln100105110glythrservalthrvalserseralaserthrlysglyproserval115120125pheproleualaproserserlysserthrserglyglythralaala130135140leuglycysleuvallysasptyrpheprogluprovalthrvalser145150155160trpasnserglyalaleuthrserglyvalhisthrpheproalaval165170175leuglnserserglyleutyrserleuserservalvalthrvalpro180185190serserserleuglythrglnthrtyrilecysasnvalasnhislys195200205proserasnthrlysvalasplyslysvalgluprolyssercysasp210215220lysthrhisthrcysproprocysproalaprogluleuleuglygly225230235240proservalpheleupheproprolysprolysaspthrleumetile245250255serargthrprogluvalthrcysvalvalvalaspvalserhisglu260265270aspprogluvallyspheasntrptyrvalaspglyvalgluvalhis275280285asnalalysthrlysproargglugluglntyrasnserthrtyrarg290295300valvalservalleuthrvalleuhisglnasptrpleuasnglylys305310315320glutyrlyscyslysvalserasnlysalaleuproalaproileglu325330335lysthrileserlysalalysglyglnproarggluproglnvaltyr340345350thrleuproproserargaspgluleuthrlysasnglnvalserleu355360365thrcysleuvallysglyphetyrproseraspilealavalglutrp370375380gluserasnglyglnprogluasnasntyrlysthrthrproproval385390395400leuaspseraspglyserphepheleutyrserlysleuthrvalasp405410415lysserargtrpglnglnglyasnvalphesercysservalmethis420425430glualaleuhisasnhistyrthrglnlysserleuserleuserpro435440445glylys450當(dāng)前第1頁12